PMC

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF ORAL ULCERATIONS

Przed postawieniem rozpoznania RAS należy rozważyć potencjalnie przeoczone przyczyny owrzodzeń jamy ustnej (tab. 2). Wiele schorzeń może objawiać się aftowymi owrzodzeniami błony śluzowej, co wymaga przeprowadzenia dokładnych badań w celu zawężenia diagnostyki różnicowej. Badanie fizykalne powinno być stosowane w celu wykrycia urazów wtórnych do aparatów dentystycznych, rozległych erupcji pęcherzykowo-guzkowych i objawów zaburzeń hormonalnych. Obecność gorączki powinna skłonić do przeprowadzenia badań w kierunku infekcji, a jeśli gorączka nawraca, zespołów gorączkowych (Tabela 2). Badania krwi powinny być wykorzystane do wykluczenia niedoborów hematologicznych lub żywieniowych oraz przeciwciał związanych z autoimmunizacją. Diagnostyka różnicowa owrzodzeń jamy ustnej obejmuje kilka jednostek, w tym nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej, zespoły śluzówkowo-skórne wywołane lekami, zaburzenia autoimmunologiczne, zaburzenia hematologiczne, niedobory żywieniowe, zespoły gorączkowe, choroby pęcherzykowo-skórne i zakażenia.3 Rozpoznanie RAS nie może być postawione, jeśli nie rozważono i nie odrzucono innych przyczyn aftowego zapalenia jamy ustnej.

Nawracające aftowe zapalenie jamy ustnej. RAS, najczęstsza dolegliwość dotycząca jamy ustnej, charakteryzuje się nawracającym przerwaniem ciągłości błony śluzowej jamy ustnej w postaci bolesnych owrzodzeń.1 Jest to rozpoznanie z wykluczenia i przed postawieniem diagnozy RAS należy zbadać inne przyczyny wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej. RAS stanowi 25 procent nawracających owrzodzeń u dorosłych i 40 procent u dzieci.4 Ciężkość zapalenia jamy ustnej jest reprezentowana przez jeden z trzech podtypów.

Minor RAS. Mniejszy RAS jest najbardziej rozpowszechnioną postacią i zwykle występuje u pacjentów w wieku od 5 do 19 lat. Ogniska choroby charakteryzują się nielicznymi, powierzchownymi, okrągłymi owrzodzeniami, które mają <10 mm i którym towarzyszy szara pseudobłonka i rumieniowa otoczka.5 Mniejsze afty są zwykle ograniczone do warg, języka i błony śluzowej policzków.4

Poważny RAS. Poważny RAS ma szerszy zasięg (zwykle obejmuje dziąsła i błonę śluzową gardła), jest większych rozmiarów (>10mm) i charakteryzuje się dłuższym czasem trwania epidemii. Afty drobne zwykle ustępują w ciągu 14 dni od pojawienia się, natomiast afty duże mogą utrzymywać się przez ponad 6 tygodni. Co więcej, afty duże stwarzają również znaczne ryzyko powstania blizn.5

RAS opryszczkowaty. Opryszczkowaty RAS objawia się dziesiątkami małych, głębokich owrzodzeń, które często ulegają koalescencji i dlatego występują jako duże owrzodzenia o nieregularnym obrysie. Ogniska choroby są niebliznowaciejące i zwykle ustępują w ciągu miesiąca. Niezależnie od podtypu, zmiany w RAS mogą upośledzać zdolność do efektywnego mówienia, połykania i utrzymywania higieny jamy ustnej.5

Zespoły śluzówkowo-skórne wywołane przez leki i ich idiopatyczne odpowiedniki. Istnieją mocne dowody wskazujące na to, że kilka zespołów śluzówkowo-skórnych występuje w wyniku leczenia farmakologicznego. Erupcje te różnią się ciężkością (spektrum może być od łagodnych do zagrażających życiu) i są związane z kilkoma klasami leków, w tym antybiotykami, lekami stosowanymi w chemioterapii, lekami przeciwpadaczkowymi, moczopędnymi, przeciwzapalnymi i przeciwretrowirusowymi. Chociaż poniższe jednostki różnią się pod względem histologicznym, diagnostyka tkankowa często nie jest konieczna do postawienia diagnozy nowego lub nawracającego owrzodzenia aftowego. W ocenie możliwości wystąpienia polekowego zespołu śluzówkowo-skórnego cenny jest wiek pacjenta oraz dokładny wywiad uwzględniający ostatnie hospitalizacje oraz stosowanie leków dostępnych bez recepty lub na receptę w związku z wystąpieniem objawów. Oprócz polekowych erupcji utrwalonych, kilka dermatitidów, takich jak linijna dermatoza pęcherzowa z niedoborem immunoglobuliny A (IgA), pemfigoid bliznowaciejący, pęcherzyca zwykła lub ich odpowiedniki wywołane przez leki, może przebiegać jako aftowe zapalenie jamy ustnej. Prezentacja kliniczna i charakterystyczne wyniki histopatologiczne związane z każdą erupcją są kluczowe dla postawienia diagnozy.

Utrwalone erupcje polekowe (FDE) pojawiają się zwykle w ciągu jednego do dwóch tygodni od pierwszej ekspozycji na lek i w ciągu 1 do 2 dni od ponownej ekspozycji. Objawy skórne obejmują jedną lub kilka ostro odgraniczonych, okrągłych, obrzękniętych blaszek. W obrębie zmiany może występować centralny obszar zmierzchu, owrzodzenie lub odwarstwienie naskórka. Rozmieszczenie tych zmian preferuje wargi, twarz, dłonie, stopy i genitalia. W przypadku lokalizacji na błonie śluzowej jamy ustnej, FDE może objawiać się jako wrzodziejące aftowe zapalenie jamy ustnej.6 Klasycznie, sulfonamidy są najczęstszym lekiem związanym z FDE, z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAIDs), barbituranami, tetracyklinami i karbamazepiną również często włączanymi.7,8 W odniesieniu do owrzodzeń jamy ustnej, bisfosfoniany, leki stosowane w chemioterapii (np. metotreksat), leki rozszerzające naczynia krwionośne (nikorandil) i propylotiouracyl są uważane za czynniki wywołujące nawracające wrzodziejące zapalenie jamy ustnej. Naproksen i kotrimoksazol okazały się głównymi czynnikami wywołującymi polekowe zmiany w jamie ustnej zlokalizowane na grzbiecie języka lub podniebieniu twardym.6 W przypadku podejrzenia utrwalonej polekowej erupcji generalnie akceptowalne jest odstawienie wszystkich leków, które nie są niezbędne dla dobrego samopoczucia pacjenta. Podawanie miejscowo kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych, oprócz odstawienia wszystkich możliwych winowajców farmakologicznych, jest rozsądnym postępowaniem w przypadku podejrzenia polekowej erupcji utrwalonej.

Liniowa IgA dermatoza pęcherzowa (LABD) objawia się napiętymi pęcherzami i bańkami, które pojawiają się od 1 do 15 dni po rozpoczęciu przyjmowania leku. Jest ona spowodowana autoprzeciwciałami IgA wytwarzanymi przeciwko kilku różnym antygenom w strefie błony podstawnej.9 Złotym standardem w ustalaniu rozpoznania LABD jest immunofluorescencja bezpośrednia (DIF). W DIF widoczne są linijne złogi IgA wzdłuż błony podstawnej w miejscu połączenia skórno-naskórkowego (dermal-epidermal junction, DEJ). Rzadko może również występować współistnienie IgG, IgM i C3.9 Najczęściej stosowanym lekiem jest wankomycyna, następnie penicyliny i cefalosporyny, kaptopril, NLPZ, fenytoina, sulfonamidy rifampina, amiodaron, furosemid, lit i czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF). Do ustąpienia choroby dochodzi zwykle w ciągu czterech tygodni od odstawienia leków, chociaż dapson lub sulfapirydyna są skutecznymi lekami przyspieszającymi ustąpienie choroby.9

Pemfigoid bliznowaciejący, znany również jako pemfigoid błon śluzowych, jest autoimmunologiczną chorobą pęcherzową, która dotyczy stref błony podstawnej spojówek, jamy ustnej, nosogardła, krtani, przełyku, dróg moczowo-płciowych i odbytu. Choroba jamy ustnej objawia się w postaci pęcherzyków, nadżerek, łuszczącego się zapalenia dziąseł, a w niektórych przypadkach bliznowacenia. Diagnozę stawia się na podstawie połączenia wyników badań klinicznych i bezpośrednich badań immunofluorescencyjnych błony śluzowej okołoustnej, wykazujących odkładanie się IgG, C3, a czasami IgA wzdłuż strefy błony podstawnej. Leczenie zależy od dotkniętych miejsc i zakresu choroby; ciężkie przypadki są zwykle początkowo leczone kortykosteroidami systemowymi, a następnie schematem oszczędzającym steroidy.10

Pęcherzyca wywołana przez leki stanowi 10 procent wszystkich przypadków pęcherzycy w krajach rozwiniętych. Istnieją istotne dowody sugerujące, że humoralna odpowiedź immunologiczna przeciwko desmosomom jest wywoływana przez grupę sulfhydrylową lub tiolową, znajdującą się na specyficznych lekach. Uważa się, że grupy tiolowe wchodzą w interakcje z białkami, które indukują antygenowość desmoglein, co prowadzi do wytwarzania przeciwciał. Penicylamina i kaptopril są najczęściej odpowiedzialne za ten proces, ale penicylina, inhibitory ACE, tiomalan sodowy złota i pyritinol są również częstymi winowajcami. W przeciwieństwie do klasycznej pęcherzycy zwykłej, w pęcherzycy polekowej bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne skóry okołoustnej nie zawsze jest dodatnie. Pęcherzyca polekowa często ustępuje po odstawieniu leku.11

Zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) są rzadkimi, zagrażającymi życiu (śmiertelność odpowiednio 25% i 35%) wykwitami śluzówkowo-skórnymi, które występują w wyniku oddzielenia się skóry na styku skórno-naskórkowym. Ponieważ SJS i TEN stanowią jedno spektrum chorobowe i różnią się jedynie stopniem zajęcia powierzchni ciała, często są wywoływane przez te same leki.12 Antybiotyki, a następnie NLPZ i leki przeciwdrgawkowe są najczęstszymi czynnikami wywołującymi spektrum SJS/TEN. Trimetoprim-sulfametoksazol, fenytoina, newirapina, fenobarbital i lamotrygina są specyficznymi lekami, które często wywołują SJS/TEN. W ciągu jednego do trzech tygodni od rozpoczęcia stosowania szkodliwego leku, u pacjentów mogą wystąpić objawy ogólnoustrojowe, takie jak złe samopoczucie, gorączka, ból głowy i kaszel, a następnie wysypka plamista. Zmiany pojawiają się jako powiększające się, tkliwe, rumieniowe lub ciemne plamy z dodatnim objawem Nikolskiego. Prawie zawsze występuje zajęcie błony śluzowej jamy ustnej, oczu lub narządów płciowych. W przypadku podejrzenia SJS lub TEN pacjent musi być przyjęty na oddział intensywnej terapii w celu agresywnego leczenia, aby uniknąć utraty płynów i zakażenia.13

Zaburzenia wchłaniania i związane z nimi niedobory hematologiczne. Nawracające owrzodzenia jamy ustnej często występują jako przejaw nieprawidłowego funkcjonowania przewodu pokarmowego. Zapalne choroby jelit, celiakia i inne zespoły złego wchłaniania są powszechnie powiązane.

Zmiany w jamie ustnej występują nawet u 20 procent pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i chociaż zmiany te mogą różnić się morfologią, ich histologia ujawnia ziarniniaki w 90 procentach przypadków.14 Afty w jamie ustnej związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna występują zazwyczaj jako linijne nadżerki wzdłuż bruzd żuchwy i szczęki. Pyostomatitis vegetans (odpowiednik pyoderma gangrenosum w jamie ustnej, występujący we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna) jest odrębną jednostką chorobową, którą można wyróżnić na podstawie biopsji, ale znajduje się również w diagnostyce różnicowej bolesnych zmian w jamie ustnej u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W badaniu histopatologicznym owrzodzenia jamy ustnej w chorobie Leśniowskiego-Crohna stwierdza się klasyczne ziarniniakowe zapalenie, natomiast w pyostomatitis vegetans – akantozę z neutrofilami.15

W dużym kanadyjskim badaniu pacjentów z potwierdzoną biopsją celiakią 16% dzieci (w wieku <16 lat) i 26% dorosłych przyznało się do nawracających owrzodzeń aftowych.16 Patogeneza owrzodzeń aftowych w celiakii jest niejasna, choć może być związana z niskim stężeniem żelaza, kwasu foliowego i B12 w surowicy wtórnie do zaburzeń wchłaniania u tych pacjentów.16 Należy pamiętać, że zmiany w jamie ustnej związane z celiakią mogą poprzedzać objawy żołądkowo-jelitowe o kilka lat, dlatego badania przesiewowe w kierunku transglutaminazy tkankowej i przeciwciał śródmięśniowych powinny być wykonywane nawet przy braku zmian żołądkowo-jelitowych.

Wśród pacjentów z nawracającymi wrzodami aftowymi częściej niż w populacji ogólnej stwierdzono występowanie szeregu niedoborów hematologicznych. W jednym z ostatnich badań stwierdzono, że niedobory witaminy B12, folianów i żelaza, występujące pojedynczo lub łącznie, były związane z aftowym zapaleniem jamy ustnej u pacjentów w każdym wieku. Badanie wykazało, że ogólna częstość występowania niedoborów hematologicznych wynosiła 56,2 procent u 32 dorosłych pacjentów z nawracającą aftozą w porównaniu z siedmioma procentami osób z grupy kontrolnej żyjących na tym samym obszarze geograficznym.2 Niedokrwistość, prawdopodobnie spowodowaną tymi niedoborami, stwierdzono u 34,4 procent pacjentów z nawracającą aftozą w porównaniu z 6,9 procentami osób z grupy kontrolnej. Pełna morfologia krwi może być diagnostyczna dla tych niedoborów, a aftowe zapalenie jamy ustnej u tych pacjentów dramatycznie reaguje na suplementację.2 Należy również zbadać możliwość niedoboru witaminy C, ponieważ jedno z badań wykazało, że codzienne podawanie 2000mg/m2 askorbinianu spowodowało 50-procentowe zmniejszenie liczby ognisk owrzodzeń jamy ustnej i zmniejszenie poziomu bólu u pacjentów z nawracającym aftowym zapaleniem jamy ustnej.5

Choroba Behceta. Choroba Behceta, zapalenie naczyń o złożonej etiologii, wiąże się z występowaniem znacznych owrzodzeń jamy ustnej i narządów płciowych. W 80 procentach przypadków objawem charakterystycznym jest aftoza błony śluzowej. Może dojść do zajęcia narządu wzroku w postaci zapalenia przedniej lub tylnej błony naczyniowej oka, zmian skórnych, takich jak rumień guzowaty, a rzadziej do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Często występują zmiany naczyniowe w małych i dużych naczyniach, które mogą objawiać się jako zapalenie tętnic wieńcowych, zakrzepica tętnicza lub żylna. Dodatni wynik testu pathergy może być przydatny, ale nie jest konieczny do ustalenia rozpoznania choroby Behceta.17 Pacjenci mogą zgłaszać się z aftami na błonach śluzowych i krwiopluciem jako jedynymi dolegliwościami. Nie ma patognomonicznych objawów w chorobie Behceta; rozpoznanie stawia się raczej na podstawie systemu punktacji (nawracające zajęcie oczu, nawracające afty w jamie ustnej i nawracające afty w narządach płciowych po 2 punkty, a zmiany skórne, zajęcie OUN i zmiany naczyniowe po 1 punkcie), w którym >4 punkty wskazują na chorobę Behceta.17 Badanie histopatologiczne jest niespecyficzne i wykazuje leukocytoklastyczne zapalenie naczyń. Leczenie choroby śluzówkowo-skórnej nie jest lecznicze i polega głównie na stosowaniu miejscowych i doogniskowych steroidów, leków przeciwzapalnych, a w ciężkich przypadkach leków immunosupresyjnych.

Zespoły gorączki okresowej i inne choroby autozapalne. Aftoza błony śluzowej jest często cechą zespołu ogólnoustrojowego, w którym występują nawracające gorączki bez znanego źródła zakażenia; zespoły takie określa się mianem chorób autozapalnych. Zespół PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis), cykliczna neutropenia i hiperimmunoglobulina D to niektóre choroby autozapalne, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej nawracającego aftowego zapalenia jamy ustnej, gdy obecne są również niemiarowe lub cykliczne gorączki.

Zespół PFAPA, znany również jako zespół Marshalla, jest dziedziczną chorobą autozapalną charakteryzującą się występowaniem epizodów gorączki trwających od trzech do sześciu dni co cztery do ośmiu tygodni.18 Epizodom gorączki towarzyszy aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie gruczołów szyjnych, zapalenie gardła, bóle brzucha i bóle stawów.19 PFAPA jest najczęstszym zespołem gorączkowym u dzieci, jednak dokładny marker genetyczny za to odpowiedzialny nie został ustalony. Między epizodami pacjenci są całkowicie bezobjawowi, a ataki zwykle szybko reagują na pojedynczą dawkę kortykosteroidów. Chociaż kortykosteroidy zmniejszają nasilenie ataków, nie zapobiegają ich wystąpieniu w przyszłości. W niektórych przypadkach podawanie steroidów wręcz zwiększało częstotliwość ataków. Sugeruje się, że poziom interleukiny 1 (IL-1), a w szczególności IL-1β, jest podwyższony w PFAPA, a leczenie rekombinowanym antagonistą receptora IL-1 przyniosło obiecujące odpowiedzi u pacjentów. Podawanie kolchicyny, poprzez zmniejszanie migracji i adhezji neutrofili, również wykazało obiecującą skuteczność w zmniejszaniu liczby ataków PFAPA, chociaż potrzebne są dodatkowe badania z udziałem większej liczby pacjentów. W niektórych opornych na leczenie przypadkach możliwym rozwiązaniem jest adenotonsillektomia.18

Gdy nawracające owrzodzenia aftowe pojawiają się z częstotliwością co około 3 tygodnie, dermatolog powinien zostać ostrzeżony o możliwości wystąpienia neutropenii cyklicznej.20 Neutropenia cykliczna jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, dlatego zwykle obecny jest wywiad rodzinny, a epizody neutropenii występują w momencie urodzenia lub wkrótce po nim. Mutacje w genie ELANE, który koduje elastazę neutrofilów, są odpowiedzialne za wywoływanie neutropenii cyklicznej.20 Epizody występują co 21 dni i trwają od trzech do pięciu dni. Pacjenci zgłaszają się z bolesnymi owrzodzeniami jamy ustnej i okrężnicy, zapaleniem gardła, nawracającą gorączką i bólami brzucha. Zarówno dermatolodzy, jak i stomatolodzy powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia cyklicznej neutropenii u pacjentów pediatrycznych z nawracającymi owrzodzeniami jamy ustnej lub zapaleniem przyzębia.21

Zespół hiperimmunoglobuliny D (HIDS) jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, która objawia się w pierwszym roku życia epizodami gorączkowymi trwającymi od czterech do siedmiu dni, powiększeniem węzłów chłonnych, splenomegalią i zmianami śluzówkowo-skórnymi. Owrzodzenia aftowe występują w dużej liczbie w 49 procentach przypadków HIDS, z taką widocznością, że przypadki były błędnie diagnozowane jako choroba Behceta przed postawieniem rozpoznania HIDS.22,23

Infekcja. Chociaż trudne do przypisania ze względu na normalną kolonizację błony śluzowej jamy ustnej, uważa się, że kilka bakterii, wirusów i grzybów odgrywa rolę w poprzedzaniu lub utrwalaniu nawracającego aftowego zapalenia jamy ustnej.

Helicobacter pylori (H. pylori) jest gram-ujemną bakterią najlepiej znaną z kolonizacji błony śluzowej żołądka i odgrywania dużej roli w powstawaniu choroby wrzodowej. Rola H. pylori w RAS jest jednak bardziej kontrowersyjna. Kiedyś uważano ją za czynnik poprzedzający RAS, gdy bakterie H. pylori izolowano z aktywnych wrzodów, a eradykacja zakażenia prowadziła do ustąpienia owrzodzeń jamy ustnej. Nowsze piśmiennictwo sugeruje, że H. pylori jest raczej pasażerem zakażenia, a nie faktycznym czynnikiem wyzwalającym RAS.24 Niewiele jest dowodów wskazujących na bakteryjny czynnik wyzwalający RAS, chociaż duża liczba bakterii w normalnej florze jamy ustnej może upośledzać lub opóźniać gojenie aktywnych owrzodzeń.

W populacji dziecięcej zapalenie jamy ustnej jest częste w połączeniu z ogólnoustrojową infekcją wirusową. Zarówno herpangina, jak i choroba rąk i stóp objawiają się pęcherzykami w jamie ustnej i są wywoływane przez szczepy enterowirusów innych niż polio, w tym echowirusy i coxsackievirusy. Herpangina zwykle objawia się jako kilka małych pęcherzyków na przednich filarach faucznych, migdałkach, podniebieniu miękkim lub języczku. Pęcherzyki w przypadku pryszczycy dotykają błony śluzowej policzków, języka, podniebienia miękkiego i dziąseł. Zmiany na dłoniach i stopach mają postać czerwonych grudek, które przekształcają się w pęcherzyki otoczone czerwoną aureolą. Oba zespoły wirusowe wiążą się ze złym samopoczuciem, gorączką i chorobami górnych dróg oddechowych, które można opanować jedynie poprzez leczenie wspomagające.25,26

W populacji zarówno dzieci, jak i dorosłych, opryszczkowaty RAS jest często błędnie rozpoznawany jako opryszczkowe zapalenie dziąseł, dlatego uzasadnione jest wykonanie rozmazu Tzancka, hodowli wirusów, wirusowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji skóry ze zmian w celu wykluczenia zakażenia herpes simplex. Obecność złego samopoczucia, gorączki, bólu głowy, braku łaknienia i drażliwości może sugerować rozpoznanie kliniczne opryszczkowatego zapalenia dziąseł i zatok, ponieważ zazwyczaj nie występują objawy prodromalne związane z opryszczkowatym RAS.

Czynniki środowiskowe. Przez kilka lat uważano, że syntetyczny detergent SLS (sodium laurel sulfate), stosowany w środkach do prania, kosmetykach i produktach higieny osobistej, może być czynnikiem zwiastującym wystąpienie RAS. Postulowano, że SLS denaturuje warstwę mucyny w jamie ustnej, odsłaniając w ten sposób leżący pod nią nabłonek.27 W nowszym randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym porównywano częstość występowania ognisk RAS u pacjentów dotkniętych chorobą i u pacjentów z grupy kontrolnej, stosując preparaty zawierające różne ilości SLS. W badaniu tym stwierdzono, że produkty niezawierające SLS pozytywnie wpływają na proces gojenia się owrzodzeń, ale nie zmniejszają liczby aft ani liczby epizodów u badanych.28

W ostatnim badaniu analizowano związek między stresem psychologicznym, RAS i liszajem płaskim jamy ustnej. Stwierdzono, że istnieje wysoka korelacja pomiędzy poziomem lęku, depresji i stresu psychologicznego z objawami zarówno RAS, jak i liszaja płaskiego jamy ustnej.29 W oddzielnym badaniu przeprowadzonym za pomocą smartfona w 2014 r. stwierdzono, że RAS nie był związany z ogólnym nasileniem depresji mierzonym takimi cechami, jak smutek, bezsenność, upośledzenie koncentracji, obwinianie siebie, myśli o śmierci czy anhedonia. W tym badaniu RAS był jednak związany z wydłużonym snem, zmniejszonym apetytem, niskim poziomem energii i uczuciem ospałości.30

Co ciekawe, w kilku badaniach wykazano ochronny wpływ palenia tytoniu na aftowe zapalenie jamy ustnej.31,32 W niedawno przeprowadzonym badaniu przekrojowym potwierdzono ochronny wpływ nikotyny na RAS w sposób zależny od dawki. Stwierdzono, że palenie tytoniu działa ochronnie tylko przy wystarczająco dużym spożyciu, które powoduje bardzo duże stężenia nikotyny tworzące ochronną warstwę keratyny na błonie śluzowej jamy ustnej. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy czasem trwania palenia a nasileniem zmian w RAS. Co warte podkreślenia, nie zaobserwowano również zmian w już istniejących owrzodzeniach pod wpływem palenia.32

.