Nimbex

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

NIMBEX wiąże się kompetycyjnie z receptorami cholinergicznymi na płytce końcowej układu ruchowego, aby antagonizować działanie acetylocholiny, co prowadzi do blokady przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego. Działanie to jest antagonizowane przez inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak neostygmina.

Farmakodynamika

Średnia ED95 (dawka wymagana do wytworzenia 95% tłumienia reakcji skurczowej mięśnia przywodziciela łokciowego na stymulację nerwu łokciowego) cisatrakurium wynosi 0.05 mg/kg (zakres: 0,048 do0,053) u dorosłych otrzymujących znieczulenie opioidowe/podtlenkiem azotu/tlenem.

Farmakodynamika różnych dawek produktu NIMBEX podawanych w ciągu 5 do 10 sekund podczas znieczulenia opioidowego/podtlenkiem azotu/tlenem została podsumowana w Tabeli 5. Po podwojeniu dawki NIMBEX-u klinicznie skuteczny czas trwania blokady wydłuża się o około 25 minut.Po rozpoczęciu powrotu do zdrowia szybkość powrotu do zdrowia jest niezależna od dawki.

Isofluran lub enfluran podawany z podtlenkiem azotu/tlenem w celu osiągnięcia 1,25 MAC (minimalne stężenie pęcherzykowe) wydłużał klinicznie skuteczny czas działania początkowych i podtrzymujących dawek NIMBEX-u i zmniejszał średnie zapotrzebowanie na szybkość infuzji NIMBEX-u. Wielkość tych efektów zależała od wielkości dawki i stopnia jej zwiększenia.Wielkość tych efektów zależała od czasu podawania środków lotnych:

• Piętnaście do 30 minut ekspozycji na 1,25 MAC izofluranu lub enfluranu miało minimalny wpływ na czas działania początkowych dawek produktu NIMBEX.
• W zabiegach chirurgicznych podczas znieczulenia enfluranem lub izofluranem trwających dłużej niż 30 minut, wymagane było rzadsze dawkowanie podtrzymujące, mniejsze dawki podtrzymujące lub zmniejszona szybkość infuzji produktu NIMBEX. Średnie zapotrzebowanie na szybkość infuzji było zmniejszone aż o 30% do 40% .

Początek, czas działania i profile powrotu do zdrowia po podaniu produktu NIMBEX podczas znieczulenia propofol/tlen lub propofol/tlenek azotu/tlen były podobne do tych podczas znieczulenia opioidowego/tlenek azotu/tlen (patrz Tabela 5).

Powtarzane podawanie podtrzymujących dawek NIMBEX-u lub ciągłego wlewu NIMBEX-u przez okres do 3 godzin nie było związane z rozwojem tachyfilaksji lub kumulacją efektów blokady nerwowo-mięśniowej. Czas potrzebny do odzyskania sprawności po podaniu kolejnych dawek podtrzymujących nie zmieniał się w zależności od liczby podanych dawek, gdy między dawkami następowało częściowe odzyskanie sprawności. Szybkość samoistnego powrotu czynności nerwowo-mięśniowej po infuzji produktu leczniczego NIMBEX była niezależna od czasu trwania infuzji i porównywalna z szybkością powrotu do zdrowia po podaniu dawek początkowych (patrz Tabela 5).

Pacjenci pediatryczni, w tym niemowlęta, mieli na ogół krótszy czas do wystąpienia maksymalnej blokady nerwowo-mięśniowej i szybszy powrót do zdrowia po blokadzie nerwowo-mięśniowej w porównaniu z dorosłymi leczonymi takimi samymi dawkami zależnymi od masy ciała (patrz Tabela 5).

Tabela 5. Farmakodynamiczna odpowiedź na dawkę* produktu NIMBEX podczas znieczulenia opioidem/podtlenkiem/tlenem

Dawka produktu NIMBEX	Czas do uzyskania 90% blokady w minut	Czas do maksymalnej blokady w minutach	5% odzysku w minutach	25% odzysku† w minutach	95% odzysku w minutach	T4:T1 Ratio‡≥70% w minutach	25%-75% Recovery Index w minutach
Dorośli
0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98)	3,3 (1,0-8,7)	5,0 (1,2-17.2)	33 (15-51)	42 (22-63)	64 (25-93)	64 (32-91)	13 (5-30)
0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39)	2,6 (1,0-4,4)	3,5 (1,6-6.8)	46 (28-65)	55 (44-74)	76 (60-103)	75 (63-98)	13 (11-16)
0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30)	2,4 (1,5-4,5)	2,9 (1,9-5.2)	59 (31-103)	65 (43-103)	81 (53-114)	85 (55-114)	12 (2-30)
0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15)	1.6 (0.8-3.3)	2.0 (1.2-3.7)	70 (58-85)	78 (66-86)	91 (76-109)	97 (82-113)	8 (5-12)
0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15)	1.5 (1.3-1.8)	1.9 (1.4-2.3)	83 (37-103)	91 (59-107)	121 (110-134)	126 (115-137)	14 (10-18)
Dzieci (od 1 do 23 miesiąca życia)
0.15 mg/kg** (n = 18-26)	1.5 (0.7-3.2)	2.0 (1.3-4.3)	36 (28-50)	43 (34-58)	64 (54-84)	59 (49-76)	11.3 (7.3-18.3)
Pacjenci pediatryczni 2-12 lat
0,08 mg/kg ś (2 × ED95) (n = 60)	2,2 (1,2-6,8)	3,3 (1,7-9.7)	22 (11-38)	29 (20-46)	52 (37-64)	50 (37-62)	11 (7-15)
0,1 mg/kg (n = 16)	1.7 (1.3-2.7)	2.8 (1.8-6.7)	21 (13-31)	28 (21-38)	46 (37-58)	44 (36-58)	10 (7-12)
0.15 mg/kg ** (n = 23-24)	2,1 (1,3-2,8)	3,0 (1,5-8.0)	29 (19-38)	36 (29-46)	55 (45-72)	54 (44-66)	10.6 (8,5-17,7)
* Przedstawione wartości są medianami ze średnich z poszczególnych badań. Wartości w nawiasach to zakresy wartości dla poszczególnych pacjentów. † Klinicznie efektywny czas trwania bloku ‡ Współczynnik blokady czterokończynowej § n=liczba pacjentów z danymi dotyczącymi czasu do maksymalnego bloku | Znieczulenie propofolem ś Znieczulenie halotanem ** Tiopental, alfentanil, znieczulenie N2O/O2

Profil hemodynamiczny

NIMBEX nie miał związanego z dawką wpływu na średnie ciśnienie tętnicze krwi (MAP) lub częstość akcji serca (HR) po podaniu dawek w zakresie od 0.1 mg/kg do 0,4 mg/kg, podawanych w ciągu 5 do 10 sekund, u zdrowych dorosłych pacjentów (patrz rysunek 1) lub u pacjentów z poważną chorobą układu krążenia (patrz rysunek 2).

Łącznie 141 pacjentom poddawanym operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) podawano produkt NIMBEX w trzech aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych i otrzymywali oni dawki od 0,1 mg/kg do 0,4 mg/kg. Podczas gdy profil hemodynamiczny był porównywalny zarówno w grupie NIMBEX jak i w aktywnych grupach kontrolnych, dane dotyczące dawek powyżej 0,3 mg/kg w tej populacji są ograniczone.

Figura 1. Maximum Percent Change from Preinjection in HR and MAP During First 5Minutes after Initial 4 × ED95 to 8 × ED95 NIMBEX Doses in Healthy Adults Who ReceivedOpioid/Nitrous Oxide/Oxygen Anesthesia (n = 44)

Figure 2. Percent Change from Preinjection in HR and MAP 10 Minutes After an Initial 4× ED95 to 8 × ED95 NIMBEX Dose in Patients Undergoing CABG Surgery ReceivingOxygen/Fentanyl/Midazolam/Anesthesia (n = 54)

Po podaniu dawek do 0.1 mg/kg NIMBEX w czasie od 5 do 10 sekund u 2 do 12-letnich pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymali znieczulenie halotanem/podtlenkiem azotu/tlenem lub opioidem/podtlenkiem azotu/tlenem. Dawki 0,15 mg/kg NIMBEXU podawane w ciągu 5 sekund nie były konsekwentnie związane ze zmianami HR i MAP u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 12 lat, u których zastosowano znieczulenie halotanem/podtlenkiem azotu/tlenem lub halotanem/podtlenkiem azotu/tlenem.

Farmakokinetyka

Działanie blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe produktu NIMBEX jest związane z lekiem macierzystym. Dane dotyczące stężenia cisatrakurium w plazmie w czasie po podaniu dożylnym w postaci bolusa są najlepiej opisane przez model dwukompartmentowy (z eliminacją z obu kompartmentów) z okresem półtrwania eliminacji (t½β) wynoszącym 22 minuty, klirensem osoczowym (CL) wynoszącym 4.57 mL/min/kg, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 145 mL/kg.

Wyniki analiz farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (PK/PD) populacji 241 pacjentów po zabiegach chirurgicznych przedstawiono w Tabeli 6.

Tabela 6. Key Population PK/PD Parameter Estimates for Cisatracurium in HealthySurgical Patients* Following 0.1 (2 × ED95) to 0.4 mg/kg (8 × ED95) produktu NIMBEX

Parametr	Oszacowanie†	Magnitude of Interpatient Variability (CV)‡
CL (mL/min/kg)	4.57	16%
Vss (mL/kg)§	145	27%
keo (min-1)ll	0.0575	61%
EC50 (ng/mL)Ś	141	52%
* Zdrowi mężczyźni bez otyłości pacjenci w wieku 19-.64 lata z wartościami klirensu kreatyniny większymi niż 70 mL/minutę, którzy otrzymywali NIMBEX podczas znieczulenia opioidowego i mieli pobrane próbki żylne † Procentowy błąd standardowy średniej (%SEM) wynosił od 3% do 12%, co wskazuje na dobrą precyzję oszacowań PK/PD.§ Vss jest objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym oszacowaną przy użyciu modelu dwukompartmentowego z eliminacją z obu kompartmentów. Vss jest równa sumie objętości w przedziale centralnym (Vc) i objętości w przedziale obwodowym (Vp); zmienność międzypacjencka mogła być oszacowana tylko dla Vc. ll Stała szybkości opisująca wyrównanie pomiędzy stężeniem w osoczu a blokiem nerwowo-mięśniowym ś Stężenie wymagane do wytworzenia 50% supresji T1; wskaźnik wrażliwości pacjenta.

Wielkość zmienności między pacjentami w CL była niska (16%), zgodnie z oczekiwaniami opartymi na znaczeniu eliminacji Hofmanna. Wielkości zmienności między pacjentami w CL i objętości dystrybucji były niskie w porównaniu z tymi dla keo i EC50. Sugeruje to, że wszelkie zmiany w przebiegu czasowym blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez NIMBEX były bardziej prawdopodobne ze względu na zmienność parametrów PD niż parametrów PK. Szacunki parametrów z populacyjnych analiz PK zostały poparte analizami niekompartmentowymi PK na danych pochodzących od zdrowych pacjentów i od określonych populacji.

Konwencjonalne analizy PK wykazały, że PK cisatrakurium są proporcjonalne do dawki w zakresie od 0,1 (2 × ED95) do 0,2 (4 × ED95) mg/kg cisatrakurium. Ponadto, analizy PK populacji nie wykazały statystycznie istotnego wpływu dawki początkowej na CL dla dawek pomiędzy 0,1 (2 × ED95) i 0,4 (8 × ED95) mg/kg cisatrakurium.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji cisatrakurium jest ograniczona przez jego dużą masę cząsteczkową i wysoką polarność. Vss wynosiła 145 mL/kg (Tabela 6) u zdrowych 19- do 64-letnich pacjentów chirurgicznych otrzymujących znieczulenie opioidowe. Vss był o 21% większy u podobnych pacjentów otrzymujących znieczulenie wziewne.

Wiązanie cisatrakurium z białkami osocza nie zostało pomyślnie zbadane z powodu jego szybkiej degradacji w fizjologicznym pH. Zahamowanie degradacji wymaga niefizjologicznych warunków temperatury i pH, które wiążą się ze zmianami w wiązaniu z białkami.

Eliminacja

Zależna od narządów eliminacja Hofmanna (proces chemiczny zależny od pH i temperatury) jest dominującą drogą eliminacji cisatrakurium. Wątroba i nerki odgrywają niewielką rolę w eliminacji cisatrakurium, ale są podstawowymi drogami eliminacji metabolitów. Dlatego wartości t½β metabolitów (w tym laudanozyny) są dłuższe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a stężenia metabolitów mogą być większe po długotrwałym podawaniu

Średnie wartości CL dla cisatrakurium wynosiły od 4,5 do 5,7 mL/min/kg w badaniach z udziałem pacjentów po zabiegach chirurgicznych. Modelowanie PK z podziałem na przedziały sugeruje, że około 80% CL cisatrakurium przypada na eliminację Hofmanna, a pozostałe 20% na eliminację nerkową i wątrobową. Wyniki te są zgodne z niską skalą zmienności międzypacjenckiej w CL (16%) oszacowanej w ramach populacyjnych analiz PK/PD oraz z odzyskiwaniem substancji macierzystej i metabolitów w moczu.

W badaniach zdrowych pacjentów chirurgicznych, średnie wartości t½β cisatrakurium wynosiły od 22 do 29 minut i były zgodne z t½β cisatrakurium in vitro (29 minut). Średnie ± SD wartości t½β laudanozyny wynosiły 3,1 ± 0,4 i 3,3 ± 2,1 godziny u zdrowych pacjentów chirurgicznych otrzymujących NIMBEX (n = 10).

Metabolizm

Rozkład cisatrakurium był w znacznym stopniu niezależny od metabolizmu wątrobowego. Wyniki eksperymentów invitro sugerują, że cisatrakurium ulega eliminacji Hofmanna (proces chemiczny zależny od pH i temperatury), tworząc laudanozynę i metabolit akrylanu monokwatratu, z których żaden nie ma aktywności blokującej mięśnie nerwowe. Akrylan monoquaternary ulega hydrolizie przez niespecyficzne plazmaesterazy, tworząc metabolit alkoholu monoquaternary (MQA). Metabolit MQA może również podlegać eliminacji Hofmanna, ale w znacznie wolniejszym tempie niż cisatrakurium. Laudanozyna jest dalej metabolizowana do metabolitów desmetylowych, które są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane z moczem.

Zauważono, że metabolit laudanozyny cisatrakurium powoduje przemijające niedociśnienie oraz, w większych dawkach, działanie pobudzające na mózg podczas podawania kilku gatunkom zwierząt. Nie ustalono związku pomiędzy pobudzeniem OUN a stężeniem laudanozyny u ludzi .

Podczas dożylnego wlewu produktu NIMBEX, szczytowe stężenia w osoczu (Cmax) laudanozyny i metabolituMQA wynosiły odpowiednio około 6% i 11% związku macierzystego. Wartości Cmax laudanozyny u zdrowych pacjentów chirurgicznych otrzymujących wlewy produktu NIMBEX wynosiły średnio ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/mL.

Wydalanie

Po podaniu 14C-cisatrakurium 6 zdrowym pacjentom płci męskiej, 95% dawki zostało wydalone z moczem (głównie w postaci sprzężonych metabolitów), a 4% z kałem; mniej niż 10% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionego leku macierzystego. U 12 zdrowych pacjentów chirurgicznych otrzymujących cisatrakurium nieoznakowane radiologicznie, którym założono cewniki Foleya w celu przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego, około 15% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem.

Specjalne populacje

Pacjenci geriatryczni

Wyniki konwencjonalnej analizy PK z badania 12 zdrowych pacjentów w podeszłym wieku i 12 zdrowych młodych dorosłych pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dożylną dawkę NIMBEXU wynoszącą 0,1 mg/kg aresumowano w Tabeli 7. Wiek nie miał wpływu na klirens osoczowy cisatrakurium; jednakże objętości dystrybucji były nieco większe u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, co skutkowało nieco dłuższymi wartościami t½β dla cisatrakurium.

Szybkość wyrównywania się stężenia cisatrakurium w osoczu i blokady nerwowo-mięśniowej była wolniejsza u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów (średnia ± SD keo: 0.071 ± 0,036 i 0,105 ± 0,021 minut-1, odpowiednio); nie było różnicy we wrażliwości pacjentów na blok wywołany przez cisatrakurium, na co wskazują wartości EC50 (średnie ± SD EC50: 91 ± 22 i 89 ± 23ng/mL, odpowiednio). Zmiany te były zgodne z wolniejszym o 1 minutę czasem trwania bloku maksymalnego u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących 0,1 mg/kg NIMBEX, w porównaniu z młodymi pacjentami otrzymującymi tę samą dawkę. Niewielkie różnice w parametrach PK/PD cisatrakurium pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami nie były związane z klinicznie istotnymi różnicami w profilu powrotu do zdrowia po podaniu produktu NIMBEX.

Tabela 7. Pharmacokinetic Parameters* of Cisatracurium in Healthy Elderly and YoungAdult Patients Following 0.1 mg/kg (2 × ED95) produktu NIMBEX (Isoflurane/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia)

Parametr	Healthy Elderly Patients	Healthy Young Adult Patients
Elimination Half-Life (t½β, min)	25.8 ± 3,6†	22,1 ± 2,5
Volume of Distribution at Steady State‡ (mL/kg)	156 ± 17†	133 ± 15
Plasma Clearance (mL/min/kg)	5.7 ± 1,0	5,3 ± 0,9
* Przedstawione wartości to średnia ± SD. † P < 0,05 dla porównań pomiędzy zdrowymi pacjentami w podeszłym wieku i zdrowymi młodymi dorosłymi pacjentami ‡ Objętość dystrybucji jest niedoszacowana, ponieważ eliminacja z przedziału obwodowego jest pomijana.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Tabela 8 zawiera podsumowanie konwencjonalnej analizy PK z badania produktu leczniczego NIMBEX u 13 pacjentów z chorobą wątroby w ostatnim stadium zaawansowania, poddawanych przeszczepowi wątroby i 11 zdrowych dorosłych pacjentów poddawanych elektywnym zabiegom chirurgicznym. Nieco większa objętość dystrybucji u pacjentów po przeszczepie wątroby była związana z nieco większym klirensem cisatrakurium w osoczu. Równoległe zmiany w tych parametrach nie spowodowały różnic w wartościach t½β. Nie stwierdzono różnic w keo i EC50 pomiędzy grupami pacjentów. Czas do osiągnięcia maksymalnej blokady nerwowo-mięśniowej był o około jedną minutę krótszy u pacjentów po przeszczepie wątroby niż u zdrowych dorosłych pacjentów otrzymujących 0,1 mg/kgNIMBEX. Te niewielkie różnice w PK nie były związane z klinicznie istotnymi różnicami w profilu powrotu do zdrowia po podaniu produktu NIMBEX.

Wartości t½β metabolitów są dłuższe u pacjentów z chorobą wątroby, a stężenia mogą być większe po długotrwałym podawaniu.

Tabela 8. Pharmacokinetic Parameters* of Cisatracurium in Healthy Adult Patients and inPatients Undergoing Liver Transplantation Following 0.1 mg/kg (2 × ED95) produktu NIMBEX (znieczulenie izofluranem/podtlenkiem azotu/tlenem)

Parametr	Pacjenci po przeszczepie wątroby	Zdrowi dorośli pacjenci
Półokres eliminacji (t½β, min)	24.4 ± 2,9	23,5 ± 3,5
Volume of Distribution at Steady State‡ (mL/kg)	195 ± 38†	161 ± 23
Plasma Clearance (mL/min/kg)	6.6 ± 1,1†	5,7 ± 0,8
* Przedstawione wartości to średnia ± SD. † P < 0,05 dla porównań między pacjentami po przeszczepieniu wątroby a zdrowymi dorosłymi pacjentami ‡ Objętość dystrybucji jest niedoszacowana, ponieważ pominięto eliminację z przedziału obwodowego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wyniki konwencjonalnego badania PK produktu leczniczego NIMBEX u 13 zdrowych dorosłych pacjentów i 15 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), u których wykonano zabieg chirurgiczny w trybie planowym, podsumowano w Tabeli 9. Parametry PK/PD cisatrakurium były podobne u zdrowych dorosłych pacjentów i pacjentów z ESRD. Czas do osiągnięcia 90% blokady nerwowo-mięśniowej był o około minutę wolniejszy u pacjentów z ESRD po podaniu dawki 0,1 mg/kg NIMBEX. Nie stwierdzono różnic w czasie trwania lub szybkości ustępowania działania NIMBEX u pacjentów z ESRD i zdrowych dorosłych pacjentów.

Wartości t½β metabolitów są dłuższe u pacjentów z ESRD, a ich stężenia mogą być większe po długotrwałym podawaniu.

Populacyjne analizy PK wykazały, że u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 70 mL/min szybkość wyrównania pomiędzy stężeniem w osoczu a blokiem nerwowo-mięśniowym była wolniejsza niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; zmiana ta była związana z nieco wolniejszym (~ 40 sekund) przewidywanym czasem do 90% supresji T1 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek po podaniu dawki 0,1mg/kg NIMBEXU. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w profilu powrotu do zdrowia po podaniu produktu leczniczego NIMBEX u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Profil powrotu do zdrowia po podaniu produktu NIMBEX jest niezmieniony w przypadku niewydolności nerek lub wątroby, co jest zgodne z dominującą eliminacją niezależną od narządów.

Tabela 9. Parametry farmakokinetyczne* dla cisatrakurium u zdrowych dorosłych pacjentów i pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), którzy otrzymali 0.1 mg/kg (2 × ED95) produktu leczniczegoNIMBEX (znieczulenie opioidowe/tlenek podtlenku azotu/tlen)

Parametr	Zdrowi dorośli pacjenci	pacjenci z ESRD
Półokres eliminacji (t½β, min)	29.4 ± 4.1	32.3 ± 6.3
Volume of Distribution at Steady State† (mL/kg)	149 ± 35	160 ± 32
Plasma Clearance (mL/min/kg)	4.66 ± 0,86	4,26 ± 0,62
* Przedstawione wartości to średnia ± SD. † Objętość dystrybucji jest niedoszacowana, ponieważ pominięto eliminację z przedziału obwodowego.

Pacjenci oddziałów intensywnej terapii (OIT)

PK cisatrakurium i jego metabolitów określono u sześciu pacjentów OIT, którzy otrzymywali produktNIMBEX i przedstawiono w Tabeli 10. Nie oceniano zależności pomiędzy stężeniem cisatrakurium w osoczu a blokadą nerwowo-mięśniową u pacjentów przebywających na OIT.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące PK u pacjentów przebywających na OIT z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, którzy otrzymywali produkt leczniczyNIMBEX. W porównaniu z leczonymi NIMBEXEM pacjentami z OIT z prawidłową czynnością nerek i wątroby, stężenia metabolitów (w osoczu i tkankach) mogą być wyższe u leczonych NIMBEXEM pacjentów z OIT z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Tabela 10. Parameter Estimates* for Cisatracurium and Metabolites in ICU Patients AfterLong-Term (24- 48 Hour) Administration of NIMBEX.48 Hour) Administration of NIMBEX

	Parameter	Cisatrakurium (n = 6)
Parent Compound	CL (mL/min/kg)	7.45 ± 1,02
	t½ β(min)	26,8 ± 11.1
	Vβ (mL/kg)†	280 ± 103
Laudanozyna	Cmax (ng/mL)	707 ± 360
	t½β (godz.)	6,6 ± 4.1
MQA metabolit	Cmax (ng/mL)	152-181‡
	t½β (min)	26-.31‡
* Przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe † Objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji, niedoszacowanie, ponieważ pominięto eliminację z przedziału obwodowego. ‡ n = 2, przedstawiony zakres

Populacja pediatryczna

Populacyjne PK/PD cisatrakurium opisano u 20 zdrowych pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat podczas znieczulenia halotanem, z zastosowaniem tego samego modelu opracowanego dla zdrowych pacjentów dorosłych. CL była wyższa u zdrowych pacjentów pediatrycznych (5,89 ml/min/kg) niż u zdrowych pacjentów dorosłych (4,57 ml/min/kg) podczas znieczulenia opioidami. Szybkość wyrównywania się stężenia w osoczu i blokady nerwowo-mięśniowej, na co wskazuje keo, była większa u zdrowych pacjentów pediatrycznych otrzymujących znieczulenie halotanem (0,1330 min-1) niż u zdrowych pacjentów dorosłych otrzymujących znieczulenie opioidami (0,0575 min-1). Wartość EC50 u zdrowych pacjentów pediatrycznych (125 ng/mL) była podobna do wartości u zdrowych pacjentów dorosłych (141 ng/mL) podczas znieczulenia opioidowego. Niewielkie różnice w parametrach PK/PD cisatrakurium wiązały się z szybszym czasem do wystąpienia i krótszym czasem trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej cisatrakurium u pacjentów pediatrycznych.

Sex And Obesity

Ale populacyjne analizy PK/PD wykazały, że płeć i otyłość były związane z wpływem na PK i (lub) PD cisatrakurium; te zmiany PK/PD nie były związane z klinicznie istotnymi zmianami w przewidywanym początku lub profilu powrotu do zdrowia produktu leczniczego NIMBEX.

Stosowanie środków wziewnych

Stosowanie środków wziewnych było związane z większym o 21% Vss, większym o 78% keo i mniejszym o 15% EC50 dla cisatrakurium. Zmiany te spowodowały nieco szybszy (~ 45 sekund) przewidywany czas do 90% supresji T1 u pacjentów, którzy otrzymali cisatrakurium w dawce 0,1 mg/kg podczas znieczulenia wziewnego niż u pacjentów, którzy otrzymali tę samą dawkę cisatrakurium podczas znieczulenia opioidowego; jednakże nie było klinicznie istotnych różnic w przewidywanym profilu powrotu do zdrowia dla produktu NIMBEX pomiędzy grupami pacjentów.

Badania interakcji lekowych

Karbamazepina i fenytoina

Klirens ogólnoustrojowy cisatrakurium był większy u pacjentów, u których wcześniej stosowano przewlekłe leczenie przeciwdrgawkowe karbamazepiną lub fenytoiną.

Badania kliniczne

Rozluźnienie mięśni szkieletowych w celu ułatwienia intubacji tchawicy u pacjentów dorosłych

Skuteczność produktu leczniczego NIMBEX w zapewnieniu rozluźnienia mięśni szkieletowych w celu ułatwienia intubacji tchawicy podczas operacji ustalono w sześciu badaniach z udziałem pacjentów dorosłych. We wszystkich tych badaniach pacjenci byli poddawani znieczuleniu ogólnemu i wentylacji mechanicznej.

• Dawki preparatu NIMBEX wynoszące od 0,15 do 0,2 mg/kg oceniano u 240 dorosłych. Maksymalna blokada nerwowo-mięśniowa występowała na ogół w ciągu 4 minut dla tego zakresu dawek.
• Po podaniu podczas indukcji z użyciem tiopentalu lub propofolu i środków współindukujących (tj, fentanyl i midazolam), doskonałe do dobrych warunki intubacji były generalnie osiągane w ciągu 2 minut (doskonałe warunki intubacji najczęściej osiągane przy dawce 0,2 mg/kg NIMBEX-u).
• Po indukcji znieczulenia ogólnego propofolem, podtlenkiem azotu/tlenem i środkami indukującymi (np, fentanyl i midazolam), dobre lub doskonałe warunki do intubacji tchawicy wystąpiły u 96/102 (94%) pacjentów w ciągu 1,5 do 2 minut po podaniu dawki NIMBEX 0,15 mg/kg i u 97/110 (88%) pacjentów w ciągu 1,5 minuty po podaniu dawki NIMBEX 0.2mg/kg.

W badaniu 1, klinicznie skuteczny czas działania dla dawek 0,15 i 0,2 mg/kg NIMBEX przy zastosowaniu znieczulenia propofolem wynosił odpowiednio 55 minut (zakres: 44 do 74 minut) i 61 minut (zakres: 41 do 81 minut).

W badaniach 2 i 3, dawki NIMBEX 0,25 i 0,4 mg/kg oceniano u 30 pacjentów w znieczuleniu opioidowym/podtlenkiem azotu/tlenem i zapewniły one odpowiednio 78 (66-86) i 91 (59-107) minut klinicznego zwiotczenia.

W badaniu 4, dwie minuty po podaniu fentanylu i midazolamu, pacjenci otrzymali znieczulenie toniczne. Warunki intubacji oceniano w 120 sekundzie po podaniu dawki 0,15 mg/kg lub 0,2 mg/kg produktu NIMBEX u 51 pacjentów (patrz Tabela 11).

Tabela 11. Intubating Conditions at 120 Seconds after NIMBEX Administration withThiopental Anesthesia in Adult Surgery Patients in Study 4

	NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26)	NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25)
Dobry i Dobry	88%	96%
95% CI	76,100	88,100
Doskonały	31%	60%
Dobry	58%	36%
*Doskonały: Łatwe przejście rurki bez kaszlu. Struny głosowe rozluźnione i wciągnięte. Dobry: Przejście rurki z lekkim kaszlem i/lub szuraniem. Struny głosowe rozluźnione i ściągnięte.

Doskonałe warunki intubacji uzyskiwano częściej w przypadku dawki 0,2 mg/kg (60%) niż w przypadku dawki 0,15 mg/kg (31%), gdy próbę intubacji podejmowano po 120 sekundach od podania produktu NIBMBEX.

W badaniu 5 oceniano warunki intubacji po podaniu 3 i 4 × ED95 (0,15 mg/kg i 0,20 mg/kg) po indukcji fentanylem i midazolamem oraz znieczuleniu tiopentalem lub propofolem.W badaniu tym porównywano warunki intubacji wywołane tymi dawkami produktu NIMBEX po 90 sekundach. Tabela 12 przedstawia te wyniki.

Tabela 12. Intubating Conditions at 90 Seconds after NIMBEX Administration withThiopental or Propofol Anesthesia in Study 5

.

Intubating Condition	NIMBEX 0.15 mg/kg z Propofolem (n = 31)	NIMBEX 0,15 mg/kg z Thiopentalem (n= 31)	NIMBEX 0,20 mg/kg z Propofolem (n= 30)	NIMBEX 0.20 mg/kg z Thiopentalem (n= 28)
Dobry i Dobry	94%	90%	93%	96%
95% CI	85,100	80,100	84,100	90,100
Doskonały	58%	55%	70%	57%
Dobry	35%	35%	20%	39%
* Doskonały: Łatwe przejście rurki bez kaszlu. Struny głosowe rozluźnione i wciągnięte. Dobry: Przejście rurki z lekkim kaszlem i/lub szuraniem. Vocal cords relaxed and abducted.

Doskonałe warunki intubacji były częściej obserwowane w przypadku dawki 0,2 mg/kg, gdy próbę intubacji podjęto 90 sekund po podaniu produktu NIMBEX.

Skeletal Muscle Relaxation For Intubation Of Pediatric Patients

Skuteczność produktu NIMBEX w zapewnieniu zwiotczenia mięśni szkieletowych w celu ułatwienia intubacji tchawicy została ustalona w badaniach z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 12 lat. W badaniach tych pacjenci byli poddawani znieczuleniu ogólnemu i wentylacji mechanicznej.

W badaniu 6, dawkę NIMBEXU wynoszącą 0,1 mg/kg oceniano u 16 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 lat do 12 lat) w trakcie znieczulenia opioidowego. Po podaniu podczas stabilnego znieczulenia opioidowego/nitrotlenku/tlenu, maksymalną blokadę nerwowo-mięśniową osiągano średnio w ciągu 2,8 minuty (zakres: 1,8 do 6,7 minuty) z klinicznie skuteczną blokadą przez 28 minut (zakres: 21 do 38 minut).

W badaniu 7, dawkę produktu leczniczego NIMBEX wynoszącą 0,15 mg/kg oceniano u 50 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do 12 lat) podczas znieczulenia opioidowego. Po podaniu w trakcie stabilnego znieczulenia opioidowo-nitlenowo-tlenowego maksymalna blokada nerwowo-mięśniowa została osiągnięta średnio w ciągu około 3 minut (zakres: 1,5 do 8 minut) z klinicznie skuteczną blokadą przez 36 minut (zakres: 29 do 46 minut) u 24 pacjentów w wieku od 2 do 12 lat. U 27 niemowląt (w wieku od 1 do 23 miesięcy) maksymalny blok nerwowo-mięśniowy osiągnięto w ciągu około 2 minut (zakres: od 1,3 do 4,3 minuty), a klinicznie skuteczny blok trwał przez około 43 minuty (zakres: od 34 do 58 minut) przy zastosowaniu tej dawki.

W badaniu 7 oceniano również warunki intubacji u 180 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do 12 lat) po podaniu dawek produktu leczniczego NIMBEX wynoszących 0,15 mg/kg po indukcji halotanem (z podtrzymywaniem halotanem/podtlenkiem azotu/tlenem) lub tiopentalem i fentanylem (z podtrzymywaniem podtlenkiem azotu/tlenem fentanylu). Tabela 13 przedstawia warunki intubacji w zależności od rodzaju znieczulenia i dziecięcej grupy wiekowej. Doskonałe lub dobre warunki intubacji uzyskano po 120 sekundach od podania 0,15 mg/kg mc. preparatu NIMBEX u 88/90 (98%) pacjentów znieczulanych halotanem i u 85/90 (94%) pacjentów znieczulanych tiopentalem i fentanylem. Nie było pacjentów, u których intubacja nie była możliwa, ale było 7/120 pacjentów w wieku od 1 roku do 12 lat, u których warunki intubacji określono jako złe.

Tabela 13. Intubating Conditions at 120 Seconds* in Pediatric Patients Ages 1 Month to 12Years Old in Study 7

.

.

.

	NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mo.		NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 lata		NIMBEX 0.15 mg/kg 5-.12 lat
	Halotan Anestezja (n=30)	Tiopental/ Fentanyl Anestezja (n=30)	Halotan Anestezja (n=30)	Tiopental/ Fentanyl Znieczulenie (n=30)	Znieczulenie halotanem (n=30)	Znieczulenie tiopentalem/fentanylem (n=30)
Doskonałe i dobre	100%	100%	97%	87%	97%	97%
Doskonały	100%	83%	90%	63%	73%	70%
Dobry	0%	17%	7%	23%	23%	27%
Zła	Zła	0%	0%	3%	13%	3%	3%
* Doskonały: Łatwe przejście rurki bez kaszlu. Struny głosowe rozluźnione i wciągnięte. Dobry: Przejście rurki z lekkim kaszlem i/lub szuraniem. Struny głosowe rozluźnione i ściągnięte. Zły: Przejście rurki z umiarkowanym kaszlem i/lub szuraniem. Struny głosowe umiarkowanie przywiedzione. Odpowiedź pacjenta wymaga dostosowania ciśnienia i (lub) częstości wentylacji.

Rozluźnienie mięśni szkieletowych u pacjentów oddziałów intensywnej terapii

Długotrwała infuzja (do 6 dni) produktu NIMBEX podczas wentylacji mechanicznej na oddziałach intensywnej terapii została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie 8 było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym do regulacji dawki wykorzystano obecność pojedynczego skurczu podczas monitorowania toru ruchu (TOF). Pacjenci leczeni produktem NIMBEX (n = 19) odzyskiwali czynność nerwowo-mięśniową (stosunek T4:T1 ≥ 70%) po zakończeniu infuzji w ciągu około 55 minut (zakres: 20 do 270).

W badaniu 9 pacjenci leczeni produktem NIMBEX odzyskiwali czynność nerwowo-mięśniową w ciągu około 50 minut (zakres: 20 do 175; n = 34).