>
por Cat Nguyen Burkat, MD FACS em Dezembro 09, 2020.
,358.01
>
Myasthenia Gravis é uma doença auto-imune que resulta em fatigabilidade e fraqueza muscular ao longo do dia. Os sintomas melhoram com o repouso. Os seus principais sintomas, que o oftalmologista pode encontrar, são ptose, diplopia, paralisia muscular extra-ocular variável ou estrabismo incomitante, e oftalmoplegia externa. Esta doença é tratada clinicamente.
Myasthenia Gravis Código CID-9: sem exacerbação aguda 358,00; com exacerbação aguda 358,01
Dose
Myasthenia Gravis (MG) é uma doença auto-imune na qual os anticorpos destroem as ligações neuromusculares resultando em fraqueza muscular e fatigabilidade. A MG afecta os músculos voluntários do corpo, mas os músculos e os nervos motores estão intactos. Os músculos mais pequenos tendem a ser afectados primeiro, os músculos maiores tornam-se afectados à medida que a doença progride. A MG ocular afecta apenas a musculatura ocular. A MG sistémica afecta os músculos oculares (muitas vezes o sinal de apresentação) e outros músculos voluntários. Aproximadamente 85% dos pacientes que apresentam apenas sinais e sintomas oculares de MG desenvolverão MG sistêmico dentro de 2 anos de apresentação.
Etiologia
MG é uma doença auto-imune adquirida. Não é herdada. No entanto, a MG congénita é uma doença hereditária rara e não imune. Para mais informações sobre a miastenia gravis congênita, por favor visite a categoria Oftalmologia Pediátrica no artigo Myasthenia Gravis Congênita.
Factores de Risco
Não há factores de risco conhecidos para a MG adquirida. Fatores agravantes, como gravidez, estresse emocional, infecções, excesso de álcool, luz UV, temperaturas extremas, doença da tireóide e certos medicamentos podem agravar a doença e têm sido ligados a crises miastênicas.
Patofisiologia
Antibodies directed against acetylcholine (ACh) receptor sites at the post-synaptic neuromuscular junction (NMJ) are attacked, destroyed and ultimately decrease in numbers by approximately 66%. Estes anticorpos causam bloqueio do receptor ACh, complementam o dano mediado da membrana e aceleram a degradação do ACh, reduzindo assim o seu efeito sobre o NMJ. A quantidade de ACh liberada do terminal pré-sináptico é normal, mas como o número de receptores é reduzido, a amplitude dos potenciais de placa terminal no NMJ pode ser muito baixa para desencadear um potencial de ação. Os músculos tornam-se fracos devido à transmissão deficiente. Esta fraqueza muscular aumenta com a ativação muscular sustentada, dando origem a um aumento da fatigabilidade com o uso, e melhora dos sintomas com o repouso.
Normalmente, com a ativação muscular sustentada, quantidades menores de ACh são liberadas a cada impulso sucessivo, mas a transmissão não é afetada e a força muscular é mantida. Em MG, a menor quantidade de ACh liberada com ativação muscular sustentada resulta em comprometimento adicional da transmissão do NMJ. Esta é a base da fatigabilidade muscular e do decréscimo eletrofisiológico visto em MG.
Diagnóstico
O diagnóstico definitivo da MG, seja sistêmica ou ocular, é feito através de vários testes clínicos, farmacológicos e sorológicos.
História
O paciente apresenta queixas de fatigabilidade flutuante, agravamento da fraqueza muscular à noite e/ou com uso prolongado, e melhora significativa com repouso.
A doença tem um padrão bimodal, tendo um pico precoce na segunda e terceira década, e um pico tardio na sexta a oitava década. O pico precoce mostra uma predominância feminina, aproximadamente 3:1, e uma associação com HLA-B8, HLA-DR3, e HLA-DR1, sendo este último mais específico para a MG ocular. Curiosamente, o pico tardio apresenta uma predominância masculina e uma associação com HLA-B27 e HLA-DR2.
Exame físico
O exame físico irá variar dependendo de quais músculos são afetados. A fraqueza muscular variável e a fatigabilidade são um achado consistente.
Sinais
Os sinais mais comuns que se apresentam são oculares. Destes, o sinal mais comum é a ptose. Inicialmente a ptose pode se apresentar como unilateral, frequentemente mudando de um olho para o outro, para eventualmente envolver tampas superiores bilaterais. O movimento da tampa de Cogan e a demonstração da lei de Hering de igual inervação são típicos da ptose miasténica. A pálpebra de Cogan se contrai ao ter o olhar do paciente em downgaze, seguido de upgaze. À medida que o olho afetado se sacode, a pálpebra superior se sobrepõe. A lei de Hering de igual inervação afirma que o músculo ocular recíproco de cada olho é igualmente invejado. Como tal, a elevação manual da pálpebra mais ptótica diminui a força muscular necessária para manter a pálpebra elevada, pelo que a pálpebra superior do levador contralateral relaxa e provoca o agravamento da ptose. Entretanto, a lei de Hering também pode ser vista em outros tipos de ptose.
Outros sinais oculares comuns são estrabismo incomitante, oftalmoplegia externa, imitando a paralisia do nervo craniano motor. As pupilas nunca estão envolvidas em MG. Os sinais sistêmicos incluem fraqueza muscular variável e fatigabilidade dos músculos da mastigação, expressão facial, fala, extensores do pescoço, músculos dos membros proximais e músculos respiratórios tardios na doença.
Sintomas
O principal sintoma é a fraqueza muscular variável e a fatigabilidade, que se agrava ao longo do dia, culminando à noite. Os músculos mais comumente afetados são o levator palpebrae superioris, músculos extraoculares, orbicularis oculi, músculos envolvidos em expressões faciais, mastigação, fala, músculos extensores do pescoço e músculos dos membros proximais (tríceps, deltóides, iliopsoas). Os sintomas mais comuns são também os oculares. Mais de 50% dos pacientes com MG apresentam ptose, estrabismo incommitente, ou/e oftalmoplegia externa. Estes são geralmente bilaterais e assimétricos. A progressão dos sintomas é insidiosa ao longo de semanas a meses. A oftalmoparesia é comum em MG. A Oftalmoparesia é um músculo pequeno no qual uma pequena quantidade de fraqueza muscular se torna sintomática em comparação com os músculos dos membros maiores. As MOEs são 80% de fibras de um único torcicolo com uma alta frequência de disparo. Isto aumenta a sua sensibilidade à fadiga. De todas as MOEs, o reto medial (MR) é comumente afetado. O envolvimento da RM resulta em má adução e estrabismo incomitente.
Diagnóstico clínico
Uma pessoa deve ter uma alta suspeita de MG quando a história e os principais sinais e sintomas de um paciente sugerem fraqueza muscular variável e fatigabilidade que piora à noite ou com uso prolongado, e melhora com o repouso. Um teste rápido no consultório pode ser pedir ao paciente para olhar para cima e manter essa posição, e então observar se há fadiga do músculo elevador de tal forma que as pálpebras superiores começam a deslizar para baixo enquanto o paciente está olhando para cima. O diagnóstico definitivo é feito através de vários testes clínicos, farmacológicos e serológicos.
Testes de diagnóstico
Teste de Edrofónio (Tensilon):
Cloreto de Edrofónio inibe a acetilcolinesterase, prolongando assim a presença de acetilcolina na junção neuromuscular. Isto resulta num aumento da força muscular. Este teste só é útil em pacientes com achados objetivos e mensuráveis no exame físico, como a ptose ou um trópico. Na ptose, um teste positivo é a elevação das pálpebras em 2-5 minutos após a administração de Tensilon. Uma resposta negativa não é uma melhoria em 3 minutos. Em comparação com outros testes diagnósticos, o teste de Tensilon tem uma sensibilidade relativamente baixa, aproximadamente 60% para a MG. Resultados falsos positivos ocorrem em pacientes com Síndrome Miastênica Lambert-Eaton (LEMS), Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), e lesões localizadas da massa intracraniana. O cloreto de edrofônio pode causar sobreativação do sistema parassimpático e causar efeitos colaterais indesejados como desmaios, tonturas, defecação involuntária, bradicardia grave, apnéia e até mesmo parada cardíaca. É importante ter sempre atropina em mãos se tais efeitos colaterais devem ocorrer.
Teste de Estimulação Nervosa Repetitiva (ENS):
Este é o teste de eletrodiagnóstico mais freqüentemente utilizado para MG, com especificidade de 95%. O nervo a ser estudado é estimulado eletricamente de seis a dez vezes a 2 a 3 Hertz. O potencial de ação do músculo composto (CMAP) é registrado através de eletrodos de superfície colocados sobre o músculo em questão. Um teste positivo é o declínio progressivo da amplitude CMAP dentro dos primeiros 4-5 estímulos. O teste de RNS é positivo em aproximadamente 75% dos pacientes com MG generalizada, mas é positivo em apenas 50% dos pacientes com MG ocular. Os falsos positivos são observados em LEMS, ALS e poliomiosite.
Fibra única EMG:
A fibra única EMG é altamente sensível à miastenia ocular, com uma sensibilidade de 88-99%. Este é um bom teste diagnóstico para a miastenia gravis congênita.
Sleep Test:
O teste do sono é um teste clínico simples. Pede-se ao paciente para notar se há uma melhoria acentuada nos sintomas ao acordar. Isto pode ser feito no consultório se o paciente estiver com muito sono!
Teste de sono:
Este é também um teste de diagnóstico simples que pode ser feito na clínica. É altamente sensível e específico para MG. O teste de gelo é útil para a ptose. Um pacote de gelo é aplicado na pálpebra superior afectada durante 2-5 minutos. Um teste positivo é a melhora da ptose por > 2mm ou mais. Esta melhora transitória na ptose é devida à diminuição a frio da quebra da acetilcolinesterase da acetilcolina na junção neuromuscular. Mais acetilcolina se acumula na junção e, portanto, aumenta a contração muscular. O resfriamento prolongado, entretanto, pode potencialmente diminuir a contratilidade muscular e resultar em um resultado falso negativo.
Testes laboratoriais
Titro de anticorpos anti-soro receptor anti-ACh:
Este ensaio mede três anticorpos diferentes do receptor anti-ACh encontrados em MG: anticorpos de ligação, anticorpos de bloqueio, e anticorpos moduladores. Os anticorpos ligantes estão presentes em 85- 90% dos doentes com MG sistémica, e 50% dos doentes com MG ocular. Quando os anticorpos de ligação são negativos, os anticorpos de bloqueio e de modulação são então testados.
Embora este teste seja relativamente sensível e específico para a MG, 10% a 15% dos doentes com MG sistémica irão testar negativo, tal como 30% a 50% dos doentes com MG ocular. Falsos positivos ocorrem em pacientes com distúrbios hepáticos imunológicos, timoma sem MG, LEMS, aqueles com câncer primário de pulmão e em uma pequena porcentagem de indivíduos mais velhos.
Soro anti-Músculo-específico de anticorpos Kinase Titer:
Os ensaios de MuSk são usados quando os títulos de anticorpos receptores anti-ACh são negativos mas o clínico tem uma forte suspeita clínica de MG.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial de MG é vasto. Devido à sua variabilidade na apresentação dos sintomas, a MG pode imitar muitas doenças. É importante lembrar que a presença de anormalites pupilares exclui o diagnóstico de MG.
Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) pode ser pensada como o oposto de MG. As características clínicas no LEMS incluem fraqueza muscular proximal e hiporreflexia com melhora dos sintomas com estimulação muscular repetida. O LEMS é causado por anticorpos direcionados contra os canais pré-sinápticos de cálcio. Está associado a carcinoma pulmonar de pequenas células.
Desde que a ptose é o sintoma mais comum em MG, é importante passar pelo seu diagnóstico diferencial. A ptose é definida como margem ao diâmetro reflexo 1 (DRM 1) de menos de 2mm ou uma assimetria de mais de 2mm entre os olhos. O comprimento vertical da fissura palpebral normal (FP) é de cerca de 9mm, uma tampa ptótica tem um PF < 9mm. A miastenia gravis com ptose tem um diagnóstico diferencial extensivo. Isto inclui: lesão intracraniana, tumor, adenoma pituitário, aneurisma, lesão fascicular do CN 3, paralisia CN 3 evolutiva, neuropatia pós-viral, distúrbios da tiróide*, enxaquecas, meningite, síndrome de Horner, aponeurose do levator, oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO) e miopatia do desenvolvimento do músculo pálpebra superioris do levator.
Diplopia é outro sintoma comum. Um padrão variável de diplopia sem envolvimento pupilar deve levar a MG para o topo da sua lista diferencial.
* A doença ocular da tiróide ocorre em conjunto com a MG em até 5% dos pacientes.
Terapia medicamentosa
Terapia medicamentosa inclui inibidores da acetilcolinesterase, pyridostigmina (Mestinon), esteróides orais, e imunomoduladores. Estes medicamentos não têm efeito sobre o processo da doença subjacente, eles são puramente para ajudar a gerenciar os sintomas.
Inibidores de acetilcolinesterase reduzem a hidrólise da ACh pela enzima acetilcolinesterase na fenda sináptica. Ao inibir a hidrólise do ACh, o ACh liberado da fissura pré-sináptica permanece no NMJ por mais tempo, dando ao músculo um período de ativação mais longo. A crisidostigmina é um inibidor da colinesterase de longa ação usado para tratar a MG ocular. Os esteróides orais são utilizados em conjunto. Imunomoduladores são reservados para casos refratários.
Cirurgia
Retirada cirúrgica da glândula timo é recomendada para o tratamento da MG sintomática. Aproximadamente 66% dos pacientes com MG têm hiperplasia tímica (timomas) com formação do centro germinal, e 10% dos pacientes têm um tumor tímico. Dentro deste tecido linfóide, as células B interagem com as células T de ajuda para produzir os anticorpos receptores anti-ACh. O papel da timectomia na miastenia puramente ocular é discutível, mas pode ter um pequeno papel no tratamento dos sintomas.
Complicações
Complicações na MG surgem tardiamente na doença quando grupos musculares maiores se envolvem. Disfagia e dispnéia devem levantar bandeiras vermelhas, pois estes dois sintomas podem levar ao comprometimento respiratório e, em última instância, à morte.
As crises miasténicas são exacerbação dos sintomas, sendo a causa um fator agravante. Crises miasténicas podem ser fatais. Fatores agravantes incluem gravidez, estresse emocional, infecções, excesso de álcool, luz UV, temperaturas extremas, doença tireoidiana e certos medicamentos. Medicamentos como cloroquina, quinidina, procainamida, prednisona, lítio, fenitoína, cisplatina, magnésio, estatinas, beta-bloqueador, bloqueadores dos canais de cálcio, Botox, polimixina e aminoglicosídeos têm sido conhecidos por precipitar a MG adormecida e desencadear crises miastênicas.
Prognóstico
O prognóstico da MG, seja ocular ou sistêmica, é geralmente justo desde que os sintomas sejam bem controlados e não haja progressão da doença para envolver grupos musculares maiores, como músculos respiratórios e músculos envolvidos com a ação da deglutição. Lembre-se, 85% dos pacientes que inicialmente apresentam MG ocular continuarão a desenvolver MG sistêmica dentro de 2 anos após o diagnóstico.
Recursos adicionais
- Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Academia Americana de Oftalmologia. EyeSmart® Saúde ocular. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Acesso 19 de Março de 2019.
.