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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE ULCERAÇÕES ORAIS

Antes de fazer um diagnóstico de RAS, causas potencialmente negligenciadas para úlceras orais devem ser consideradas (Tabela 2). Várias condições podem se apresentar com úlceras da mucosa afta, sendo necessário um trabalho minucioso para estreitar o diferencial. O exame físico deve ser usado para triagem de trauma secundário aos aparelhos dentários, erupções vesicobolhosas disseminadas e sinais de desequilíbrio hormonal. A presença de febre deve provocar a ocorrência de infecções, e se a febre for recorrente, síndromes de febre (Tabela 2). O exame de sangue deve ser utilizado para excluir deficiências hematológicas ou nutricionais e anticorpos relacionados com a auto-imunidade. O diagnóstico diferencial para ulcerações orais inclui várias entidades, incluindo estomatite afta recorrente, síndromes mucocutâneas induzidas por drogas, desordens auto-imunes, desordens hematológicas, deficiências nutricionais, síndromes de febre, doenças vesicobolhosas e infecções.3 O diagnóstico de RAS não pode ser feito a menos que outras causas de estomatite afta tenham sido consideradas e descartadas.

Estomatite afta recorrente. O SAR, a doença mais comum que afeta a cavidade oral, caracteriza-se por ruptura recorrente da mucosa oral na forma de úlceras dolorosas.1 É um diagnóstico de exclusão, e outras causas de estomatite ulcerativa devem ser exploradas antes de se fazer um diagnóstico de SAR. O SAR é responsável por 25% das úlceras recorrentes em adultos e 40% em crianças.4 A gravidade da estomatite é representada por um dos três subtipos.

Minor SAR. A EAR menor é a forma mais prevalente e ocorre tipicamente em pacientes com 5 a 19 anos de idade. Os surtos são caracterizados por algumas ulcerações superficiais e redondas, que são <10mm e acompanhadas por uma pseudomembrana cinza e halo eritematoso.5 Aftas menores são geralmente confinadas aos lábios, língua e mucosa bucal.4

SRA menor. O EAR maior tem uma distribuição mais ampla (geralmente estendendo-se para a gengiva e mucosa faríngea), é maior em tamanho, (>10mm), e tem uma maior duração do surto. As afetas menores normalmente se resolvem em 14 dias após a apresentação, enquanto que as afetas maiores podem persistir por mais de seis semanas. Além disso, as afetas maiores também apresentam um risco significativo de cicatrização.5

RAS herpetiforme. O RAS herpetiforme apresenta-se com dezenas de pequenas e profundas úlceras que frequentemente coalescem e portanto se apresentam como grandes úlceras com um contorno irregular. Os surtos não cicatrizam e normalmente se resolvem no prazo de um mês. Independentemente do subtipo, as lesões RAS podem prejudicar a capacidade de falar, engolir e manter a higiene dental de forma eficaz.5

Síndromes mucocutâneas induzidas por drogas e suas contrapartidas idiopáticas. Há fortes evidências que sugerem que várias erupções mucocutâneas ocorrem como resultado do tratamento farmacológico. Estas erupções mucocutâneas variam em gravidade (o espectro pode variar de benigno a ameaçador de vida) e têm sido associadas a várias classes de medicamentos, incluindo antibióticos, quimioterápicos, antiepilépticos, diuréticos, anti-inflamatórios e anti-retrovirais. Embora as entidades a seguir variem histologicamente, muitas vezes não é necessário um diagnóstico de tecido para se chegar a um diagnóstico de uma ulceração nova ou recorrente da afta. A idade do paciente e uma história completa, incluindo qualquer hospitalização recente e qualquer medicamento de venda livre ou prescrito em relação ao início dos sintomas, é valiosa para avaliar a possibilidade de uma síndrome mucocutânea induzida por medicamentos. Além das erupções medicamentosas fixas, vários dermatites, como a imunoglobulina linear A (IgA) dermatose bolhosa, o pênfigoide cicatricial, o pênfigo vulgar, ou seus equivalentes induzidos por drogas, podem se apresentar como estomatite afta. A apresentação clínica e os achados histopatológicos característicos associados a cada erupção são cruciais para se obter um diagnóstico.

Erupções fixas da droga (FDE) tipicamente aparecem dentro de uma a duas semanas de uma primeira exposição de uma droga, e dentro de 1 a 2 dias de exposição repetida. As manifestações cutâneas incluem uma ou algumas placas redondas, redondas e edematosas, bem demarcadas. Dentro da lesão, pode haver uma área central de escuridão, ulceração ou descolamento epidérmico. A distribuição destas lesões favorece os lábios, rosto, mãos, pés e genitália. Quando localizada à mucosa oral, a FDE pode se manifestar como estomatite afta ulcerosa.6 Classicamente, as sulfonamidas são a droga mais frequente associada à FDE, sendo também comumente implicados os antiinflamatórios não esteróides (AINE), barbitúricos, tetraciclinas e carbamazepina.7,8 Mais especificamente para ulcerações orais, bisfosfonatos, quimioterápicos (ou seja, metotrexato), vasodilatadores (nicorandil) e propiltiouracil foram todos implicados como precipitantes de estomatite ulcerativa recorrente. Foi descoberto que o naproxeno e o cotrimoxazol são os principais indutores de lesões orais relacionadas a drogas localizadas no dorso da língua ou no palato duro.6 Quando há suspeita de erupção fixa de drogas, é geralmente aceitável descontinuar todas as drogas que não são agudamente essenciais para o bem-estar do paciente. A administração de corticosteróides e anti-histamínicos tópicos, além de descontinuar todos os possíveis culpados por drogas, é um manejo razoável de uma suspeita de erupção de droga fixa.

Dermatose bula de IgA linear (LABD) manifesta-se com vesículas tensas e bolhas que aparecem em qualquer lugar de 1 a 15 dias após o início de uma medicação. É causada por autoanticorpos IgA produzidos contra vários antígenos diferentes na zona da membrana do porão.9 O padrão ouro para estabelecer um diagnóstico de LABD é a imunofluorescência direta (DIF). Na DIF, existem depósitos lineares de IgA ao longo da membrana do porão na junção dérmico-epidérmica (DEJ). Também pode haver raramente coexistência de IgG, IgM e C3.9 A droga mais comumente implicada é vancomicina, seguida por penicilinas e cefalosporinas, captopril, AINE, fenitoína, sulfonamidas de rifampicina, amiodarona, furosemida, lítio e fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF). A resolução tipicamente ocorre dentro de quatro semanas da descontinuação da droga, embora dapsona ou sulfapiridina sejam tratamentos eficazes para resolução acelerada.9

Pemfigóide cicatricial, também conhecido como penfigóide de membrana mucosa, é uma doença auto-imune que afeta as zonas da membrana basal da conjuntiva, cavidade oral, nasofaringe, laringe, esôfago, trato geniturinário e ânus. A doença oral manifesta-se como vesículas, erosões, gengivite desquamativa e, em certos casos, cicatrizes. O diagnóstico é alcançado através de uma combinação de achados clínicos e estudos de imunofluorescência direta da mucosa perilesional demonstrando deposição de IgG, C3 e ocasionalmente IgA ao longo da zona da membrana do porão. O tratamento depende dos locais afetados e da extensão da doença; os casos graves são geralmente tratados inicialmente com corticosteróides sistêmicos seguidos por um regime de distribuição de esteróides.10

O pênfigo induzido por drogas representa 10% do total de casos de pênfigo nos países desenvolvidos. Há evidências significativas que sugerem que uma resposta imunológica humoral contra os desmosomas é desencadeada por um grupo de sulfidrílicos, ou tiol, encontrado em drogas específicas. Pensa-se que os grupos de thiol interagem com proteínas que induzem a antigenicidade das desmundaninas, o que leva à produção de anticorpos. Penicilamina e captopril estão mais comumente implicados, com penicilina, inibidores da ECA, tiomalato de sódio dourado e piritinol também como culpados comuns. Ao contrário do pênfigo vulgar clássico, a imunofluorescência direta da pele perilesional nem sempre é positiva no pênfigo induzido por drogas. O pênfigo induzido por drogas freqüentemente se resolve após a interrupção da droga.11

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN) são raras, com risco de vida (25% e 35% de mortalidade, respectivamente) erupções mucocutâneas que ocorrem como resultado da separação da pele na junção dérmica-epidérmica. Como a SJS e a TEN representam um único espectro de doença e diferem apenas na extensão do envolvimento da superfície corporal, muitas vezes são desencadeadas pelos mesmos medicamentos.12 Os antibióticos, seguidos pelos AINE e anticonvulsivos, são os precipitantes mais comuns do espectro da SJS/TEN. Trimethoprim-sulfametoxazol, fenitoína, nevirapina, fenobarbital e lamotrigina são medicamentos específicos comumente implicados. Dentro de uma a três semanas após o início da droga ofensiva, os pacientes podem desenvolver sintomas sistêmicos, como mal-estar, febre, dor de cabeça e tosse, seguidos de uma erupção macular. As lesões aparecem como máculas coalescentes tenras, eritematosas ou sombrias, com um sinal positivo de Nikolsky. Há quase sempre envolvimento da mucosa oral, ocular ou genital. Quando há suspeita de SJS ou TEN, o paciente deve ser internado em uma unidade de terapia intensiva para tratamento agressivo para evitar perda de líquidos e infecção.13

Desordens de malabsorção e suas deficiências hematológicas associadas. Úlceras orais recorrentes ocorrem freqüentemente como manifestação de mau funcionamento do trato gastrointestinal. Doença inflamatória intestinal, doença celíaca e outras síndromes de má absorção são comumente associadas.

Lesões orais são encontradas em até 20% dos pacientes com doença de Crohn, e embora essas lesões possam variar em morfologia bruta, sua histologia revela granulomas em 90% dos casos.14 As afetas orais associadas à doença de Crohn tipicamente ocorrem como erosões lineares ao longo dos sulcos mandibulares e maxilares. A pirotomatose vegetariana (o equivalente oral do pioderma gangrenoso, visto na colite ulcerativa e na doença de Crohn) é uma entidade separada que se distingue na biópsia, mas também está no diferencial de lesões orais dolorosas em um paciente que sofre da doença de Crohn. A histopatologia de uma úlcera oral da doença de Crohn exibe a clássica inflamação granulomatosa, enquanto a piostomatite vegetariana exibe acantose com neutrófilos.15

Num grande estudo canadense de pacientes com doença celíaca comprovada por biópsia, 16% das crianças (<16 anos de idade) e 26% dos adultos admitiram ter úlceras afetas recorrentes.16 A patogênese das úlceras afetas na doença celíaca não é clara, embora possa estar relacionada a baixos níveis séricos de ferro, ácido fólico e B12 secundários à má absorção nesses pacientes.16 Deve-se reconhecer que as lesões orais associadas à doença celíaca podem preceder os sintomas gastrointestinais por vários anos, portanto, a triagem para transglutaminase tecidual e anticorpos endomíacos deve ser realizada mesmo na ausência de lesões gastrointestinais.

Foi constatado que um número de deficiências hematológicas é mais comum em pacientes com úlceras afetas recorrentes do que na população geral. Um estudo recente constatou que deficiências de vitamina B12, folato e ferro, ocorrendo isoladamente ou em conjunto, têm sido associadas à estomatite afta em pacientes de todas as idades. O estudo constatou que a frequência geral de deficiências hematológicas foi de 56,2% em 32 pacientes adultos com afótese recorrente versus 7% dos controles que vivem na mesma área geográfica.2 Anemia, possivelmente causada por essas deficiências, foi encontrada em 34,4% dos pacientes com afótese recorrente versus 6,9% dos controles. Um hemograma completo pode ser um diagnóstico dessas deficiências e a estomatite afta foi encontrada para responder dramaticamente à suplementação nesses pacientes.2 A possibilidade de deficiência de vitamina C também deve ser explorada, pois um estudo descobriu que a administração diária de ascorbato de 2000mg/m2 resultou em uma redução de 50% nos surtos de úlcera oral e um declínio nos níveis de dor em pacientes com estomatite afta recorrente menor.5

Doença de Behcet. A doença de Behcet, uma vasculite com uma etiologia complexa, está associada a ulcerações orais e genitais significativas. Em 80% dos casos, a afótese da mucosa é o sinal que apresenta. Pode ser observado envolvimento ocular na forma de uveite anterior ou posterior, lesões cutâneas como o eritema nodoso e, menos comumente, défices do sistema nervoso central. Lesões vasculares em vasos pequenos e grandes freqüentemente ocorrem e podem se manifestar como arterite coronariana, trombose arterial ou venosa. Um teste de patogenia positivo pode ser útil, mas não é necessário para estabelecer um diagnóstico da doença de Behcet.17 Os pacientes podem apresentar a afótese mucosa e hemoptise como suas únicas queixas. Não há nenhum achado patognomônico na doença de Behcet; o diagnóstico é feito com base em um sistema de pontuação (envolvimento ocular recorrente, afótese oral recorrente e afótese genital recorrente são dois pontos cada, e lesões cutâneas, envolvimento do SNC e lesões vasculares são um ponto cada) no qual >4 pontos indicam a doença de Behcet.17 A histopatologia não é específica, demonstrando uma vasculite leucocitoclástica. O tratamento da doença mucocutânea não é curativo e consiste principalmente de esteróides tópicos e intralesionais, anti-inflamatórios e imunossupressores em casos graves.

Sindromes de febre periódica e outras doenças autoinflamatórias. A afótese mucosa é frequentemente uma característica de uma síndrome sistêmica que inclui febre recorrente sem fonte conhecida de infecção; tais síndromes são chamadas de doenças autoinflamatórias. PFAPA (febre periódica, estomatite afta, faringite, adenite cervical), neutropenia cíclica e hiperimunoglobulina D são algumas doenças autoinflamatórias a serem consideradas no diferencial de estomatite afta recorrente quando as febres permanentes ou cíclicas também estão presentes.

Síndrome de PFAPA, também conhecida como síndrome de Marshall, é uma doença autoinflamatória hereditária caracterizada por episódios de febres de três a seis dias a cada quatro a oito semanas.18 Episódios de febre são acompanhados por estomatite afta, adenite cervical, faringite, dor abdominal e dor articular.19 A PFAPA é a síndrome de febre mais comum em crianças, mas o marcador genético exato responsável ainda não foi determinado. Os pacientes são completamente assintomáticos entre episódios e ataques tipicamente respondem rapidamente a uma única dose de corticosteróides. Embora os corticosteróides diminuam a gravidade dos ataques, eles não previnem ataques futuros. Em alguns casos, a administração de corticosteroides na verdade aumentou a frequência dos ataques. Tem sido sugerido que os níveis de interleucina 1 (IL-1), especificamente IL-1β, estão elevados em PFAPA, e o tratamento com um antagonista do receptor recombinante de IL-1 tem produzido respostas promissoras para os pacientes. A administração de colchicina, ao diminuir a migração e adesão de neutrófilos, também mostrou promissora na diminuição do número de ataques de PFAPA, embora sejam necessários estudos adicionais com mais sujeitos. Em certos casos refratários, a adenotonsillectomia é uma solução possível.18

Quando ocorrem úlceras afetas recorrentes com uma periodicidade de aproximadamente a cada três semanas, o dermatologista deve ser alertado para a possibilidade de neutropenia cíclica.20 A neutropenia cíclica é herdada em um padrão autossômico dominante, portanto, geralmente há uma história familiar presente e episódios de neutropenia estão presentes no nascimento ou logo após o nascimento. Mutações no gene ELANE, cujos códigos para a elastase neutrofílica são responsáveis por causar neutropenia cíclica.20 Episódios ocorrem a cada 21 dias e duram entre três a cinco dias. Os pacientes apresentam úlceras orais e cólicas dolorosas, faringite, febre recorrente e dor abdominal. Dermatologistas e dentistas devem ser alertados para a possibilidade de neutropenia cíclica em um paciente pediátrico que apresenta úlceras orais recorrentes ou periodontite.21

Síndrome de hiperimunoglobulina D (HIDS) é um distúrbio autossômico recessivo que se apresenta durante o primeiro ano de vida com episódios febris com duração de quatro a sete dias, linfadenopatia palpável, esplenomegalia e lesões mucocutâneas. Úlceras afetas ocorrem em grande número em 49% dos casos de HIDS, com tal destaque que os casos foram erroneamente diagnosticados como doença de Behcet antes de se chegar ao diagnóstico de HIDS.22,23

Infecção. Embora difícil de implicar devido à colonização normal da mucosa oral, várias bactérias, vírus e fungos têm sido considerados como tendo um papel na precipitação ou perpetuação da estomatite afta recorrente.

Helicobacter pylori (H. pylori) é uma bactéria gram-negativa mais conhecida por colonizar a mucosa gástrica e desempenhar um grande papel na formação da doença da úlcera péptica. O papel do H. pylori na RAS, no entanto, é mais controverso. Uma vez foi considerado um precipitante de RAS quando a bactéria H. pylori foi isolada de úlceras ativas e a erradicação da infecção levou à resolução de úlceras orais. A literatura mais recente sugere que a H. pylori é mais provavelmente uma infecção passageiro e não um gatilho real da SAR.24 Há poucas evidências que sugiram que haja um gatilho bacteriano da SAR, embora a grande carga bacteriana na flora oral normal possa prejudicar ou retardar a cura de úlceras ativas.

Na população pediátrica, os enantemismos orais são comuns em associação com a infecção viral sistêmica. A herpangina e a doença da mão e do pé, ambas presentes com vesículas orais, são causadas por estirpes de enterovírus não-polio, incluindo o equovírus e o coxsackievírus. A herpangina geralmente se manifesta como várias pequenas vesículas nos pilares faciais anteriores, amígdalas, palato mole, ou úvula. As vesículas da doença dos pés e da boca afetam a mucosa bucal, a língua, o palato mole, e a gengiva. As lesões nas mãos e nos pés são pápulas vermelhas que evoluem para vesículas cercadas por uma auréola vermelha. Ambas as síndromes virais estão associadas a mal-estar, febre e doença do trato respiratório superior administrada apenas por cuidados de suporte.25,26

Tanto na população pediátrica quanto na adulta, a EAR herpetiforme é comumente mal diagnosticada como gengivostomatite herpética, portanto é razoável realizar um esfregaço de Tzanck, cultura viral, ou reação em cadeia da polimerase viral (PCR), ou biópsia da pele das lesões para descartar infecção por herpes simples. A presença de mal-estar, febre, dor de cabeça, anorexia e irritabilidade pode sugerir um diagnóstico clínico de gengivostomatite herpética, já que normalmente não há sintomas pródromos associados à RAS herpetiforme.

Factores ambientais. Durante vários anos, acreditou-se que o sulfato de louro de sódio (SLS), um detergente sintético usado em dentrificações, cosméticos e produtos de higiene pessoal, era um precipitante de surtos de RAS. Postulou-se que o SLS desnaturaria a camada de mucina oral, expondo assim o epitélio subjacente.27 Um ensaio clínico aleatório controlado mais recente comparou a frequência de surtos de RAS em pacientes afetados versus pacientes controle usando formulações com quantidades variáveis de SLS. Concluiu-se neste estudo que produtos sem SLS afetaram positivamente o processo de cura da úlcera, mas não reduziram o número de afetas ou o número de episódios em indivíduos.28

Um estudo recente explorou a relação entre estresse psicológico, SAR e líquen plano oral. Concluiu-se que há uma alta correlação entre níveis de ansiedade, depressão e estresse psicológico com sintomas tanto do RAS quanto do líquen plano oral.29 Uma pesquisa separada com smartphones realizada em 2014 descobriu que o RAS não estava associado à gravidade geral da depressão, medida por características como tristeza, insônia, concentração prejudicada, autoconfiança, pensamentos de morte ou anedonia. Neste estudo, o RAS foi, no entanto, associado com aumento do sono, diminuição do apetite, baixa energia e sensação de lentidão.30

Interessantemente, vários estudos relataram um efeito protetor do fumo sobre a estomatite afta.31,32 Uma recente pesquisa transversal reconheceu um efeito protetor da nicotina sobre o RAS de forma dose-dependente. Concluiu-se que o fumo é apenas protetor com níveis de consumo elevados o suficiente para resultar em concentrações muito altas de nicotina que formam uma camada protetora de queratina sobre a mucosa oral. Não foi encontrada correlação entre a duração do tabagismo e a gravidade das lesões RAS. Também não houve alteração nas úlceras já existentes com o tabagismo.32