Datasets
W tym badaniu zastosowaliśmy podejście metaanalityczne do badań funkcjonalnego MRI opisanych przez Yarkoni i wsp.18 (http://Neurosynth.org). Pobraliśmy bazę danych Neurosynth, która zawierała 3107 odwróconych, bezprogowych map funkcjonalnych i szczegóły 11 406 źródeł literaturowych na dzień 25 września 2017 r.
Dane strukturalnego connectomu pochodziły ze zbioru danych obrazowania dyfuzyjnego 163 uczestników pozyskanych przy 7 Tesli przez zespół Human Connectome Project62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (konsorcjum WU-Minn; główni badacze: David Van Essen i Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Zostało to sfinansowane przez 16 Instytutów i Centrów NIH, które wspierają NIH Blueprint for Neuroscience Research, oraz przez McDonnell Center for Systems Neuroscience na Uniwersytecie Waszyngtońskim.
Preprocessing of Neurosynth data
Dwóch badaczy (V.R.K. i M.T.S.) działało jako sędziowie, wybierając terminy, które ich zdaniem były związane z określonymi procesami poznawczymi. Procedura selekcji składała się z dwóch etapów. W pierwszym etapie sędziowie dokonywali wyboru niezależnie od siebie. Terminy związane z anatomią mózgu (np. „salience network”), psychiatryczne (np. „schizofrenia”) i patologiczne (np. „alzheimer”) były systematycznie wykluczane. Obaj sędziowie zgodzili się co do 422 terminów związanych z procesami poznawczymi oraz 2309 niepowiązanych terminów, które należało odrzucić (88% powtarzalności). W przypadku pozostałych terminów sędziowie podjęli decyzję wspólnie. Ostatecznie do badania wybrano 590 terminów kognitywnych.
W obecnej analizie skorygowaliśmy różnice anatomiczne pomiędzy lewą i prawą półkulą, aby skupić się na asymetriach funkcjonalnych. Biorąc pod uwagę, że mapy funkcjonalne Neurosynth są dostarczane w standardowej przestrzeni szablonów MNI 2 mm, która nie jest symetryczna, współrejestrowaliśmy nieliniowo szablon MNI do symetrycznego szablonu MNI, dostępnego pod adresem http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, używając potoku Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) rozprowadzanego z Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63. Wzorzec symetryczny został poddany downsamplingowi do rozmiaru wokseli 2 mm, aby dopasować wymiary wokseli wzorca standardowego. Szacowana transformacja między niesymetrycznymi i symetrycznymi przestrzeniami MNI została następnie zastosowana do wszystkich map funkcjonalnych.
W celu uzyskania indeksów lateralizacji dla każdej mapy funkcjonalnej po ich współrejestracji z symetrycznym szablonem wykonano następujące kroki. Po pierwsze, podzieliliśmy mapy funkcjonalne na część lewą i prawą półkulową i wygładziliśmy powstałe mapy za pomocą filtra gaussowskiego o szerokości 6 mm. Następnie odwróciliśmy mapy lewej półkuli i odjęliśmy je od nieodwróconych map prawej półkuli w celu uzyskania map indeksów lateralności (LI) (podobne podejście opisane jest w artykule24). Wartości dodatnie i ujemne w tych mapach oznaczałyby wyższe metaanalityczne dowody na, odpowiednio, prawą i lewą lateralizację funkcji związanej z terminem.
Preprocessing of structural connectome data
Parametry skanowania zostały wcześniej opisane w Vu et al.62. W skrócie, każde obrazowanie dyfuzyjne składało się z łącznie 132 prawie osiowych plasterków uzyskanych przy współczynniku przyspieszenia 3 (ref. 64), izotropowej (1,05 mm3) rozdzielczości i pokryciu całej głowy z TE wynoszącym 71,2 ms i z TR wynoszącym 7000 ms. W każdej lokalizacji plastra uzyskano obrazy ważone dyfuzją z 65 równomiernie rozmieszczonymi gradientami w wielu powłokach przestrzeni Q65 i 6 obrazami bez nałożonego gradientu dyfuzji. Akwizycję powtórzono czterokrotnie z wartością b 1000 i 2000 s mm-2 w parach z kierunkami kodowania fazowego od lewej do prawej i od prawej do lewej. Do danych zastosowano domyślny potok przetwarzania wstępnego HCP (v3.19.0)66,67. W skrócie, pole pozarezonansowe wywołane podatnością zostało oszacowane na podstawie par obrazów z gradientem dyfuzji nałożonym z zakłóceniami idącymi w przeciwnych kierunkach68 i skorygowane dla całego zestawu danych ważonych dyfuzją za pomocą TOPUP69. Następnie ruch i zniekształcenia geometryczne zostały skorygowane za pomocą narzędzia EDDY zaimplementowanego w FSL.
ExploreDTI toolbox dla Matlab (http://www.exploredti.com70,71) został użyty do ekstrakcji szacunków aksonalnej frakcji wody28. Następnie odrzuciliśmy objętości z wartością b 1000 s mm-2, a deterministyczna traktografia całego mózgu została następnie wykonana w natywnej przestrzeni DWI przy użyciu oprogramowania StarTrack (https://www.mr-startrack.com). Do dekonwolucji sferycznej zastosowano tłumiony algorytm Richardsona-Lucy’ego72. Przyjęto stałą odpowiedź włókna odpowiadającą współczynnikowi kształtu α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1, w połączeniu z geometrycznym parametrem tłumienia wynoszącym 8. Przeprowadzono dwieście iteracji algorytmu. Próg bezwzględny zdefiniowano jako trzykrotność sferycznego rozkładu orientacji włókien (FOD) izotropowego woksela istoty szarej, a próg względny jako 8% maksymalnej amplitudy FOD73. Do wykonania traktografii strumieniowej całego mózgu użyto zmodyfikowanego algorytmu Eulera74 , z progiem kąta 35°, rozmiarem kroku 0,5 mm i minimalną długością strumienia 15 mm.
Współrejestrowaliśmy dane strukturalnego connectomu do standardowej przestrzeni MNI 2 mm za pomocą następujących kroków: po pierwsze, traktografia strumieniowa całego mózgu została przekształcona w objętości gęstości linii strumieniowych, gdzie intensywności odpowiadają liczbie linii strumieniowych przecinających każdy woksel. Po drugie, wygenerowano specyficzny dla badania szablon objętości gęstości linii strumieniowych za pomocą potoku Greedy symmetric diffeomorphic normalisation (GreedySyN) rozprowadzanego z ANTs. W ten sposób uzyskano średni szablon objętości gęstości linii strumieniowej dla wszystkich badanych. Szablon ten był następnie współrejestrowany ze standardowym 2 mm szablonem MNI152 przy użyciu narzędzia flirt zaimplementowanego w FSL. W ten sposób uzyskano szablon gęstości linii strumieniowej w przestrzeni MNI152. Po trzecie, indywidualne objętości gęstości linii strumieniowych zostały zarejestrowane do szablonu gęstości linii strumieniowych w szablonie przestrzeni MNI152 i ta sama transformacja została zastosowana do indywidualnej traktografii linii strumieniowych całego mózgu przy użyciu narzędzia trackmath rozprowadzanego z pakietem oprogramowania Tract Querier75, a także do map frakcji wody aksonalnej przy użyciu ANTs GreedySyn. Ten krok wyprodukował traktografię streamline całego mózgu i mapy frakcji wody aksonalnej w standardowej przestrzeni MNI152.
Określenie funkcjonalnie lateralizowanych regionów
W tych analizach, zakończonych w dwóch krokach, myśleliśmy o zidentyfikowaniu regionów o znaczącej funkcjonalnej lateralizacji. Zobacz Rysunek Uzupełniający 5. W pierwszym kroku zajęliśmy się redundancją, zachowując jednocześnie bogactwo danych Neurosynth. Na przykład, wiele wybranych terminów było powiązanych jako pojedyncze i mnogie formy tego samego słowa (np. „forma wizualna” i „formy wizualne”), a zatem ich mapy są prawdopodobnie bardzo podobne. W tym celu zredukowaliśmy wymiarowość danych za pomocą analizy składowych głównych (PC) opartej na danych varimax-rotated zaimplementowanej w SPSS (SPSS, Chicago, IL) z mapami LI jako danymi wejściowymi76,77,78. Po przeprowadzeniu standardowej analizy głównych składowych, obejmującej eigendekompozycję macierzy kowariancji, 171 wyodrębnionych ortogonalnych składowych z wartościami własnymi większymi niż średnia wielka poddano procedurze varimax-rotation z zastosowaniem kryterium normalizacji Kaisera79 , przy maksymalnej liczbie 1000 iteracji dla osiągnięcia zbieżności. Obliczono w ten sposób 72,6% wariancji danych. Rozkład ładunków wzdłuż głównych składowych poddanych rotacji varimax jest zazwyczaj skośny i tylko kilka pozycji otrzymuje duże ładunki. Następnie, w celu omówienia wyników, komponenty zostały oznaczone zgodnie z terminem (terminami) z największymi obciążeniami (Tabela uzupełniająca 3).
W drugim kroku zastosowano ogólne modelowanie liniowe w celu identyfikacji wokseli z istotną lateralizacją związaną z określonym komponentem. W tej analizie główne komponenty zostały wykorzystane jako zestaw predyktorów do dopasowania map LI i uzyskania map beta, tj. Map przestrzennych komponentów. Test permutacji przeprowadzono w celu identyfikacji regionów istotnie zideologizowanych. Biorąc pod uwagę, że rotacja varimax może narzucić pewne korelacje pomiędzy kolumnami macierzy głównych składowych, wykonaliśmy permutacje na wierszach nieobróconej macierzy, a następnie zastosowaliśmy rotację składowych i obliczyliśmy losową mapę na każdej permutacji w taki sam sposób, jak to zrobiono dla rzeczywistych głównych składowych. Procedura ta pozwoliła nam naśladować strukturę korelacyjną danych niepoddanych modyfikacji i zapewnić solidniejszy test istotności. W celu uwzględnienia wielokrotnych porównań zastosowano podejście statystyki maksymalnej, zgodnie z którym wartości map przestrzennych dla rzeczywistych głównych składowych były porównywane z maksymalną (dodatnią lub ujemną) wartością na całej mapie losowej w każdej permutacji. Przeprowadzono pięć tysięcy permutacji. Uznawano, że woksele wykazują istotną lateralizację, jeśli jednocześnie spełniały dwa kryteria: (1) ich wartości mapy przestrzennej były w 97,5% przypadków wyższe lub niższe od, odpowiednio, maksymalnych dodatnich i ujemnych wartości uzyskanych w drodze permutacji (tj. p < 0,05, dwuwarstwowo i z korekcją FWE); (2) tworzyły skupisko co najmniej 20 wokseli. Drugie kryterium zastosowano w celu wykluczenia małych i prawdopodobnie złośliwych efektów obserwowanych w małej liczbie wokseli.
Multivariate embedding of lateralisation maps
W celu scharakteryzowania niskowymiarowej struktury funkcjonalnej lateralizacji mózgu, wykonano spektralne osadzenie map LI przy użyciu eigendekompozycji grafu znormalizowanego Laplacianu macierzy podobieństwa80. Metoda ta miała na celu odkrycie cech geometrycznych w podobieństwach między mapami lateralizacji poprzez przekształcenie tych podobieństw w odległości między mapami lateralizacji w przestrzeni osadzonej (im większe podobieństwo między profilami lateralizacji, tym mniejsza odległość). W tym przypadku skoncentrowaliśmy się jedynie na wariancjach, które zostały uwzględnione przez 171 składowych analizowanych w niniejszym badaniu. W tym celu mapy LI zostały „odszumione”, w tym sensie, że zrekonstruowano je jako iloczyn macierzy 171 składowych i ich map przestrzennych. Każdy element macierzy podobieństwa był obliczany jako iloczyn kropkowy dla pary „odnoizowanych” map LI we wszystkich wokselach (tzn. element macierzy podobieństwa był sumą iloczynów wartości wokselowych dla pary map). Wartości ujemne zostały wyzerowane, aby umożliwić estymację. Wymiary osadzenia zostały uporządkowane zgodnie z ich wartościami własnymi, od małych do dużych. Pierwszy nieinformatywny wymiar związany z zerową wartością własną został usunięty. W analizie staraliśmy się określić, czy istnieje struktura w niskowymiarowej reprezentacji danych, w szczególności trójkątność strukturalna danych, a jeśli tak, to w ilu wymiarach struktura ta jest zachowana (wykres wartości własnych – patrz Rysunek 6). Struktura trójkątna została określona ilościowo jako t-ratio, tj. stosunek pomiędzy obszarem wypukłego kadłuba obejmującego wszystkie punkty w przestrzeni osadzonej a trójkątem obejmującym o minimalnym obszarze27. Wartości te zostały porównane z t-ratios losowych map LI. Te losowe mapy uzyskano przez wygenerowanie 2000 zestawów 590 losowych map poprzez permutację kolejności wokseli. Dla każdego zestawu obliczono losowe mapy LI dla każdej pary, a następnie poddano je analizie varimax z liczbą głównych składowych = 171. Procedura osadzania była identyczna z procedurą zastosowaną do nielosowych map LI. Rozpiętość wymiarową organizacji trójkątnej oceniano, testując, czy t-ratio dla nielosowych map LI było większe niż t-ratios losowych map LI w każdej dwuwymiarowej podprzestrzeni osadzania (p < 0,05, skorygowane Bonferroniego). Etykieta dla osi była definiowana ad-hoc według jednego lub kilku pojęć znajdujących się w wierzchołkach trójkąta. Mapy archetypów aproksymowano przy użyciu podejścia regresji wielokrotnej. Najpierw dokonaliśmy regresji wartości w każdym wokselu „zdenoizowanych” map LI na współrzędne odpowiadających im map w pierwszych 171 wymiarach przestrzeni osadzonej (tj. odpowiadających liczbie składowych użytych do „denoizacji”). W ten sposób uzyskano szacunkowy wkład każdego wymiaru osadzonego do indeksu lateralizacji. Następnie uzyskaliśmy mapy archetypów, oceniając współczynniki regresji dla wymiarów, w których zaobserwowano strukturę trójkątną w szacowanych lokalizacjach archetypów (tj. w wierzchołkach „simplex” – wielowymiarowego trójkąta).
Determinacja regionów niezlateralizowanych
W kolejnych analizach skontrastowaliśmy profile łączności regionów zlateralizowanych z regionami, które nie wykazują znaczącej lateralizacji, ale jednak wykazują znaczące zaangażowanie przynajmniej w jedną funkcję. Te ostatnie zostały zidentyfikowane poprzez powtórzenie analiz opisanych w sekcji „Określenie funkcjonalnie lateralizowanych regionów” z oryginalnymi mapami funkcjonalnymi Neurosynth jako danymi wejściowymi. Patrz Rysunek 7. W ten sposób otrzymano 69 składowych, odpowiadających za 70,6% wariancji. Dla lepszej porównywalności, analiza została przeprowadzona w przestrzeni symetrycznej i oddzielnie dla lewej i prawej półkuli. Uznano, że woksele nie mają znaczącej lateralizacji, jeśli spełniały następujące kryteria: (1) przeszły próg istotności dla co najmniej jednej składowej i jednej półkuli; (2) nie pokrywały się z wokselami o lateralizacji; oraz (3) były homologami wokseli spełniających kryteria (1) i (2) w przeciwnej półkuli. Skrótowy termin „niezlateralizowane” regiony został użyty do określenia wokseli bez znaczącej lateralizacji w pozostałym tekście. Stanowi to konserwatywny kontrast dla regionów lateralizowanych, ponieważ na mocy statystycznego podejścia frequentystycznego, regiony nielateralizowane obejmowałyby również woksele wykazujące znaczną lateralizację, ale nie spełniające statystycznych kryteriów istotności stosowanych w badaniu. Liczba nie zlateralizowanych wokseli była 3,6 razy większa niż liczba zlateralizowanych wokseli.
Pomiary siły łączności dla relacji struktura-funkcja
Dla relacji struktura-funkcja zastosowano następujące kroki. Po pierwsze, połączyliśmy mapy przestrzenne istotnie lateralizowanych wokseli, niezależnie od lewej i prawej biegunowości lateralizacji. Po drugie, przekształciliśmy połączoną mapę z powrotem do regularnej przestrzeni MNI dla wspólnej analizy z informacją dyfuzji używając odwrotności niesymetrycznej do symetrycznej deformacji szablonu MNI oszacowanej powyżej. Wreszcie, rzutowaliśmy połączoną mapę na granicę istoty białej niesymetrycznego szablonu MNI w każdej półkuli, a następnie wybraliśmy traktografię z tych wokseli do ciała modzelowatego. Te same procedury zastosowano do map regionów niezlateralizowanych.
Przeanalizowano dwie miary siły strukturalnej łączności międzypółkulowej. Pierwsza, mikrostrukturalna, miara odnosiła się do frakcji wody aksonalnej, uśrednionej dla wszystkich uczestników w próbie HCP, w wokselach ciała modzelowatego, które zostały trafione przez linie strumieniowe z wybranych zlateralizowanych (lub niezlateralizowanych) regionów. Druga, makrostrukturalna miara łączności, została zdefiniowana w kategoriach replikowalności połączeń30 między wokselami mózgu a ciałem modzelowatym, tj. jako stosunek uczestników, u których istnieje połączenie między wokselami mózgu a ciałem modzelowatym, do ogólnej wielkości próby HCP. Będziemy odnosić się do tej miary jako „prawdopodobieństwo połączenia” dla skrótu.
Porównanie łączności między regionami lateralizowanymi i nielateralizowanymi
Porównanie łączności między regionami lateralizowanymi i nielateralizowanymi zostało wykonane przez próbkowanie podzbiorów wokseli (bez zastępowania) z puli lateralizowanych i nielateralizowanych wokseli korowych. Próbka z każdej puli była równa 5% całej liczby wokseli w tej puli (tj. zapewniając, że wewnątrz-polowa częstotliwość przestrzenna wylosowanych próbek była równa między pulami). Dla każdego podzbioru obliczono średnią wartość prawdopodobieństwa połączenia oraz średnią ważoną frakcji wody aksonalnej ciała modzelowatego, gdzie waga dla danego woksela została określona jako replikowalność połączenia między tym wokselem a dowolnym wokselem w próbkowanym podzbiorze. Wartość ujemna wskazywałaby na słabszą łączność wokseli lateralizowanych. Rozkłady różnic w miarach łączności między zsynchronizowanymi i niezsynchronizowanymi regionami korowymi uzyskano przez powtórzenie procedury 1000 razy i dla każdej półkuli osobno.
Analiza dominacji półkulowej
Stopień funkcjonalnej dominacji półkulowej oceniano w radianach jako arktangens stosunku między siłami aktywacji w dwóch półkulach. Pi/4 został odjęty od tej wartości, aby zapewnić, że absolutna wielkość tej wartości wzrasta, jeśli aktywacja zadania jest jednostronna i maleje, jeśli obie półkule wykazują porównywalne poziomy aktywności zadania. Biorąc pod uwagę, że możliwe jest częściowe przestrzenne nakładanie się obszarów lateralizacji związanych z różnymi komponentami, w analizach wybierano wartości dominacji związane z komponentami, które dawały największy z-score w danym wokselu. W celu uzyskania wiarygodnego oszacowania zależności między dominacją półkulową a siłą połączeń międzypółkulowych, woksele zostały podzielone na binarki według prawdopodobieństwa połączenia w taki sposób, że najmniejsza szerokość binarki miała rozmiar równy 1/163 i wzrastała wraz ze wzrostem prawdopodobieństwa połączenia (określonego przez funkcję logspace w Matlabie). Procedura ta została zastosowana w celu częściowej kompensacji faktu, że tylko bardzo ograniczona liczba wokseli miała wysokie prawdopodobieństwo połączenia z ciałem modzelowatym, podczas gdy większość charakteryzowała się małymi wartościami. Oszacowaliśmy również średnią aktywność woksela pomiędzy lewą i prawą półkulą (tj. (aktywność lewej + prawej półkuli)/2) i użyliśmy jej jako kowariantu niebędącego przedmiotem zainteresowania w analizach dotyczących związku pomiędzy dominacją półkulową a innymi miarami.