Doença de aglutinina fria

Quadro I

Teste	Interpretação em CAD
Contador de sangue completo com revisão de esfregaço periférico	Aglutinação presente
Bilirrubina indirecta	Increased
LDH (lactato desidrogenase)	Increased
DAT (directo anti-teste da globulina) para anti-C3d (anticorpo para complementar a proteína C3d)	Presente
Haptoglobina	Diminuído
Títulos da aglutinina fria	Presente
C3, C4, CH50	Decreased

Que estudos de imagem (se houver) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico de doença de aglutinina fria?

Uma radiografia de tórax deve ser realizada em pacientes que apresentam queixas respiratórias, uma vez que a doença da aglutinina fria pode ser secundária à pneumonia por micoplasma. Uma ultrassonografia abdominal também deve ser realizada para avaliar a hepatoesplenomegalia.

Se você decidir que o paciente tem doença de aglutinina fria, que terapias deve iniciar imediatamente?

A recomendação inicial do tratamento é evitar a exposição ao frio. Se a DAC for secundária a uma infecção ou um distúrbio linfoproliferativo, trate a causa subjacente. Em casos com anemia grave, o suporte transfusional pode ser necessário (ver “achados do banco de sangue” acima).

Mais terapias definitivas?

Existe pouca resposta aos esteróides na DAC e nenhuma resposta à esplenectomia. O tratamento depende se o paciente tem uma forma pós-infecciosa da doença que pode ser auto-limitada, ou se tem verdadeira CAD.

Recentemente, resultados encorajadores têm sido vistos com o uso de rituximab como monoterapia ou em combinação com outros agentes, como fludarabina.

As taxas de resposta total, definidas como alcançando pelo menos independência transfusional, para monoterapia e terapia combinada são de 54% e 76% respectivamente.

Aferese também pode ocasionalmente ser útil, uma vez que a IgM é uma proteína predominantemente intravascular.

Que outras terapias são úteis para reduzir complicações?

O tratamento de infecções subjacentes é importante, não apenas no tratamento da doença pós-infecciosa da aglutina fria, mas também na DAC.

Há um aumento conhecido de hemólise em 75% dos pacientes com DAC durante um episódio infeccioso, presumivelmente devido a um aumento nos níveis de complemento durante a reacção de fase aguda. A prevenção do resfriado como medida preventiva deve ser encorajada para todos os pacientes mas não demonstrou eficácia comprovada.

O que você deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

O prognóstico geral da DAC idiopática é bom, com uma sobrevida mediana de 12,5 anos desde o início da doença clínica. As respostas ao tratamento melhoraram recentemente em relação ao uso do rituximab. A monoterapia com rituximab tem mostrado uma duração média de resposta de 11 meses. A terapia combinada com rituximab/fludarabina tem uma duração média de resposta de mais de 66 meses, embora com toxicidade hematológica significativa.

Patientes com DAC devido a um distúrbio linfoproliferativo indolente subjacente têm uma chance rara, mas possível, de progredir para difundir o linfoma de células B grandes (na ordem de 3 a 4% em geral).

Cenários “E se”.

E se nenhum IgM for detectado?

IgG e IgA (imunoglobulina A e G ) são raramente associados com a doença da aglutinina fria, mas ocasiões têm sido documentadas. Casos adicionais relataram a falta de detecção de IgM (imunoglobulina M) através de eletroforese de proteínas, mas foram encontrados através de imunofixação. Alternativamente, uma razão kappa:lambda pode ser verificada já que mais de 90% dos casos de DAC mostraram uma razão kappa:lambda maior que 1:3.5.

Um paciente com DAC desenvolve subitamente uma piora da sua anemia hemolítica no quadro de uma pneumonia. O que deve ser feito primeiro?

O tratamento da infecção com antibióticos, se necessário, deve ser iniciado imediatamente. O tratamento posterior da anemia com transfusões pode ser prosseguido, dependendo do grau de anemia. No entanto, não haveria papel imediato para rituximab, já que este representa uma erupção CAD no cenário da infecção.

Patofisiologia

Anticorpo IgM (Ab) é produzido através de uma resposta policlonal à infecção, ou como um anticorpo monoclonal associado a um distúrbio linfoproliferativo subjacente. O anticorpo IgM é dirigido contra antígenos de carboidratos ramificados ou não ramificados na superfície dos glóbulos vermelhos. Em casos de CAD, o IgM Ab é mais freqüentemente de cadeias leves kappa, é específico para anti-I, e é codificado pelo segmento VH 4-34 do gene da cadeia pesada rearranjada.

Due ao seu tamanho, o IgM pode ligar múltiplos antígenos (Ag) nos glóbulos vermelhos, causando assim a aglutinação. A ligação de IgM ocorre nas porções periféricas do corpo onde a temperatura é mais baixa. O complexo Ab-Ag leva então à ligação de C3b à superfície dos eritrócitos. Quando os eritrócitos retornam à circulação central, a temperatura aumenta e o Ab-MG se desprende. O C3b, entretanto, permanece ligado e leva à destruição de hemácias pelo sistema reticuloendotelial, especialmente no fígado. As hemácias que não são destruídas vêem sua C3b mais clivada em C3c e C3d. Esta formação de C3d é o que é detectado pelo teste direto de anticorpos.

Atividade aglutinina fria é determinada pela amplitude térmica, que é a faixa de temperatura na qual ocorre a aglutinação. O limiar superior desta temperatura é a informação mais crítica para a patogenicidade.

Que outras manifestações clínicas podem ajudar-me a diagnosticar a doença da aglutinina fria?

Acrocianose após exposição ao frio é um sintoma claramente associado, enquanto que a falta de ar e febre podem ser sintomas em casos de doença pós-infecciosa da aglutinina fria. Sinais e sintomas de anemia ou hemólise, como falta de ar, icterícia e urina de cor escura também podem estar presentes.

Que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser pedidos?

Uma biópsia da medula óssea deve ser realizada para excluir um distúrbio linfoproliferativo subjacente.

Outras vezes, o seguinte deve ser verificado para avaliar a existência de um linfoma indolente subjacente:

• Serum protein electrophoresis

• Serum immunofixation for monoclonal versus policlonal differentiation

• Kappa:lambda ratios

Qual é a evidência?

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