Dyskusja
VPA został wprowadzony jako lek przeciwpadaczkowy w Stanach Zjednoczonych w 1978 roku. Był on również stosowany w leczeniu napadów częściowych i uogólnionych, ostrej manii, zaburzeń dwubiegunowych i migrenowych bólów głowy. Jednakże VPA w stężeniach toksycznych może powodować depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i depresję oddechową. Zgłaszano działania żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, biegunkę, hepatotoksyczność i zapalenie trzustki. Możliwe objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego to tachykardia, blok serca i niedociśnienie. Działanie na nerki obejmuje ostrą niewydolność nerek, kwasicę metaboliczną z przerwą anionową, hipernatremię i hipokalcemię. Powikłania hematologiczne to leukopenia, niedokrwistość i trombocytopenia. Do częstych zaburzeń należą: obrzęk mózgu, drgawki, hiperamonemia, koagulopatia i zespół ostrej niewydolności oddechowej.
VPA jest dostępny w postaci preparatów doustnych o natychmiastowym uwalnianiu, powlekanych enterycznie lub o opóźnionym uwalnianiu, a także może być podawany dożylnie. Preparaty bez powłoki jelitowej są szybko wchłaniane, a szczytowe stężenia w osoczu występują od 1 do 4 godzin po spożyciu. W przeciwieństwie do nich, szczytowe stężenie w osoczu po spożyciu tabletek powlekanych enterycznie występuje dopiero po 4 do 5 godzinach. Opisano przypadek, w którym szczytowe stężenie w osoczu wystąpiło dopiero po 13 godzinach od spożycia toksycznej dawki. Naszej pacjentce podaliśmy drugą dawkę węgla aktywowanego ze względu na zwiększone obawy dotyczące pozostawania VPA w przewodzie pokarmowym oraz dlatego, że przyjęła ona postać VPA o przedłużonym uwalnianiu.
VPA jest intensywnie metabolizowany przez wątrobę poprzez koniugację glukuronową i szlaki oksydacyjne (p450) w celu wytworzenia biologicznie czynnych metabolitów. Ze względu na kinetykę pierwszego rzędu, okres półtrwania może wynosić od 5 do 20 godzin. Trzy główne metabolity VPA to 2-EN-VPA, 4-EN-VPA i pochodne kwasu propionowego. 2-EN-VPA może pośredniczyć w powstawaniu obrzęku mózgu, ma wydłużony okres półtrwania i może być odpowiedzialny za przedłużającą się śpiączkę. 4-EN-VPA może pośredniczyć w odwracalnej hepatotoksyczności, która powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz. Pochodne kwasu propionowego mogą wytrącać hiperamonemię poprzez 3 różne mechanizmy: po pierwsze, poprzez hamowanie mitochondrialnego enzymu wątrobowego syntetazy fosforanu karbamylu, który jest niezbędny do eliminacji amoniaku podczas pierwszego etapu cyklu mocznikowego; po drugie, poprzez hamowanie wytwarzania glutaminy przez nerki; i po trzecie, poprzez interakcję z mitochondrialnym kofaktorem karnityną, która jest niezbędna do transportu i metabolizmu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Jeśli te mechanizmy są wystarczająco upośledzone, poziom amoniaku może wzrosnąć na tyle, aby spowodować encefalopatię. Zwiększone stężenie VPA w surowicy jest wprost proporcjonalne do zwiększonego stężenia amoniaku i mleczanu, a odwrotnie proporcjonalne do stężenia karnityny.
W przypadku naszej pacjentki byliśmy zaniepokojeni jej przedawkowaniem polisubstancji i jej silną predyspozycją do podstawowej choroby wątroby (używanie alkoholu wraz z pozytywnym statusem zapalenia wątroby typu B i C). Rozpoczęliśmy terapię N-acetylocysteiną w celu leczenia toksyczności acetaminofenu, próbując zapobiec dalszemu uszkodzeniu wątroby w wyniku przedawkowania acetaminofenu. Nie byliśmy również pewni, która substancja przyczyniła się do ciągłego obniżenia stanu psychicznego pacjentki, a jej stan miał wiele przyczyn. W szczególności braliśmy pod uwagę używanie alkoholu przez pacjentkę, możliwą opóźnioną eliminację i zwiększony poziom wolnego diazepamu z powodu obecności VPA, a także fakt, że miała przy sobie środki odurzające z próby samobójczej. Niemniej jednak byliśmy dość zaniepokojeni poziomem VPA we krwi i podejrzewaliśmy, że jest to główny czynnik, biorąc pod uwagę, że pacjentka wykazywała wiele oznak i objawów związanych z jego toksycznością.
Przedawkowanie VPA może również powodować zaburzenia elektrolitowe, które obejmują hipernatremię, hipokalcemię, hiperosmolalność i kwasicę metaboliczną z przerwą anionową. Toksyczność VPA powoduje hipernatremię, ponieważ jest on solą sodową (13,8 mg sodu na 100 mg VPA). Hipokalcemia jest spowodowana wiązaniem się wapnia z metabolitami VPA, które działają jak aniony. Ponadto VPA i jego metabolity są anionami osmolitycznie czynnymi, co przyczynia się do hiperosmolalności i kwasicy. Wysoki poziom mleczanów również przyczynia się do kwasicy metabolicznej i jest spowodowany przez nieznany mechanizm. Nasza pacjentka wykazywała wiele z opisanych nieprawidłowości elektrolitowych przypisywanych toksyczności VPA. W szczególności jej dane laboratoryjne ujawniły hipernatremię, hipokalcemię i kwasicę metaboliczną o szerokiej luce anionowej.
Leczenie przedawkowania VPA jest głównie wspomagające z rozważeniem płukania żołądka jako opcji, chociaż jego rutynowe stosowanie w toksycznym spożyciu jest obecnie kontrowersyjne. Podanie 50 g węgla aktywowanego powinno być podjęte, jeśli pacjent jest czujny, zorientowany i przytomny. Jeśli pacjent jest w śpiączce, początkową interwencją powinna być intubacja z mechaniczną wentylacją. Należy monitorować poziom elektrolitów i korygować zaburzenia równowagi. U chorych z depresją OUN można rozważyć podanie naloksonu. Jest to potencjalnie korzystne i rzadko szkodliwe, ale świadczeniodawcy powinni mieć świadomość, że dowody te opierają się wyłącznie na opisach przypadków zastosowania naloksonu w toksyczności VPA. Montero opisał przypadek przedawkowania VPA, w którym pacjent był w głębokiej śpiączce z wynikiem GCS 8. Następnie podano mu 0,4 mg naloksonu i wynik GCS poprawił się do 14, a pacjent był w stanie odpowiadać werbalnie. Rozpoczęto infuzję dożylną naloksonu (5 mg w 250 mL 5% glukozy-NS z szybkością 0,42 mg/godz.), utrzymując u pacjenta GCS na poziomie 15 przez następne 24 godziny.
Mechanizm działania naloksonu w przypadku toksyczności VPA jest nieznany; uważa się jednak, że VPA zwiększa stężenie kwasu gamma amino-masłowego (GABA) w mózgu. Uważa się, że nalokson wywiera swoje działanie w toksyczności VPA poprzez wypieranie GABA z jego receptorów.
Nasza pacjentka otrzymała tylko bolusy naloksonu z marginalną poprawą stanu psychicznego (GCS 3 do GCS 8). Jednak większy efekt mógłby być osiągnięty, gdyby rozpoczęto podawanie kroplówki z naloksonem zgodnie z powyższymi zaleceniami. Niestety, zanim po przeszukaniu literatury udało się znaleźć cytowane powyżej doniesienie, pacjentka była już zaintubowana i podłączona do wentylacji mechanicznej. Postrzegaliśmy odpowiedź naszego pacjenta na nalokson jako dodatkowe wsparcie diagnostyczne dla toksyczności VPA powodującej pogorszenie stanu psychicznego, biorąc pod uwagę nieliczne opisy przypadków odnotowane w literaturze. Niemniej jednak intrygujące jest myślenie, że nalokson mógłby być stosowany w niektórych przypadkach jako terapia pomostowa w celu uniknięcia wentylacji mechanicznej do czasu, gdy stężenie VPA w surowicy spadnie do poziomu nietoksycznego.
Przeciwwskazania do stosowania naloksonu obejmują nadwrażliwość. Należy go stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonym uzależnieniem od opioidów w wywiadzie, ponieważ może to spowodować odstawienie leku, a także z ostrożnością u pacjentów z wrodzoną wadą serca w wywiadzie, ponieważ może to spowodować obrzęk płuc. Inne działania niepożądane to: nadciśnienie, niedociśnienie, tachykardia, arytmia komorowa, zatrzymanie akcji serca, duszność, nudności, wymioty, biegunka, niepokój i drgawki. Konieczne są dalsze badania, zanim nalokson będzie mógł być zalecany jako standardowe leczenie toksyczności VPA, jednak wydaje się, na podstawie ograniczonych opisów przypadków, że ma on rozsądny stosunek ryzyka do korzyści.
Suplementacja L-karnityną jest zalecana u pacjentów z depresją OUN, dowodami na zaburzenia czynności wątroby i hiperamonemią w dawkach od 50 do 100 mg/kg/dobę do maksymalnej dawki 2 g/dobę. Uważa się, że mechanizm działania L-karnityny jest związany z jej zdolnością do obniżania podwyższonego poziomu amoniaku, który może przyczyniać się do rozwoju śpiączki w przypadku toksyczności VPA. Jej stosowanie jest nadal badane, ale może być rozważane u pacjentów (takich jak nasz) ze śpiączką, podwyższonym poziomem amoniaku i zaburzeniami czynności wątroby. U naszej pacjentki zdecydowaliśmy się rozpocząć podawanie L-karnityny w dawce 100 mg/kg/dobę, próbując skorygować hiperamonemię i encefalopatię. Terapia ta była kontynuowana do czasu normalizacji stężenia amoniaku i VPA w surowicy.
Hemodializa i hemoperfuzja były stosowane u pacjentów, którzy przedawkowali VPA. VPA jest silnie związany z białkami, a wysycenie dostępnych miejsc wiązania występuje zwykle, gdy stężenie we krwi osiąga 90-100 mcg/mL. W związku z tym w surowicy krwi mogą występować bardzo wysokie stężenia wolnego VPA i jego metabolitów, które można łatwo usunąć za pomocą hemodializy, co powoduje odwrócenie poważnych zaburzeń metabolicznych obserwowanych w przypadku toksyczności VPA. Kane i współpracownicy opisali przypadek ostrego przedawkowania VPA, który leczono samą hemodializą o wysokim przepływie bez hemoperfuzji i wykazali, że stan hemodynamiczny i stan psychiczny ich pacjenta poprawił się wraz z ostrym zmniejszeniem stężenia VPA w surowicy. Stwierdzili, że sama hemodializa bez hemoperfuzji z użyciem węgla drzewnego i związanego z nią ryzyka może być skutecznie stosowana w leczeniu ostrej toksyczności VPA. W literaturze pojawiła się niewielka liczba innych doniesień, w których wykazano przyspieszony powrót do zdrowia u 5 z 8 pacjentów, którzy otrzymali albo samą hemodializę, albo w połączeniu z hemoperfuzją węgla drzewnego. Jednak wobec braku dotychczasowych kontrolowanych badań klinicznych nie jest jasne, czy pozaustrojowe usunięcie VPA spowoduje poprawę wyników klinicznych. Wydaje się, że nie ma jednoznacznej zgody co do tego, kiedy należy zastosować hemodializę. Jednak Burns i współpracownicy zalecają pozaustrojowe usunięcie VPA, jeśli u pacjenta występuje oporne na leczenie niedociśnienie lub drgawki.
.