FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Rosiglitazona, membră a clasei tiazolidinedionelor de agenți antidiabetici, îmbunătățește controlul glicemiei prin îmbunătățirea sensibilității la insulină. Rosiglitazona este un agonist foarte selectiv și puternic pentru receptorul activat de proliferatorul peroxisomal-gamma (PPARγ). La om, PPARreceptorii PPAR se găsesc în țesuturile țintă cheie pentru acțiunea insulinei, cum ar fi țesutul adipos, mușchii scheletici și ficatul. Activarea receptorilor nucleari PPARy reglează transcrierea genelor sensibile la insulină implicate în controlul producției, transportului și utilizării glucozei. În plus,genele sensibile la PPARγ participă, de asemenea, la reglarea metabolismului acizilor grași.
Rezistența la insulină este o trăsătură comună care caracterizează patogeneza diabetului de tip 2. Activitatea antidiabetică a rosiglitazonei a fost demonstrată în modele animale de diabet zaharat de tip 2 în care hiperglicemia și/sau alterarea toleranței la glucoză este o consecință a rezistenței la insulină în țesuturile țintă. Rosiglitazona reduce concentrațiile de glucoză din sânge și reduce hiperinsulinemia la șoarecele obez obez ob/ob, la șoarecele diabetic db/db și la șobolanul Zucker fa/gras.
În modelele animale, s-a demonstrat că activitatea antidiabetică a rosiglitazonei este mediată de creșterea sensibilității la acțiunea insulinei în ficat, mușchi și țesuturile adipoase. Studiile farmacologice pe modele animale indică faptul că rosiglitazona inhibă gluconeogeneza hepatică. Expresia transportatorului de glucoză GLUT-4 reglat de insulină a crescut în țesutul adipos. Rosiglitazona nu a indus hipoglicemie în modele animale de diabet zaharat de tip 2 și/sau toleranță deficitară la glucoză.
Farmacodinamică
Pacienții cu anomalii lipidice nu au fost excluși din studiile clinice ale AVANDIA. În toate studiile controlate de 26 de săptămâni, în toată gama de doze recomandate, AVANDIA ca monoterapie a fost asociat cu creșteri ale colesterolului total, LDL și HDL și scăderi ale acizilor grași liberi. Aceste modificări au fost diferite în mod semnificativ din punct de vedere statistic față de placebo sau glicburidecontrol (tabelul 7).
Creșterea LDL a avut loc în principal în timpul primelor 1-2 luni de tratament cu AVANDIA, iar nivelurile LDL au rămas ridicate peste valorile inițiale pe tot parcursul studiilor. În schimb, HDL a continuat să crească în timp. ca urmare, raportul LDL/HDL a atins un vârf după 2 luni de tratament și apoi a părut să scadă în timp. Din cauza naturii temporale a modificărilor lipidelor, studiul de 52 de săptămâni, controlat cu glicburidă, este cel mai pertinent pentru a evalua efectele pe termen lung asupra lipidelor. La momentul inițial, în Săptămâna 26 și Săptămâna 52, ratele medii LDL/HDL au fost de 3,1, 3,2 și, respectiv, 3,0 pentru AVANDIA 4 mg de două ori pe zi. Valorilecorrespunzătoare pentru glicburidă au fost de 3,2, 3,1 și 2,9. Diferențele de schimbare față de valorile inițiale între AVANDIA și gliburidă la Săptămâna 52 au fost semnificative din punct de vedere statistic.
Programul modificărilor LDL și HDL în urma tratamentului cuAVANDIA în asociere cu alți agenți hipoglicemianți au fost, în general, similare cu cele observate cu AVANDIA în monoterapie.
Schimbările trigliceridelor în timpul tratamentului cu AVANDIAau fost variabile și, în general, nu au fost diferite din punct de vedere statistic față de controalele cu placebo sau gliburidă.
Tabelul 7: Rezumatul modificărilor medii ale lipidelor la 26 săptămâni,controlate cu placebo și 52 de săptămâni, Trialuri de monoterapie controlate cu gliburidă
| Parametru | Studii controlate cu placebo Săptămâna 26 | Glyburidă.Trial controlat Săptămâna 26 și Săptămâna 52 | ||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburide Titrare | AVANDIA 8 mg | |||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Săptămâna 26 | Săptămâna 52 | Săptămâna 26 | Săptămâna 52 | |||
| Acizi grași liberi | ||||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 | |
| Nivel de bază (medie) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 | |
| Schimbare față de linia de bază (medie) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% | |
| LDL | ||||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 | |
| Linie de bază (medie) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 | |
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% | |
| HDL | ||||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 | |
| Linia de bază (medie) % | 44.1 | 44,4 | 43,0 | 47,2 | 47,7 | 48,4 | 48,3 | |
| Schimbare față de linia de bază (medie) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% | |
| a Au fost combinate grupurile de dozare o dată pe zi și de două ori pe zi. | ||||||||
Farmacocinetică
Concentrația plasmatică maximă (Cmax) și aria sub curbă (ASC) a rosiglitazonei cresc în mod proporțional cu doza în intervalul dozelor terapeutice (tabelul 8). Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 3 până la 4 oreși este independent de doză.
Tabel 8: Parametrii farmacocinetici medii (SD) pentruRosiglitazonă în urma administrării unei singure doze orale (N = 32)
| Parametru | 1 mg Postul | 2 mg Postul | 8 mg Postul | 8 mg Hrană | |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) | |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) | |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) | |
| AUC = aria de sub curbă; Cmax = concentrația maximă;T½ = timpul de înjumătățire terminal; CL/F = clearance-ul oral. | |||||
Absorbție
Biodisponibilitatea absolută a rosiglitazonei este de 99%. concentrațiile plasmatice maxime sunt observate la aproximativ 1 oră după administrare. Administrarea rosiglitazonei cu alimente nu a dus la nicio modificare a expunerii globale (ASC), dar a existat o scădere de aproximativ 28% a Cmax și o întârziere a Tmax (1,75ore). Aceste modificări nu sunt susceptibile de a fi semnificative din punct de vedere clinic; prin urmare,AVANDIA poate fi administrat cu sau fără alimente.
Distribuție
Volumul mediu (CV%) de distribuție orală (Vss/F) al roziglitazonei este de aproximativ 17,6 (30%) litri, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Rosiglitazona este legată în proporție de aproximativ 99,8% de plasmoproteine, în principal de albumină.
Metabolism
Rosiglitazona este metabolizată în mod extensiv, cu o cantitate neschimbată de medicament excretată în urină. Căile majore de metabolizare au fostN-demetilarea și hidroxilarea, urmate de conjugarea cu sulfatul și acidul glucuronic. Toți metaboliții circulanți sunt considerabil mai puțin puternici decât părintele și, prin urmare, nu este de așteptat să contribuie la activitatea de sensibilizare la insulină a rosiglitazonei.
Datele in vitro demonstrează că rosiglitazona este metabolizată în mod preponderent de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 (CYP), CYP2C9contribuind ca o cale minoră.
Excreție
În urma administrării orale sau intravenoase de rosiglitazonemaleat, aproximativ 64% și 23% din doză a fost eliminată în urină și, respectiv, în fecale. Timpul de înjumătățire plasmatică a materiei înrudite a variat între 103 și 158 de ore.
Farmacocinetica populației la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Analizele farmacocinetice ale populației din 3 studii clinice de mari dimensiuni care au inclus 642 de bărbați și 405 femei cu diabet zaharat de tip 2 (cu vârste cuprinse între 35 și 80 de ani) au arătat că farmacocinetica rosiglitazonei nu este influențată de vârstă, rasă, fumat sau consumul de alcool. S-a demonstrat că atât clearance-ul oral (CL/F), cât și volumul de distribuție în stare staționară orală (Vss/F) cresc odată cu creșterea greutății corporale. În intervalul de greutate observat în aceste analize (de la 50 la 150 kg), intervalul de valori previzionate ale CL/F și Vss/F a variat de < 1,7 ori și, respectiv, < 2,3 ori. În plus, s-a demonstrat că CL/F a rosiglitazonei esteinfluențat atât de greutate cât și de sex, fiind mai mic (aproximativ 15%) la pacienții de sex feminin.
Populații speciale
Geriatrie: Rezultatele analizei farmacocinetice populaționale (n = 716 < 65 ani; n = 331 ≥65 ani) au arătat că vârsta nu influențează semnificativ farmacocinetica rosiglitazonei.
Gender: Rezultatele analizei farmacocineticii populației au arătat că clearance-ul mediu oral al rosiglitazonei la pacienții de sex feminin (n = 405) a fost cu aproximativ 6% mai mic comparativ cu pacienții de sex masculin cu aceeași greutate corporală (n = 642).
Ca monoterapie și în asociere cu metformină, AVANDIAa îmbunătățit controlul glicemic atât la bărbați cât și la femei. În studiile de asociere cu metformină, eficacitatea a fost demonstrată fără diferențe de gen în ceea ce privește răspunsul glicemic.
În studiile de monoterapie, un răspuns terapeutic mai mare a fost observat la femei; cu toate acestea, la pacienții mai obezi, diferențele de gen au fost mai puțin evidente. Pentru un indice de masă corporală (IMC) dat, femelele tind să aibă o masă grasă mai mare decât bărbații. Deoarece ținta moleculară PPARy este exprimată în țesuturile adipoase, această caracteristică diferențiatoare poate explica, cel puțin în parte, răspunsul mai mare la AVANDIA la femei. Deoarece terapia trebuie să fieindividualizată, nu sunt necesare ajustări ale dozei numai pe baza sexului.
Insuficiență hepatică: Clearance-ul oral nelegat alrosiglitazonei a fost semnificativ mai mic la pacienții cu afecțiuni hepatice moderate până la severe (Child-Pugh clasa B/C) comparativ cu subiecții sănătoși. Ca urmare,Cmax nelegată și ASC0-inf au fost crescute de 2 și, respectiv, de 3 ori.Timpul de înjumătățire prin eliminare pentru rosiglitazonă a fost cu aproximativ 2 ore mai mare la pacienții cu afecțiuni hepatice, comparativ cu subiecții sănătoși.
Terapia cu AVANDIA nu trebuie inițiată dacă pacientul prezintă dovezi clinice de boală hepatică activă sau niveluri crescute ale serotransaminazelor (ALT >2,5X limita superioară a limitei normale) la momentul inițial.
Pediatrie: Parametrii farmacocinetici airosiglitazonei la pacienții pediatrici au fost stabiliți utilizând o analiză farmacocinetică a populației cu date puține de la 96 de pacienți pediatrici din cadrul unui singur studiu clinic pediatric, incluzând 33 de bărbați și 63 de femei cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (greutăți cuprinse între 35 și 178,3 kg). CL/F și V/F medii pentru populație ale rosiglitazonei au fost de 3,15 L/h și, respectiv, 13,5 L.Aceste estimări ale CL/F și V/F au fost în concordanță cu parametrii tipici estimați dintr-o analiză anterioară a populației adulte.
Deficiență renală: Nu există diferențe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica rosiglitazonei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă sau la pacienții dependenți de hemodializă în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți care primesc AVANDIA. Deoarece metforminul este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală, coadministrarea metforminului cu AVANDIA estecontraindicată la acești pacienți.
Rasă: Rezultatele unei analize farmacocinetice de populație care a inclus subiecți de origine caucaziană, de culoare și de alte origini etniceindică faptul că rasa nu are nicio influență asupra farmacocineticii rosiglitazonei.
Interacțiuni medicamentoase
Medicamente care inhibă, induc sau sunt metabolizate de citocromul P450
Studiile de metabolizare a medicamentelor in vitro sugerează cărosiglitazona nu inhibă niciuna dintre principalele enzime P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Datele in vitro demonstrează că rosiglitazona estepredominant metabolizată de CYP2C8 și, într-o măsură mai mică, de 2C9. S-a demonstrat că AVANDIA (4 mgde două ori pe zi) nu are nici un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii nifedipinei și a contraceptivelor orale (etinilestradiol și noretindronă),care sunt predominant metabolizate de CYP3A4.
Gemfibrozil: Administrarea concomitentă degemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, și rosiglitazonă (4 mg o dată pe zi) timp de 7 zile a crescut ASC-ul rosiglitazonei cu 127%, comparativ cuadministrarea rosiglitazonei (4 mg o dată pe zi) singură. Având în vederepotențialul de apariție a evenimentelor adverse legate de doză cu rosiglitazona, este posibil să fie necesară o scădere a dozei de rosiglitazonă atunci când se introduce gemfibrozil.
Rifampicină: S-a raportat că administrarea de rifampicină (600 mg o dată pe zi), un inductor al CYP2C8, timp de 6 zile, scade RosiglitazonaAUC cu 66%, comparativ cu administrarea de rosiglitazonă (8 mg) singură .1
Glyburida
AVANDIA (2 mg de două ori pe zi) administrat concomitent cuglyburida (3,75 până la 10 mg/zi) timp de 7 zile nu a modificat concentrațiile medii de glucoză plasmatică în stare staționară pe 24 de ore la pacienții diabetici stabilizați în tratamentul cu onglyburida. Dozele repetate de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 8 zile la subiecți adulți caucazieni sănătoși au determinat o scădere a ASC și Cmax a gliburidei deaproximativ 30%. La subiecții japonezi, ASC și Cmax ale gliburidei au crescut ușorîn urma coadministrării de AVANDIA.
Glimepirida
Dozele orale unice de glimepiridă la 14 subiecți adulți sănătoși nu au avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii în stare de echilibru a AVANDIA. Nu au fost observate reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale ASC și Cmax ale inglimepiridei după doze repetate de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 8 zile la subiecți adulți sănătoși.
Metformin
Administrarea concomitentă de AVANDIA (2 mg de două ori pe zi)și metformin (500 mg de două ori pe zi) la voluntari sănătoși timp de 4 zile nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii în stare de echilibru a metforminei sau a rosiglitazonei.
Acarboză
Coadministrarea de acarboză (100 mg de trei ori pe zi)timp de 7 zile la voluntari sănătoși nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii unei doze orale unice de AVANDIA.
Digoxină
Dosarea orală repetată de AVANDIA (8 mg o dată pe zi) timp de 14 zile nu a modificat farmacocinetica la starea de echilibru a digoxinei (0,375 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși.
Warfarină
Dosarea repetată cu AVANDIA nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii la starea de echilibru a enantiomerilor warfarinei.
Etanol
O administrare unică a unei cantități moderate de alcool nu a crescut riscul de hipoglicemie acută la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu AVANDIA.
Ranitidină
Tratamentul prealabil cu ranitidină (150 mg de două ori pe zi timp de 4 zile) nu a modificat farmacocinetica nici a dozelor unice orale sau intravenoase de rosiglitazonă la voluntari sănătoși. Aceste rezultate sugerează căabsorbția rosiglitazonei orale nu este modificată în condiții însoțite de creșteri ale pH-ului gastrointestinal.
Toxicologie animală
Greutatea inimii a crescut la șoareci (3 mg/kg/zi), șobolani (5 mg/kg/zi) și câini (2 mg/kg/zi) cu tratamente cu rosiglitazonă (de aproximativ 5, 22 și, respectiv, de 2 ori ASC umană la doza zilnică maximă recomandată la om). Efectele la șobolanii tineri au fost în concordanță cu cele observate la adulți. Măsurătorile morfometrice au indicat că a existat o hipertrofie în țesuturile ventriculare cardiace, care se poate datora creșterii muncii cardiace ca urmare a expansiunii volumului plasmatic.
Studii clinice
Monoterapie
În studiile clinice, tratamentul cu AVANDIA a dus la animunătățirea controlului glicemic, măsurat prin FPG și HbA1c, cu o reducere aconcurentă a insulinei și a C-peptidei. Glicemia postprandială și insulinaau fost, de asemenea, reduse. Acest lucru este în concordanță cu mecanismul de acțiune al AVANDIAca sensibilizator al insulinei.
Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg. Studiile de eșalonare a dozelor au sugerat că nu s-a obținut niciun beneficiu suplimentar cu o doză zilnică totală de 12 mg.
Studii clinice pe termen scurt
Un total de 2.315 pacienți cu diabet zaharat de tip 2,tratați anterior numai cu dietă sau cu medicamente antidiabetice, au fost tratațicu AVANDIA ca monoterapie în 6 studii dublu-orb, care au inclus două studii controlate cu placebo, cu durata de 26 săptămâni; un studiu controlat cu glicburidă, cu durata de 52 săptămâni;și 3 studii controlate cu placebo, cu variație de doză, cu durata de 8 până la 12 săptămâni.Medicamentul(ele) antidiabetic(e) anterior(e) a(u) fost retras(e), iar pacienții au intrat într-o perioadă de rodaj cu placebo de 2 până la 4 săptămâni înainte de randomizare.
Au fost efectuate două studii de 26 de săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (n = 1.401) cu control glicemic inadecvat. Tratamentul cu AVANDIA a produs îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește FPG și HbA1c comparativ cu valorile inițiale și în raport cu placebo. Datele din unul dintre aceste studii sunt rezumate în tabelul9.
Tabel 9: Parametrii glicemici într-un studiu de 26 săptămâni,Placebo-controlled Trial
| Parametru | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | |||
| N = 173 | 4 mg o dată pe zi N = 180 |
2 mg de două ori pe zi N = 186 |
8 mg o dată pe zi N = 186 |
8 mg o dată pe zi N = 181 |
4 mg de două ori pe zi N = 187 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 225 | 229 | 225 | 229 | 228 | 228 |
| Schimbare față de linia de bază (medie) | 8 | …25 | -35 | -42 | -55 | |
| Diferența față de placebo (medie ajustată) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | |
| % de pacienți cu o scădere ≥30 mg/dL față de valoarea inițială | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | |
| HbA1c (%) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 8.9 | 8,9 | 8,9 | 8,9 | 9,0 | |
| Schimbare față de linia de bază (medie) | 0,8 | 0,0 | -0,1 | -0,3 | -0.7 | |
| Diferența față de placebo (medie ajustată) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a | |
| % de pacienți cu ≥0.7% scădere față de valoarea inițială | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% | |
| a P < 0,0001 comparativ cu placebo. | ||||||
Când a fost administrat la aceeași doză zilnică totală, AVANDIAa fost, în general, mai eficient în reducerea FPG și HbA1c atunci când a fost administrat în doze individuale de două ori pe zi comparativ cu dozele zilnice unice. Cu toate acestea, pentru HbA1c,diferența dintre dozele de 4 mg o dată pe zi și 2 mg de două ori pe zi nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Studii clinice pe termen lung
Menținerea efectului pe termen lung a fost evaluată într-un studiu de 52 de săptămâni, dublu-orb, controlat cu glicburidă la pacienți cu diabet de tip 2. Pacienții au fost randomizați la tratament cu AVANDIA 2 mg de două ori pe zi(N = 195) sau AVANDIA 4 mg de două ori pe zi (N = 189) sau glicburidă (N = 202) timp de 52săptămâni. Pacienților care au primit gliburidă li s-a administrat o doză inițială de 2,5mg/zi sau 5,0 mg/zi. Doza a fost apoi titrată în creșteri de 2,5 mg/zi pe parcursul următoarelor 12 săptămâni, până la o doză maximă de 15,0 mg/zi, pentru a optimiza controlul glicemic. Ulterior, doza de gliburidă a fost menținută constantă.
Dosarea mediană titrată de gliburidă a fost de 7,5 mg. Toatetratamentele au dus la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a controlului glicemic față de valoarea inițială (figura 3 și figura 4). La sfârșitul Săptămânii 52, reducerea față de valoarea inițială a FPG și HbA1c a fost de -40,8 mg/dL și-0,53% cu AVANDIA4 mg de două ori pe zi; -25,4 mg/dL și -0,27% cu AVANDIA 2 mg de două ori pe zi; și-30,0 mg/dL și -0,72% cu gliburidă. Pentru HbA1c, diferența dintreAVANDIA 4 mg de două ori pe zi și gliburidă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic laSăptămâna 52. Scăderea inițială a FPG cu glicburida a fost mai mare decât cu AVANDIA;cu toate acestea, acest efect a fost mai puțin durabil în timp. Îmbunătățirea controlului glicemic observată cu AVANDIA 4 mg de două ori pe zi în Săptămâna 26 a fost menținută până laSăptămâna 52 a studiului.
Figura 3: FPG medie în timp într-un studiu de 52 de săptămâni,controlat cu glicburidă
Figura 4: HbAlc medie în timp într-un studiu de 52 de săptămâni, controlat cu Glicburidă
Hipoglicemia a fost raportată la 12.1% dintre pacienții tratați cu gliburidă față de 0,5% (2 mg de două ori pe zi) și 1,6% (4 mg de două ori pe zi) dintre paciențiitratați cu AVANDIA. Îmbunătățirile în controlul glicemiei au fost asociate cuo creștere medie în greutate de 1,75 kg și 2,95 kg pentru pacienții tratați cu 2 mg și, respectiv, 4 mg de două ori pe zi de AVANDIA, față de 1,9 kg la pacienții tratați cu glicburid. La pacienții tratați cu AVANDIA, C-peptidul, insulina, pro-insulina și produsele de scindare a proinsulinei au fost reduse semnificativ în funcție de doză, comparativ cu o creștere la pacienții tratați cu glicburid.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) a fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat (N = 4.351) desfășurat pe o perioadă de 4 până la 6 ani pentru a compara siguranța și eficacitatea AVANDIA, metforminelor și glicburidemonoterapiei la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 ( ≤ 3 ani) controlat inadecvat cu dietă și exerciții fizice. Vârsta medie a pacienților din acest studiu a fost de 57 de ani, iar majoritatea pacienților (83%) nu aveau antecedente cunoscute de boli cardiovasculare. Media inițială a FPG și HbA1c a fost de 152mg/dL și, respectiv, 7,4%. Pacienții au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fieAVANDIA 4 mg o dată pe zi, glyburide 2,5 mg o dată pe zi, fie metformin 500 mg o dată pe zi, iar dozele au fost titrate pentru un control glicemic optim până la un maxim de 4 mg de două ori pe zi pentru AVANDIA, 7,5 mg de două ori pe zi pentru glyburide și 1.000 mgde două ori pe zi pentru metformin. Rezultatul primar de eficacitate a fost timpul până la o glicemie consecutivăFPG >180 mg/dL după cel puțin 6 săptămâni de tratament cu doza maximă tolerată a medicamentului studiat sau timpul până la un control glicemic inadecvat, așa cum a fost determinat de un comitet de adjudecare independent.
Incidența cumulativă a rezultatului primar de eficacitate la 5 ani a fost de 15% cu AVANDIA, 21% cu metformină și 34% cu gliburidă (HR0.68 față de metformină, HR 0,37 față de gliburidă).
Datele cardiovasculare și ale evenimentelor adverse (inclusiv efectele asupra greutății corporale și fracturilor osoase) din ADOPT pentru AVANDIA, metformină și gliburidă sunt descrise în secțiunile AVERTIZĂRI ȘI PRECAUȚII (5.2, 5.4 și 5.7) și, respectiv, reacții adverse (6.1). Ca și în cazul tuturor medicamentelor, rezultatele privind eficacitatea trebuie luate în considerare împreună cu informațiile privind siguranța pentru a evalua beneficiul și riscul potențial pentru un pacient individual.
Combinație cu metformină sau sulfoniluree
Adaptarea AVANDIA fie la metformină, fie la sulfoniluree a dus la reduceri semnificative ale hiperglicemiei comparativ cu oricare dintre acești agenți singuri. Aceste rezultate sunt în concordanță cu un efect aditiv asupra controlului glicemic atunci când AVANDIA este utilizat ca tratament combinat.
Combinație cu metformină
Un total de 670 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la două studii de 26 de săptămâni, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo/activ, concepute pentru a evalua eficacitatea AVANDIA în combinație cu metformină.AVANDIA, administrat în regim de dozare o dată pe zi sau de două ori pe zi, a fost adăugat la tratamentul pacienților care nu au fost controlați corespunzător cu o doză maximă (2,5 grame/zi) de metformină.
Într-un studiu, pacienții controlați corespunzător cu 2.5grame/zi de metformină (FPG medie inițială 216 mg/dL și HbA1c medie inițială8,8%) au fost randomizați să primească 4 mg de AVANDIA o dată pe zi, 8 mg de AVANDIAo dată pe zi sau placebo în plus față de metformină. O îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a FPG și HbA1c a fost observată la pacienții tratați cu combinațiile de metformină și 4 mg de AVANDIA o dată pe zi și 8 mg de AVANDIA o dată pe zi, comparativ cu pacienții care au continuat să ia doar metformină (tabelul 10).
Tabel 10: Parametrii glicemici într-un studiu de 26-Week CombinationTrial of AVANDIA Plus Metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg o dată pe zi + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg o dată pe zi +Metformin N = 110 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||
| Valoarea inițială (medie) | 214 | 215 | 220 | |
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 6 | -33 | -48 | |
| Diferența față de metformină singură (medie ajustată) | – | -40a | -53a | |
| % de pacienți cu o scădere ≥30 mg/dL față de valoarea inițială | 20% | 45% | 61% | |
| HbAlc (%) | ||||
| Valoarea inițială (medie) | 8.6 | 8,9 | 8,9 | |
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 0,5 | -0,6 | -0,8 | |
| Diferența față de metformină singură (medie ajustată) | – | -1.0a | -1,2a | |
| % de pacienți cu o scădere ≥0,7% față de valoarea inițială | 11% | 45% | 52% | |
| a P < 0,0001 în comparație cu metforminul. | ||||
Într-un al doilea studiu de 26 săptămâni, pacienții cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlați cu 2,5 grame/zi de metformină care au fost randomizați să primească combinația AVANDIA 4 mg de două ori pe zi și metformină (N = 105) au prezentat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a controlului glicemic, cu un efect mediu al tratamentului pentru FPG de -56 mg/dL și un efect mediu al tratamentului pentru HbA1c de -0,8% față de metformină singură. Combinația dintre metformină și AVANDIA a dus la niveluri mai scăzute ale FPG și HbA1c decât oricare dintre agenți singuri.
Pacienții care au fost controlați inadecvat cu o doză maximă (2,5 grame/zi) de metformină și care au fost trecuți la monoterapie cuAVANDIA au prezentat o pierdere a controlului glicemic, evidențiată prin creșteri ale FPGși HbA1c. În acest grup, au fost observate, de asemenea, creșteri ale LDL și VLDL.
Combinație cu o sulfoniluree
Un total de 3.457 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la zece studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo/activ, cu durata de 24 până la 26 de săptămâni și la un studiu dublu-orb, controlat activ, cu durata de 2 ani, la pacienți vârstnici, conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța AVANDIAîn combinație cu o sulfoniluree. AVANDIA 2 mg, 4 mg sau 8 mg pe zi a fostadministrat, fie o dată pe zi (3 studii), fie în doze divizate de două ori pe zi (7 studii), la pacienții insuficient controlați cu o doză submaximă sau maximă desulfoniluree.
În aceste studii, combinația dintre AVANDIA 4 mg sau 8 mg pe zi (administrat în doze unice sau divizate de două ori pe zi) și o sulfonilureacă a redus semnificativ FPG și HbA1c comparativ cu placebo plus sulfoniluree sau cu o suplimentare a sulfonilureei. Tabelul 11 prezintă datele grupate pentru 8 trialuri în care AVANDIA adăugat la sulfoniluree a fost comparat cu placebo plussulfoniluree.
Tabelul 11: Parametrii glicemici în studiile combinate de 24 până la 26 de săptămâni cu AVANDIA plus sulfoniluree
| Două…Daily Divided Dosing (5 trialuri) | Sulfoniluree N = 397 |
AVANDIA 2 mg de două ori pe zi + Sulfoniluree N = 497 |
Sulfoniluree N = 248 |
AVANDIA 4 mg de două ori pe zi + Sulfoniluree N = 346 |
||
| FPG (mg/dL) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 204 | 198 | 188 | 187 | ||
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 11 | -.29 | 8 | -43 | ||
| Diferența față de sulfonilureea singură (medie ajustată) | – | -42a | – | -53a | ||
| % de pacienți cu scădere ≥30 mg/dL față de valoarea inițială | 17% | 49% | 15% | 61% | ||
| HbA1c (%) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 | ||
| Schimbare față de linia de bază (medie) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1,0 | -1.6 | |
| Diferența față de sulfonilureea singură(medie ajustată) | – | -1,1a | – | -1,4a | ||
| % de pacienți cu ≥0.Scădere de 7% față de linia de bază | 21% | 60% | 23% | 75% | ||
| O dată-Dozare zilnică (3 studii) | Sulfoniluree N = 172 |
AVANDIA 4 mg o dată pe zi +Sulfoniluree N = 172 |
Sulfoniluree N = 173 |
AVANDIA 8 mg o dată pe zi + Sulfoniluree N = 173 |
AVANDIA 8 mg o dată pe zi + Sulfoniluree N = 176 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 198 | 206 | 188 | 192 | ||
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 17 | …25 | 17 | -43 | ||
| Diferența față de sulfonilureea singură (medie ajustată) | – | -47a | – | -66a | ||
| % de pacienți cu o scădere ≥ 30 mg/dL față de valoarea inițială | 17% | 48% | 19% | 55% | ||
| HbA1c (%) | ||||||
| Valoarea inițială (medie) | 8.6 | 8,8 | 8,9 | 8,9 | ||
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 | ||
| Diferența față de sulfonilureea singură(medie ajustată) | – | -0,9a | – | -1.4a | ||
| % de pacienți cu o scădere ≥ 0,7% față de valoarea inițială | 11% | 36% | 20% | 68% | ||
| a P < 0,0001 comparativ cu sulfonilureea singură. | ||||||
Unul dintre studiile de 24 până la 26 de săptămâni a inclus pacienți care au fost controlați necorespunzător cu doze maxime de gliburidă și care au fost trecuți la 4 mgof de AVANDIA zilnic în monoterapie; în acest grup, a fost demonstrată pierderea controlului glicemic, evidențiată prin creșteri ale FPG și HbA1c.
Într-un studiu dublu-orb, cu durata de 2 ani, pacienții vârstnici (cu vârste cuprinse între 59 și 89 de ani) aflați sub tratament cu sulfoniluree la jumătate de normă (glipizidă 10 mg de două ori pe zi) au fost randomizați la adăugarea de AVANDIA (n = 115, 4 mg o dată pe zi până la 8 mg la nevoie) sau la continuarea tratamentului de creștere a glipizidei (n = 110), până la un maxim de 20 mg de două ori pe zi. Valoarea medie inițială a FPG și HbA1c a fost de 157 mg/dl și, respectiv, 7,72%,pentru brațul care a primit AVANDIA plus glipizidă și 159 mg/dl și, respectiv, 7,65%, pentru brațul cu administrarea suplimentară de glipizidă. Pierderea controlului glicemic (FPG >180 mg/dl) a avut loc la o proporție semnificativ mai mică de pacienți (2%) care au primit AVANDIA plus glipizidă, comparativ cu pacienții din brațul cu glipizidă cu titrare în sus (28,7%). Aproximativ 78% dintre pacienții aflați sub tratament combinat au finalizat cei 2 ani de tratament, în timp ce doar 51% au finalizat sub monoterapie cu glipizidă. Efectul terapiei combinate asupra FPG și HbA1c a fost durabil pe parcursul celor 2 ani de studiu, pacienții obținând o medie de 132 mg/dL pentru FPG și o medie de6,98% pentru HbA1c, comparativ cu nicio modificare pe brațul cu glipizidă.
Combinație cu sulfoniluree plus metformină
În cadrul a două trialuri de 24-26 săptămâni, dublu-orb, controlate cu placebo, concepute pentru a evalua eficacitatea și siguranța AVANDIA în combinație cu sulfoniluree plus metformină, AVANDIA 4 mg sau 8 mg pe zi, a fost administratîn doze divizate de două ori pe zi, la pacienții insuficient controlați cu doze submaximale (10 mg) și maxime (20 mg) de gliburidă și doza maximă de metformină (2g/zi). S-a observat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a FPG și HbA1cla pacienții tratați cu combinațiile de sulfoniluree plus metformină și 4 mg de AVANDIA și 8 mg de AVANDIA față de pacienții care au continuat cu sulfonilureaplus metformină, așa cum se arată în tabelul 12.
Tabelul 12: Parametrii glicemici la un studiu de 26-săptămâni de testare a combinației AVANDIA plus sulfoniluree și metformină
| Parametru | Sulfoniluree + metformină N = 273 |
AVANDIA 2 mg de două ori pe zi + sulfoniluree + metformină N = 276 |
AVANDIA 4 mg de două ori pe zi + Sulfoniluree + Metformină N = 277 |
|
| FPG (mg/dL) | ||||
| Nivel de bază (medie) | 189 | 190 | 192 | |
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 14 | -.19 | -40 | |
| Diferența față de sulfoniluree plus metformină (medie ajustată) | – | -30a | – | -52a |
| % de pacienți cu o scădere ≥30 mg/dL față de valoarea inițială | 16% | 46% | 62% | |
| HbA1c (%) | ||||
| Valoarea inițială (medie) | 8.7 | 8,6 | 8,7 | |
| Schimbare față de valoarea inițială (medie) | 0,2 | -0.4 | -0,9 | |
| Diferența față de sulfoniluree plus metformină (medie ajustată) | – | -0.6a | -1,1a | |
| % de pacienți cu o scădere ≥ 0,7% față de valoarea inițială | 16% | 39% | 63% | |
| a P < 0,0001 comparativ cu placebo. | ||||