Datasets
Neste estudo utilizamos uma abordagem meta-analítica para os estudos de RM funcionais descritos por Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Baixamos a base de dados Neurosynth que continha 3107 mapas funcionais invertidos não retidos e os detalhes de 11.406 fontes de literatura a partir de 25 de setembro de 2017.
Dados do connectome estrutural foram derivados do conjunto de dados de imagens ponderadas por difusão de 163 participantes adquiridos em 7 Tesla pela equipe do Projeto Human Connectome62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn Consortium; Investigadores principais: David Van Essen e Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Isto foi financiado pelos 16 Institutos e Centros do NIH que apoiam o Projeto NIH para Pesquisa em Neurociência, e pelo Centro McDonnell para Neurociência de Sistemas da Universidade de Washington.
Pré-processamento de dados de Neurociência
Dois pesquisadores (V.R.K. e M.T.S.) atuaram como juízes, selecionando termos que, em sua visão, estavam relacionados a processos cognitivos específicos. O processo de seleção consistiu em duas etapas. Durante a primeira etapa, os juízes fizeram sua seleção de forma independente. Termos anatômicos (por exemplo, “rede de saliência”), psiquiátricos (por exemplo, “esquizofrenia”) e patológicos (por exemplo, “alzheimer”) foram sistematicamente excluídos. Os dois juízes concordaram em 422 termos relacionados a processos cognitivos bem como 2309 termos não relacionados que deveriam ser descartados (88% de reprodutibilidade). Para os demais termos, os juízes tomaram sua decisão em conjunto. No final, 590 termos cognitivos foram selecionados para o estudo.
Na presente análise, corrigimos as diferenças anatômicas entre os hemisférios esquerdo e direito para focar as assimetrias funcionais. Dado que os mapas funcionais da Neurosynth são fornecidos no espaço padrão do modelo MNI de 2 mm, que não é simétrico, nós co-registramos o modelo MNI não linearmente para um modelo simétrico MNI, disponível em http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, usando o pipeline Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuído com as Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63. O modelo simétrico foi reduzido para um tamanho de voxel de 2 mm para corresponder às dimensões de voxel do modelo padrão. A transformação estimada entre os espaços MNI não simétricos e simétricos foi então aplicada a todos os mapas funcionais.
Os seguintes passos foram realizados para obter índices de lateralização para cada mapa funcional após o seu co-registo com o template simétrico. Em primeiro lugar, dividimos os mapas funcionais em partes do hemisfério esquerdo e direito e alisamos os mapas resultantes usando um filtro Gaussiano FWHM de 6 mm. Em seguida, invertemos os mapas do hemisfério esquerdo e os subtraímos dos mapas do hemisfério direito não invertidos, a fim de obter mapas com índices de lateralidade (LI) (ver24 para uma abordagem semelhante). Valores positivos e negativos nestes mapas significariam uma evidência meta-analítica mais elevada para, respectivamente, lateralização direita e esquerda da função associada a um termo.
Pré-processamento de dados do connectome estrutural
Os parâmetros de varredura foram previamente descritos em Vu et al.62. Em resumo, cada imagem ponderada por difusão consistiu de um total de 132 fatias quase axiais adquiridas com um fator de aceleração de 3 (ref. 64), resolução isotrópica (1,05 mm3) e cobertura de toda a cabeça com um TE de 71,2 ms e com um TR de 7000 ms. Em cada local de corte, as imagens ponderadas por difusão foram adquiridas com 65 gradientes distribuídos uniformemente em múltiplas conchas de espaço Q65 e 6 imagens sem gradiente de difusão aplicadas. Esta aquisição foi repetida quatro vezes com um valor b de 1000 e 2000 s mm-2 em pares com direções de codificação de fase da esquerda para a direita e da direita para a esquerda. O pipeline padrão de pré-processamento de HCP (v3.19.0) foi aplicado aos dados66,67. Em resumo, o campo de off-resonance induzido pela susceptibilidade foi estimado a partir de pares de imagens com gradiente de difusão aplicado com distorções indo em direções opostas68 e corrigido para todo o conjunto de dados ponderados pela difusão usando TOPUP69. Posteriormente, o movimento e a distorção geométrica foram corrigidos usando a ferramenta EDDY como implementada em FSL.
ExploreDTI toolbox for Matlab (http://www.exploredti.com70,71) foi usada para extrair estimativas da fração de água axonal28. Em seguida, descartamos os volumes com um valor b de 1000 s mm-2 e a tractografia determinística do cérebro inteiro foi posteriormente realizada no espaço DWI nativo utilizando o software StarTrack (https://www.mr-startrack.com). Um algoritmo Richardson-Lucy amortecido foi aplicado para deconvoluções esféricas72. Uma resposta de fibra fixa correspondente a um fator de forma de α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 foi adotada, juntamente com o parâmetro de amortecimento geométrico de 8. Duzentas iterações do algoritmo foram executadas. O limiar absoluto foi definido como três vezes a distribuição esférica de orientação das fibras (FOD) de um voxel isotrópico de matéria cinzenta e o limiar relativo como 8% da amplitude máxima do FOD73. Um algoritmo Euler74 modificado foi usado para realizar a tractografia de toda a linha de fluxo do cérebro, com um limiar angular de 35°, um passo de 0,5 mm e um comprimento mínimo da linha de fluxo de 15 mm.
Corregistramos os dados do conector estrutural no espaço padrão MNI de 2 mm usando os seguintes passos: primeiro, a tractografia de toda a linha de fluxo do cérebro foi convertida em volumes de densidade da linha de fluxo onde as intensidades correspondiam ao número de linhas de fluxo cruzando cada voxel. Em segundo lugar, foi gerado um modelo específico de estudo de volumes de densidade de linhas aerodinâmicas utilizando o gasoduto Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) distribuído com ANTs. Isto forneceu um modelo médio dos volumes de densidade de linhas aerodinâmicas para todos os sujeitos. O modelo foi então co-registrado com um modelo padrão de 2 mm MNI152 usando a ferramenta flirt implementada na FSL. Este passo produziu um template de densidade de linha aerodinâmica no espaço MNI152. Em terceiro lugar, volumes individuais de densidade streamline foram registrados no template de densidade streamline no espaço MNI152 e a mesma transformação foi aplicada à tractografia individual streamline do cérebro inteiro usando a ferramenta de trackmath distribuída com o pacote de software Tract Querier75, e aos mapas axonais de fração de água, usando ANTs GreedySyn. Esta etapa produziu uma tractografia de toda a linha do cérebro e mapas de fração axonal da água no espaço padrão MNI152.
Determinação de regiões funcionalmente lateralizadas
Nessas análises, completadas em duas etapas, pensamos em identificar as regiões com significativa lateralização funcional. Ver figura suplementar 5. Na primeira etapa, abordamos a redundância preservando a riqueza dos dados da Neurosynth. Por exemplo, muitos termos selecionados foram relacionados como formas singulares e plurais de uma mesma palavra (por exemplo, “forma visual” e “formas visuais”) e, portanto, seus mapas provavelmente serão muito semelhantes. Para isso, reduzimos a dimensionalidade dos dados usando uma análise de componente principal (PC) com varimax (SPSS, Chicago, IL) implementada no SPSS, com os mapas LI como inputs76,77,78. Seguindo uma análise padrão de componente principal, envolvendo a eigendecomposição da matriz de covariância, 171 componentes ortogonais extraídos com valores próprios superiores à média geral foram submetidos ao procedimento de rotação varimax usando o critério de normalização de Kaiser79, com um máximo de 1000 iterações para convergência. Isto representou 72,6% da variância nos dados. A distribuição das cargas ao longo dos componentes principais com rotação varimax é tipicamente enviesada e apenas alguns itens recebem grandes cargas. Posteriormente, com o propósito de discutir os resultados, os componentes foram etiquetados de acordo com o(s) termo(s) com as maiores cargas (Tabela Suplementar 3).
No segundo passo, uma modelagem linear geral foi empregada para identificar voxels com uma lateralização significativa associada a um determinado componente. Nesta análise, os principais componentes foram utilizados como um conjunto de preditores para se adequar aos mapas LI e obter mapas beta, ou seja, mapas espaciais de componentes. O teste de permutação foi realizado para identificar regiões significativamente lateralizadas. Dado que a rotação varimax pode impor algumas correlações entre as colunas da matriz dos componentes principais, realizamos permutações nas linhas da matriz não roteada, aplicando posteriormente a rotação dos componentes e calculando um mapa aleatório em cada permutação, da mesma forma que foi feito para os componentes principais reais. Este procedimento permitiu-nos imitar a estrutura correlacional dos dados não mapeados e fornecer um teste de significância mais robusto. A fim de contabilizar comparações múltiplas, foi utilizada a abordagem estatística máxima, na qual os valores do mapa espacial para os componentes principais reais foram comparados com o valor máximo (positivo ou negativo) em todo um mapa aleatório em cada permutação. Cinco mil permutações foram executadas. Os voxels foram considerados como mostrando uma lateralização significativa se eles satisfizessem simultaneamente dois critérios: (1) seus valores do mapa espacial eram, em 97,5% dos casos, superiores ou inferiores, respectivamente, aos valores máximos positivos e negativos obtidos através das permutações (ou seja, p < 0,05, bidirecionais e corrigidos por FWE); (2) formavam um agrupamento de pelo menos 20 voxels. O segundo critério foi usado para excluir efeitos pequenos e possivelmente espúrios observados em um pequeno número de voxels.
Integração multivariada de mapas de lateralização
Para caracterizar uma estrutura de baixa dimensão de lateralização funcional do cérebro, uma integração espectral dos mapas de LI foi realizada usando a eigendecomposição do gráfico Laplaciano normalizado de matriz de similaridade80. O método procurou descobrir características geométricas nas semelhanças entre os mapas de lateralização, convertendo essas semelhanças em distâncias entre os mapas de lateralização no espaço embutido (quanto maior a semelhança entre os perfis de lateralização, menor a distância). Aqui concentramo-nos apenas nas variâncias que foram contabilizadas pelos 171 componentes analisados no presente estudo. Para tal, os mapas de LI foram “desnotizados”, no sentido em que foram reconstruídos como produto matricial de 171 componentes e os seus mapas espaciais. Cada elemento da matriz de similaridade foi calculado como um produto de ponto tomado para um par de mapas LI “denotados” em todos os voxels (isto é, um elemento da matriz de similaridade era uma soma de produtos de valores voxelwise para um par de mapas). Os valores negativos foram zerados para permitir a estimação. As dimensões de incorporação foram ordenadas de acordo com seus valores próprios, de pequenos a grandes. A primeira dimensão não-informativa associada a um valor próprio zero foi abandonada. Na análise procuramos determinar se existe uma estrutura numa representação de baixa dimensão dos dados, especificamente a triangularidade estrutural dos dados, e se existe, em quantas dimensões esta estrutura é preservada (para o autovalor – ver Figura Complementar 6). A estrutura triangular foi quantificada como uma razão t, ou seja, uma razão entre a área do casco convexo englobando todos os pontos no espaço embutido e um triângulo englobante de uma área mínima27. Estes valores foram comparados com as razões t dos mapas aleatórios de LI. Estes mapas aleatórios foram obtidos através da geração de 2000 conjuntos de 590 mapas aleatórios através da permutação da ordem voxel. Para cada conjunto, os mapas aleatórios de LI foram calculados para cada par e depois submetidos à análise varimax com o número de componentes principais = 171. O procedimento de incorporação foi idêntico ao procedimento aplicado aos mapas não aleatórios de LI. O intervalo dimensional da organização triangular foi avaliado testando se a relação t para mapas LI não aleatórios era maior que a relação t de mapas LI aleatórios em cada subespaço bidimensional de incorporação (p < 0.05, corrigido por Bonferroni). A etiqueta para os eixos foi definida ad-hoc de acordo com um ou alguns termos situados nos vértices do triângulo. Os mapas de arquétipos foram aproximados usando a abordagem de regressão múltipla. Primeiro regredimos os valores em cada voxel através dos mapas LI “denotizados” nas coordenadas dos mapas correspondentes nas primeiras 171 dimensões do espaço embutido (ou seja, combinando o número de componentes utilizados para “denoising”). Isto forneceu uma contribuição estimada de cada dimensão embutida para o índice de lateralização. Em seguida, obtivemos os mapas dos arquétipos avaliando os coeficientes de regressão para as dimensões onde a estrutura triangular foi observada nos locais estimados dos arquétipos (ou seja, nos vértices do “simplex” – triangular multidimensional).
Determinação das regiões não-lateralizadas
Nas análises seguintes, contrastamos os perfis de conectividade das regiões lateralizadas com regiões que não mostram uma lateralização significativa, mas que, no entanto, mostram um envolvimento significativo pelo menos em uma função. Esta última foi identificada pela repetição das análises descritas na seção “Determinação das regiões funcionalmente lateralizadas” com os mapas funcionais originais da Neurosynth como inputs. Veja a Figura Complementar 7. Isto renderizou 69 componentes, representando 70,6% da variância. Para maior comparabilidade, a análise foi executada no espaço simétrico e para os hemisférios esquerdo e direito separadamente. Os voxels foram considerados como não tendo lateralização significativa se preenchessem os seguintes critérios: (1) passaram o limiar de significância para pelo menos um componente e um hemisfério; (2) não se sobrepuseram aos voxels lateralizados; e (3) foram homólogos dos voxels que preencheram os critérios (1) e (2) no hemisfério oposto. Um termo de atalho “regiões não-lateralizadas” foi usado para denominar voxels sem lateralização significativa no texto restante. Isso proporciona um contraste conservador para as regiões lateralizadas porque, em virtude da abordagem estatística freqüente, as regiões não-lateralizadas também incluiriam voxels demonstrando uma lateralização considerável, mas não cumprindo os critérios estatísticos de significância utilizados no estudo. O número de voxels não-lateralizados foi 3,6 vezes maior que o número de voxels lateralizados.
Medidas da força de conectividade para relações estrutura-função
Os passos seguintes foram usados para relações estrutura-função. Primeiro, combinamos os mapas espaciais de voxels significativamente lateralizados, independentemente da polaridade esquerda e direita de lateralização. Em segundo lugar, transformamos o mapa combinado de volta no espaço MNI regular para uma análise conjunta com informação de difusão usando um inverso do MNI não simétrico ao MNI simétrico das deformações do modelo estimado acima. Finalmente, projetamos o mapa combinado na fronteira de matéria branca do modelo não simétrico MNI em cada hemisfério e posteriormente selecionamos a tractografia desses voxels para o corpus callosum. Os mesmos procedimentos foram aplicados aos mapas de regiões não-lateralizadas.
Duas medidas para a força da conectividade inter-hemisférica estrutural foram analisadas. A primeira medida, microestrutural, referia-se à fração axonal da água, média entre os participantes da amostra de HCP, nos voxels do corpus callosum que foram atingidos por linhas aerodinâmicas de regiões lateralizadas (ou não-lateralizadas) selecionadas. A segunda, macroestrutural, medida de conectividade, foi definida em termos de replicabilidade de conexão30 entre os voxels do cérebro e o corpus callosum, ou seja, como uma proporção de participantes em que existe uma conexão entre os voxels do cérebro e o corpus callosum para o tamanho total da amostra de HCP. A comparação da conectividade entre as regiões lateralizadas e não-lateralizadas foi feita por meio da amostragem de subconjuntos de voxels (sem substituição) dos conjuntos de voxels corticais lateralizados e não-lateralizados. Uma amostra de cada piscina foi igual a 5% de todo o número de voxels dessa piscina (ou seja, garantindo que a frequência espacial dentro da piscina das amostras colhidas foi igual entre as piscinas). Para cada subconjunto calculamos um valor médio para probabilidade de conexão e uma média ponderada para a fração de água axonal calosa, onde um peso para um voxel foi dado como uma replicabilidade de conexão entre este voxel e qualquer voxel de um subconjunto amostrado. Um valor negativo indicaria uma conectividade mais fraca dos voxels lateralizados. A distribuição da diferença nas medidas de conectividade entre as regiões corticais lateralizadas e não-lateralizadas foi obtida pela repetição do procedimento 1000 vezes e para cada hemisfério separadamente.
Análise da dominância hemisférica
O grau de dominância hemisférica funcional foi avaliado em radianos como um arctangente da razão entre as forças de ativação em dois hemisférios. Pi/4 foi subtraído deste valor para garantir que a magnitude absoluta deste valor aumente se a ativação da tarefa for unilateral e diminua se ambos os hemisférios demonstrarem níveis comparáveis de atividade da tarefa. Dado que é possível uma sobreposição espacial parcial entre regiões lateralizadas associadas a diferentes componentes, nas análises escolhemos os valores de dominância associados a componentes que renderam o maior z-score em um voxel particular. A fim de obter uma estimativa robusta da relação entre a dominância hemisférica e a força da conectividade inter-hemisférica, os voxels foram encaçapados pelas probabilidades de conexão de tal forma que a menor largura de encaçapamento foi de tamanho igual a 1/163 e aumentada com a probabilidade de conexão (dada pela função de espaço logarítmico em Matlab). Este procedimento foi utilizado para compensar parcialmente o facto de apenas um número muito limitado de voxels ter uma elevada probabilidade de ligação ao corpus callosum, enquanto que a maioria se caracterizava por pequenos valores. Também estimamos a atividade média do voxel entre os hemisférios esquerdo e direito (ou seja, (atividade do hemisfério esquerdo + direito)/2) e a utilizamos como covariada de não-interesse nas análises que analisam a relação entre dominância hemisférica e outras medidas.