FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Rosiglitazon, członek klasy tiazolidynedionów leków przeciwcukrzycowych, poprawia kontrolę glikemii poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę. Rosiglitazon jest wysoce selektywnym i silnym agonistą receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów-gamma (PPARγ). U ludzi, receptory PPAR znajdują się w kluczowych tkankach docelowych dla działania insuliny, takich jak tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe i wątroba. Aktywacja receptorów jądrowych PPARγ reguluje transkrypcję genów reagujących na insulinę, zaangażowanych w regulację produkcji, transportu i utylizacji glukozy. Ponadto, geny odpowiadające na PPARγ biorą udział w regulacji metabolizmu kwasów tłuszczowych.
Insulinooporność jest wspólną cechą charakteryzującą patogenezę cukrzycy typu 2. Działanie przeciwcukrzycowe rosiglitazonu zostało wykazane w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2, w których hiperglikemia i (lub) upośledzona tolerancja glukozy są konsekwencją insulinooporności w tkankach docelowych. Rosiglitazon zmniejsza stężenie glukozy we krwi i zmniejsza hiperinsulinemię u myszy z otyłością ob/ob, myszy z cukrzycą db/db i szczura fa/fafty Zucker.
W modelach zwierzęcych wykazano, że przeciwcukrzycowe działanie rosiglitazonu jest pośredniczone przez zwiększoną wrażliwość na działanie insuliny w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej. Badania farmakologiczne na modelach zwierzęcych wskazują, że rosiglitazon hamuje glukoneogenezę wątrobową. Ekspresja regulowanego insuliną transportera glukozy GLUT-4 była zwiększona w tkance tłuszczowej. Rosiglitazon nie wywoływał hipoglikemii w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 i (lub) upośledzonej tolerancji glukozy.
Farmakodynamika
Pacjenci z zaburzeniami lipidowymi nie byli wykluczani z badań klinicznych produktu AVANDIA. We wszystkich 26-tygodniowych badaniach kontrolowanych, w całym zakresie zalecanych dawek, stosowanie produktu AVANDIA w monoterapii było związane ze zwiększeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL i HDL oraz zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. Zmiany te były statystycznie istotnie różne od placebo lub gliburydu (Tabela 7).
Wzrosty LDL wystąpiły głównie podczas pierwszych 1-2 miesięcy leczenia produktem AVANDIA, a poziomy LDL pozostawały podwyższone powyżej linii podstawowej przez cały czas trwania badań. W przeciwieństwie do tego, poziom HDL nadal wzrastał w czasie.W rezultacie, stosunek LDL/HDL osiągnął szczyt po 2 miesiącach terapii i wydawało się, że z czasem maleje. Ze względu na czasowy charakter zmian lipidów, 52-tygodniowe badanie kontrolowane gliburydem jest najbardziej odpowiednie do oceny długoterminowego wpływu na lipidy. Na poziomie początkowym, w 26. tygodniu i 52. tygodniu, średnie wartości stosunku LDL/HDL wynosiły 3,1, 3,2 i 3,0, odpowiednio dla produktu AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę. Odpowiednie wartości dla gliburydu wynosiły 3,2, 3,1 i 2,9. Różnice w zmianach od linii podstawowej pomiędzy produktem AVANDIA a gliburydem w 52. tygodniu były istotne statystycznie.
Zmiany LDL i HDL po leczeniu produktem AVANDIA w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi były generalnie podobne do tych obserwowanych w przypadku produktu AVANDIA w monoterapii.
Zmiany triglicerydów podczas leczenia produktem AVANDIA były zmienne i generalnie nie różniły się statystycznie od kontroli placebo i gliburydu.
Tabela 7: Podsumowanie średnich zmian stężenia lipidów w 26-tygodniowej, kontrolowanej placebo i 52-tygodniowej, kontrolowanej gliburydem monoterapii, Glyburide-controlled Monotherapy Trials
| Parameter | Placebo-controlled Trials Week 26 | Glyburide-Tydzień 26 i Tydzień 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Miareczkowanie gliburydu | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Tydzień 26 | Tydzień 52 | Week 26 | Week 52 | ||
| Wolne kwasy tłuszczowe | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Linia podstawowa (średnia) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 |
| Zmiana w stosunku do linii podstawowej (średnia) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Linia podstawowa (średnia) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Zmiana od linii podstawowej(średnia) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Wartość wyjściowa (średnia) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a Once-daily and twice-daily dosing groupswere combined. | |||||||
Farmakokinetyka
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą (AUC) rosiglitazonu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych (Tabela 8). Okres półtrwania eliminacji wynosi od 3 do 4 godzin i jest niezależny od dawki.
Tabela 8: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters forRosiglitazone Following Single Oral Doses (N = 32)
| Parameter | 1 mg Fasting | 2 mg Fasting | 8 mg Fasting | 8 mg Fed |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0.81) |
| AUC = pole pod krzywą; Cmax = stężenie maksymalne;T½ = końcowy okres półtrwania; CL/F = klirens ustny. | ||||
Wchłanianie
Biodostępność bezwzględna rosiglitazonu wynosi 99%.Szczytowe stężenia w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie od podania dawki. Podanie rosiglitazonu z pokarmem nie spowodowało zmian w całkowitej ekspozycji (AUC), ale wystąpiło około 28% zmniejszenie Cmax i opóźnienie Tmax (1,75 godziny). Zmiany te prawdopodobnie nie są istotne klinicznie, dlatego produkt AVANDIA można podawać z jedzeniem lub bez jedzenia.
Dystrybucja
Średnia (CV%) doustna objętość dystrybucji (Vss/F) rozyglitazonu wynosi około 17,6 (30%) litrów, w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Rosiglitazon jest w około 99,8% związany z plazmaproteinami, głównie z albuminami.
Metabolizm
Rosiglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany, przy czym lek w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem. Główne szlaki metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, a następnie sprzęganie z siarczanami i kwasem glukuronowym. Wszystkie krążące metabolity są znacznie mniej silne od macierzystych i dlatego nie oczekuje się, że przyczynią się do działania zwiększającego wrażliwość na insulinę rosiglitazonu.
Dane in vitro wykazują, że rosiglitazon jest metabolizowany głównie przez izoenzym 2C8 cytochromu P450 (CYP), przy czym CYP2C9 uczestniczy w tym procesie w mniejszym stopniu.
Wydalanie
Po podaniu doustnym lub dożylnym maleinianu rosiglitazonu, około 64% i 23% dawki zostało wyeliminowane odpowiednio z moczem i kałem. Okres półtrwania w osoczu wynosił od 103 do 158 godzin.
Population Pharmacokinetics in Patients With Type 2 Diabetes
Populacyjne analizy farmakokinetyczne z 3 dużych badań klinicznych obejmujących 642 mężczyzn i 405 kobiet z cukrzycą typu 2 (w wieku od 35 do 80 lat) wykazały, że na farmakokinetykę rosiglitazonu nie mają wpływu wiek, rasa, palenie tytoniu ani spożywanie alkoholu. Wykazano, że zarówno klirens doustny (CL/F), jak i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała. W zakresie masy ciała obserwowanym w tych analizach (50 do 150 kg), zakres przewidywanych wartości CL/F i Vss/F różnił się odpowiednio o < 1,7-krotnie i < 2,3-krotnie. Dodatkowo wykazano, że na CL/F rosiglitazonu wpływ miała zarówno masa ciała, jak i płeć, która była mniejsza (o około 15%) u pacjentek.
Populacje specjalne
Geriatryczne: Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej (n = 716 < 65 lat; n = 331 ≥65 lat) wykazały, że wiek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę rosiglitazonu.
Płeć: Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że średni klirens doustny rosiglitazonu u pacjentek (n = 405) był o około 6% mniejszy w porównaniu z pacjentami płci męskiej o tej samej masie ciała (n = 642).
Jako monoterapia i w skojarzeniu z metforminą, produkt leczniczy AVANDIA poprawiał kontrolę glikemii zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. W badaniach skojarzonych z metforminą wykazano skuteczność bez różnic w odpowiedzi na glikemię w zależności od płci.
W badaniach w monoterapii większą odpowiedź terapeutyczną zaobserwowano u kobiet; jednak u bardziej otyłych pacjentów różnice między płciami były mniej widoczne. W przypadku danego wskaźnika masy ciała (BMI) kobiety mają większą masę tkanki tłuszczowej niż mężczyźni. Ponieważ cel molekularny PPARy ulega ekspresji w tkankach tłuszczowych, ta cecha różnicująca może tłumaczyć, przynajmniej częściowo, większą odpowiedź na lek AVANDIA u kobiet. Ponieważ leczenie powinno być zindywidualizowane, nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie płci.
Niewydolność wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B/C wg Childa-Pugha) klirens doustny rosiglitazonu był znacząco niższy niż u osób zdrowych. Eliminacyjny okres półtrwania dla rosiglitazonu był o około 2 godziny dłuższy u pacjentów z chorobami wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi.
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem AVANDIA, jeśli u pacjenta występują kliniczne dowody czynnej choroby wątroby lub zwiększone stężenie transaminazy w surowicy (ALT >2,5-krotna górna granica normy) na początku leczenia.
Pediatria: Parametry farmakokinetyczne rozyglitazonu u pacjentów pediatrycznych ustalono za pomocą analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem skąpych danych od 96 pacjentów pediatrycznych w pojedynczym pediatrycznym badaniu klinicznym, w tym 33 mężczyzn i 63 kobiet w wieku od 10 do 17 lat (o masie ciała od 35 do 178,3 kg). Średnie populacyjne wartości CL/F i V/F dla rosiglitazonu wynosiły odpowiednio 3,15 L/h i 13,5 L.Te szacunkowe wartości CL/F i V/F były zgodne z typowymi wartościami szacunkowymi parametrów uzyskanymi z wcześniejszej analizy populacji dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek: Nie ma istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce rosiglitazonu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego u takich pacjentów otrzymujących produkt AVANDIA nie jest wymagane dostosowanie dawki. Ponieważ metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednoczesne stosowanie metforminy i produktu AVANDIA jest przeciwwskazane u tych pacjentów.
Rasa: Wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej obejmującej osoby rasy kaukaskiej, rasy czarnej i innych grup etnicznych wskazują, że rasa nie ma wpływu na farmakokinetykę rosiglitazonu.
Interakcje lek-lek
Leki, które hamują, indukują lub są metabolizowane przez cytochrom P450
Badania metabolizmu leków in vitro sugerują, że rosiglitazon nie hamuje żadnego z głównych enzymów P450 w klinicznie istotnych stężeniach. Dane in vitro wykazują, że rosiglitazon jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez 2C9. Wykazano, że produkt AVANDIA (4 mg dwa razy na dobę) nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę nifedypiny i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i noretyndronu), które są metabolizowane głównie przez CYP3A4.
Gemfibrozil: Jednoczesne podawanie gemfibrozilu (600 mg dwa razy na dobę), inhibitora CYP2C8, i rosiglitazonu (4 mg raz na dobę) przez 7 dni zwiększało AUC rosiglitazonu o 127%, w porównaniu z podawaniem samego rosiglitazonu (4 mg raz na dobę). Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z dawką rosiglitazonu, może być konieczne zmniejszenie dawki rosiglitazonu po wprowadzeniu gemfibrozilu .
Rifampina: Podawanie ryfampiny (600 mg raz na dobę), induktora CYP2C8, przez 6 dni powoduje zmniejszenie AUC rosiglitazonu o 66%, w porównaniu z podawaniem samego rosiglitazonu (8 mg).1
Gliburyd
AVANDIA (2 mg dwa razy na dobę) podawana jednocześnie z gliburydem (3,75 do 10 mg na dobę) przez 7 dni nie zmieniała średniego stężenia glukozy w osoczu w stanie stacjonarnym w ciągu 24 godzin u pacjentów z cukrzycą, u których ustabilizowano leczenie gliburydem. Powtarzane dawki produktu AVANDIA (8 mg raz na dobę) przez 8 dni u zdrowych dorosłych osób rasy kaukaskiej powodowały zmniejszenie AUC i Cmax gliburydu o około 30%. U Japończyków, AUC i Cmax gliburydu nieznacznie wzrosło po jednoczesnym podaniu produktu AVANDIA.
Glimepiryd
Pojedyncze doustne dawki glimepirydu u 14 zdrowych dorosłych pacjentów nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym produktu AVANDIA. Po podaniu powtórnych dawek produktu AVANDIA (8 mg na dobę) przez 8 dni u zdrowych dorosłych osób nie zaobserwowano klinicznie istotnego zmniejszenia AUC i Cmax glimepirydu.
Metformina
Równoczesne podawanie produktu AVANDIA (2 mg dwa razy na dobę)i metforminy (500 mg dwa razy na dobę) u zdrowych ochotników przez 4 dni nie miało wpływu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym ani metforminy, ani rosiglitazonu.
Akarboza
Podawanie akarbozy (100 mg trzy razy na dobę) przez 7 dni u zdrowych ochotników nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki produktu AVANDIA.
Digoksyna
Powtórne doustne podawanie produktu AVANDIA (8 mg raz na dobę) przez 14 dni nie zmieniło farmakokinetyki digoksyny (0,375 mg na dobę) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników.
Warfaryna
Powtórne podawanie produktu AVANDIA nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę enancjomerów warfaryny w stanie stacjonarnym.
Etanol
Jednorazowe podanie umiarkowanej ilości alkoholu nie zwiększało ryzyka ostrej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych produktem AVANDIA.
Ranitydyna
Preterapia ranitydyną (150 mg dwa razy na dobę przez 4 dni) nie zmieniała farmakokinetyki pojedynczych doustnych lub dożylnych dawek rosiglitazonu u zdrowych ochotników. Wyniki te sugerują, że wchłanianie podawanego doustnie rosiglitazonu nie ulega zmianie w warunkach, którym towarzyszy wzrost pH w przewodzie pokarmowym.
Toksykologia zwierząt
Waga serca była zwiększona u myszy (3 mg/kg/dobę), szczurów (5 mg/kg/dobę) i psów (2 mg/kg/dobę) w przypadku leczenia rosiglitazonem (odpowiednio około 5, 22 i 2 razy AUC u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dobowej). Efekty u młodocianych szczurów były zgodne z efektami obserwowanymi u dorosłych. Pomiary morfometryczne wykazały, że doszło do przerostu tkanek komory serca, co może być spowodowane zwiększeniem pracy serca w wyniku rozszerzenia objętości osocza.
Badania kliniczne
Monoterapia
W badaniach klinicznych leczenie produktem AVANDIA spowodowało poprawę kontroli glikemii, mierzonej za pomocą FPG i HbA1c, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia insuliny i peptydu C. Glukoza poposiłkowa i insulina również uległy zmniejszeniu. Jest to zgodne z mechanizmem działania produktu AVANDIA jako leku uwrażliwiającego na działanie insuliny.
Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 8 mg. Badania z ustalaniem dawki sugerowały, że nie uzyskano dodatkowych korzyści przy stosowaniu całkowitej dawki dobowej wynoszącej 12 mg.
Krótkoterminowe badania kliniczne
Łącznie 2315 pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych wcześniej samą dietą lub lekami przeciwcukrzycowymi, było leczonych produktem AVANDIA w monoterapii w 6 badaniach z podwójnie ślepą próbą, w tym w dwóch 26-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo; jednym 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym gliburydem; oraz w 3 kontrolowanych placebo badaniach z możliwością zmiany dawki, trwających od 8 do 12 tygodni.Poprzednie leki przeciwcukrzycowe były odstawiane, a pacjenci przechodzili 2-4-tygodniowy okres przyjmowania placebo przed randomizacją.
Przeprowadzono dwa 26-tygodniowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 1 401) z nieodpowiednią kontrolą glikemii. Leczenie produktem AVANDIA przyniosło statystycznie istotną poprawę w zakresie FPG i HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową i w stosunku do placebo. Dane z jednego z tych badań przedstawiono w Tabeli 9.
Tabela 9: Parametry glikemii w 26-tygodniowym badaniu,Placebo-controlled Trial
| Parameter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||
| N = 173 | 4 mg raz dziennie N = 180 |
2 mg dwa razy dziennie N = 186 |
8 mg raz dziennie N =. 181 |
4 mg Dwa razy dziennie N = 187 |
|
| FPG (mg/dl) | |||||
| Linia podstawowa (średnia) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Różnica w stosunku do placebo (średnia skorygowana) | – | -31a | -43a | -49a | -.62a |
| % pacjentów z obniżeniem stężenia ≥30 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Wartość wyjściowa (średnia) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Różnica w stosunku do placebo (średnia skorygowana) | – | -0,8a | -0,9a | -1,1a | -1,5a |
| % pacjentów z ≥0.7% zmniejszeniem od linii podstawowej | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 w porównaniu z placebo. | |||||
Przy podawaniu w tej samej całkowitej dawce dobowej, produkt AVANDIA był ogólnie bardziej skuteczny w zmniejszaniu FPG i HbA1c przy podawaniu pojedynczych dawek dwa razy na dobę w porównaniu z dawkami podawanymi raz na dobę. Jednak w przypadku HbA1c różnica pomiędzy dawkami 4 mg raz na dobę i 2 mg dwa razy na dobę nie była statystycznie istotna.
Długoterminowe badania kliniczne
Długoterminowe utrzymanie efektu oceniano w 52-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym gliburydem badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Pacjenci byli randomizowani do leczenia produktem AVANDIA 2 mg dwa razy na dobę (N = 195) lub AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę (N = 189) lub gliburydem (N = 202) przez 52 tygodnie. Pacjentom otrzymującym gliburyd podawano początkową dawkę 2,5 mg/dobę lub 5,0 mg/dobę. Następnie dawkę miareczkowano w odstępach co 2,5 mg/dobę przez następne 12 tygodni, do maksymalnej dawki 15,0 mg/dobę w celu optymalizacji kontroli glikemii. Następnie dawka gliburydu była utrzymywana na stałym poziomie.
Mediana miareczkowanej dawki gliburydu wynosiła 7,5 mg. Wszystkie terapie spowodowały statystycznie istotną poprawę kontroli glikemii w stosunku do wartości wyjściowej (Figura 3 i Figura 4). Pod koniec 52. tygodnia zmniejszenie wartości FPG i HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło -40,8 mg/dl i-0,53% w przypadku produktu AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę; -25,4 mg/dl i -0,27% w przypadku produktu AVANDIA 2 mg dwa razy na dobę; oraz -30,0 mg/dl i -0,72% w przypadku gliburydu. W przypadku HbA1c, różnica pomiędzy produktem AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę a gliburydem nie była statystycznie istotna w 52. tygodniu. Początkowy spadek FPG w przypadku gliburydu był większy niż w przypadku produktu AVANDIA; jednak efekt ten był mniej trwały w czasie. Poprawa kontroli glikemii zaobserwowana w przypadku produktu AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę w 26. tygodniu utrzymywała się przez 52. tydzień badania.
Ryc. 3: Średnie FPG w czasie w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym gliburydem
Ryc. 4: Mean HbAlc Over Time in a 52-Week,Glyburide-controlled Trial
Hypoglikemię odnotowano u 12.Hipoglikemia wystąpiła u 12,1% pacjentów leczonych gliburydem w porównaniu z 0,5% (2 mg dwa razy na dobę) i 1,6% (4 mg dwa razy na dobę) pacjentów leczonych produktem AVANDIA. Poprawa kontroli glikemii była związana ze średnim przyrostem masy ciała o 1,75 kg i 2,95 kg u pacjentów leczonych produktem AVANDIA w dawce odpowiednio 2 mg i 4 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z 1,9 kg u pacjentów leczonych gliburydem. U pacjentów leczonych produktem AVANDIA, stężenie peptydu C, insuliny, proinsuliny i produktów rozpadu proinsuliny było znacząco zmniejszone w sposób zależny od dawki, w porównaniu ze zwiększeniem u pacjentów leczonych gliburydem.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem (N = 4 351) prowadzonym przez 4 do 6 lat w celu porównania bezpieczeństwa i skuteczności leczenia produktem AVANDIA, metforminą i gliburydemonoterapią u pacjentów, u których niedawno rozpoznano cukrzycę typu 2 (≤ 3 lata), niewystarczająco kontrolowaną za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych. Średni wiek pacjentów w tym badaniu wynosił 57 lat, a większość pacjentów (83%) nie miała znanej historii chorób układu sercowo-naczyniowego. Średnie wyjściowe wartości FPG i HbA1c wynosiły odpowiednio 152mg/dl i 7,4%. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania produktu AVANDIA 4 mg raz na dobę, gliburydu 2,5 mg raz na dobę lub metforminy 500 mg raz na dobę, a dawki były dostosowywane do optymalnej kontroli glikemii do maksymalnej dawki 4 mg dwa razy na dobę w przypadku produktu AVANDIA, 7,5 mg dwa razy na dobę w przypadku gliburydu i 1000 mg dwa razy na dobę w przypadku metforminy. Pierwszorzędowym wynikiem skuteczności był czas do wystąpienia kolejnych wartości FPG >180 mg/dl po co najmniej 6 tygodniach leczenia maksymalną tolerowaną dawką leku badanego lub czas do wystąpienia nieodpowiedniej kontroli glikemii, jak określił niezależny komitet orzekający.
Kumulacyjna częstość występowania pierwszorzędowego wyniku skuteczności w ciągu 5 lat wynosiła 15% w przypadku produktu AVANDIA, 21% w przypadku metforminy i 34% w przypadku gliburydu (HR0.68 w porównaniu z metforminą, HR 0,37 w porównaniu z gliburydem).
Dane dotyczące układu sercowo-naczyniowego i zdarzeń niepożądanych (w tym wpływu na masę ciała i złamania kości) z badania ADOPT dla produktu AVANDIA, metforminy i gliburydu są opisane odpowiednio w OSTRZEŻENIACH I PRZECIWSKAZANIACH (5.2, 5.4 i 5.7) oraz DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH (6.1). Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, wyniki dotyczące skuteczności należy rozpatrywać łącznie z informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, aby ocenić potencjalne korzyści i ryzyko dla danego pacjenta.
Połączenie z metforminą lub sulfonylomocznikiem
Dodanie produktu AVANDIA do metforminy lub sulfonylomocznika powodowało znaczące zmniejszenie hiperglikemii w porównaniu z każdym z tych leków osobno. Wyniki te są zgodne z dodatkowym wpływem na kontrolę glikemii, gdy produkt AVANDIA jest stosowany w terapii skojarzonej.
Połączenie z metforminą
W dwóch 26-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo/aktywnych badaniach, zaprojektowanych w celu oceny skuteczności produktu AVANDIA w połączeniu z metforminą, wzięło udział łącznie 670 pacjentów z cukrzycą typu 2.AVANDIA, podawana w schemacie dawkowania raz na dobę lub dwa razy na dobę, została dodana do leczenia pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli po podaniu maksymalnej dawki metforminy (2,5 grama na dobę).
W jednym badaniu pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli po podaniu 2.5 g/dobę metforminy (średnia wyjściowa FPG 216 mg/dl i średnia wyjściowa HbA1c 8,8%) byli randomizowani do otrzymywania 4 mg produktu AVANDIA raz na dobę, 8 mg produktu AVANDIA raz na dobę lub placebo jako dodatku do metforminy. Statystycznie istotną poprawę FPG i HbA1c zaobserwowano u pacjentów leczonych kombinacją metforminy i 4 mg produktu AVANDIA raz na dobę oraz 8 mg produktu AVANDIA raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, u których kontynuowano leczenie samą metforminą (Tabela 10).
Tabela 10: Parametry glikemii w 26.Week CombinationTrial of AVANDIA Plus Metformin
| Parameter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg raz na dobę + Metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg raz na dobę. +Metformina N = 110 |
| FPG (mg/dl) | |||
| Linia podstawowa (średnia) | 214 | 215 | 220 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 6 | -.33 | -48 |
| Różnica w porównaniu z samą metforminą (średnia skorygowana) | – | -40a | -.53a |
| % pacjentów z obniżeniem stężenia ≥30 mg/dl od linii podstawowej | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Linia podstawowa (średnia) | 8.6 | 8,9 | 8,9 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 0,5 | -0,6 | -0,8 |
| Różnica w stosunku do samej metforminy (średnia skorygowana) | – | -1.0a | -1,2a |
| % pacjentów z ≥0,7% spadkiem od linii podstawowej | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0,0001 w porównaniu z metforminą. | |||
W drugim 26-tygodniowym badaniu pacjenci z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowani za pomocą metforminy w dawce 2,5 grama/dobę, którzy zostali randomizowani do otrzymywania połączenia produktu AVANDIA 4 mg dwa razy na dobę i metforminy (N = 105), wykazali istotną statystycznie poprawę kontroli glikemii ze średnim efektem leczenia dla FPG wynoszącym -56 mg/dl i średnim efektem leczenia dla HbA1c wynoszącym -0,8% w porównaniu z samą metforminą. Połączenie metforminy i produktu AVANDIA spowodowało obniżenie poziomów FPG i HbA1c w porównaniu z każdym z tych środków osobno.
Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii przy stosowaniu maksymalnej dawki (2,5 grama/dobę) metforminy i którzy zostali przestawieni na monoterapię produktem AVANDIA, wykazywali utratę kontroli glikemii, o czym świadczyło zwiększenie stężenia FPG i HbA1c. W tej grupie zaobserwowano również zwiększenie stężenia LDL i VLDL.
Połączenie z sulfonylomocznikiem
W dziesięciu 24- do 26-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo/aktywnych badaniach oraz jednym 2-letnim, podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu AVANDIA w połączeniu z sulfonylomocznikiem, wzięło udział łącznie 3 457 pacjentów z cukrzycą typu 2. Produkt AVANDIA w dawce 2 mg, 4 mg lub 8 mg na dobę podawano raz na dobę (3 badania) lub w dawkach podzielonych dwa razy na dobę (7 badań) pacjentom, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli po zastosowaniu submaksymalnej lub maksymalnej dawki sulfonylomocznika.
W tych badaniach połączenie produktu AVANDIA w dawce 4 mg lub 8 mg na dobę (podawanej w pojedynczej dawce lub w dawkach podzielonych dwa razy na dobę) i sulfonylomocznika znacząco zmniejszało FPG i HbA1c w porównaniu z placebo i sulfonylomocznikiem lub dalszym zwiększaniem dawki sulfonylomocznika. Tabela 11 przedstawia połączone dane z 8 badań, w których produkt AVANDIA dodany do sulfonylomocznika był porównywany z placebo i sulfonylomocznikiem.
Tabela 11: Glycemic Parameters in 24- to 26-WeekCombination Trials of AVANDIA Plus Sulfonylurea
| Twice– Daily Divided Dosing (5 badań).Daily Divided Dosing (5 Trials) | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg Dwa razy dziennie + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg Dwa razy dziennie + Sulfonylurea N = 346 |
| FPG (mg/dl) | ||||
| Linia podstawowa (średnia) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Zmiana od linii bazowej (średnia) | 11 | -.29 | 8 | -43 |
| Różnica w porównaniu z samym sulfonylomocznikiem (średnia skorygowana) | – | -42a | – | -53a |
| % pacjentów z obniżeniem stężenia ≥30 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Wartość wyjściowa (średnia) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 |
| Różnica w porównaniu z samym sulfonylomocznikiem(skorygowana średnia) | – | -1,1a | – | -1,4a |
| % pacjentów z ≥0.7% spadek w stosunku do wartości wyjściowej | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Dawkowanie raz dziennieDawkowanie dzienne (3 próby) | Sulfonylomocznik N = 172 |
AVANDIA 4 mg raz dziennie +Sulfonylomocznik N = 172 |
Sulfonylomocznik N = 173 |
AVANDIA 8 mg raz dziennie + Sulfonylomocznik N = 176 |
| FPG (mg/dl) | ||||
| Linia podstawowa (średnia) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 17 | -.25 | 17 | -43 |
| Różnica w porównaniu z samym sulfonylomocznikiem (średnia skorygowana) | – | -47a | – | -66a |
| % pacjentów z obniżeniem stężenia ≥ 30 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Linia podstawowa (średnia) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 |
| Różnica w stosunku do samego sulfonylomocznika (średnia skorygowana) | – | -0,9a | – | -1.4a |
| % pacjentów z ≥ 0,7% zmniejszeniem od linii podstawowej | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 w porównaniu z sulfonylomocznikiem. | ||||
Jedno z 24- do 26-tygodniowych badań obejmowało pacjentów, którzy nie byli odpowiednio kontrolowani podczas stosowania maksymalnych dawek gliburydu i zostali przestawieni na leczenie produktem AVANDIA w monoterapii w dawce 4 mgof na dobę; w tej grupie wykazano utratę kontroli glikemii, o czym świadczyło zwiększenie stężenia FPG i HbA1c.
W trwającym 2 lata badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci w podeszłym wieku (w wieku od 59 do 89 lat) przyjmujący sulfonylomocznik w dawce wynoszącej połowę maksymalnej (glipizyd w dawce 10 mg dwa razy na dobę) byli randomizowani do dołączenia produktu AVANDIA (n = 115, 4 mg raz na dobę do 8 mg w razie potrzeby) lub do dalszego zwiększania dawki glipizydu (n = 110), do maksymalnej dawki 20 mg dwa razy na dobę. Średnie wyjściowe wartości FPG i HbA1c wynosiły odpowiednio 157 mg/dl i 7,72% w ramieniu otrzymującym produkt AVANDIA plus glipizyd oraz odpowiednio 159 mg/dl i 7,65% w ramieniu otrzymującym glipizyd. Utrata kontroli glikemii (FPG >180 mg/dl) wystąpiła u znacząco mniejszego odsetka pacjentów (2%) otrzymujących produkt AVANDIA plus glipizyd w porównaniu z pacjentami w ramieniu otrzymującym glipizyd do miareczkowania (28,7%). Około 78% pacjentów stosujących leczenie skojarzone ukończyło 2 lata terapii, podczas gdy w przypadku monoterapii glipizydem ukończyło ją tylko 51% pacjentów. Wpływ terapii skojarzonej na FPG i HbA1c był trwały w ciągu 2-letniego okresu badania, a pacjenci osiągnęli średnio 132 mg/dl dla FPG i średnio 6,98% dla HbA1c w porównaniu z brakiem zmian w ramieniu glipizydu.
Połączenie z sulfonylomocznikiem i metforminą
W dwóch 24- do 26-tygodniowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu AVANDIA w połączeniu z sulfonylomocznikiem i metforminą, Produkt AVANDIA 4 mg lub 8 mg na dobę podawano w dawkach podzielonych dwa razy na dobę pacjentom, którzy nie byli odpowiednio kontrolowani podczas stosowania submaksymalnych (10 mg) i maksymalnych (20 mg) dawek gliburydu oraz maksymalnej dawki metforminy (2g/dobę). U pacjentów leczonych skojarzeniem sulfonylomocznika i metforminy oraz 4 mg produktu AVANDIA i 8 mg produktu AVANDIA obserwowano statystycznie istotną poprawę w zakresie FPG i HbA1c w porównaniu z pacjentami, u których kontynuowano leczenie sulfonylomocznikiem i metforminą, jak przedstawiono w Tabeli 12.
Tabela 12: Parametry glikemii w 26.Week CombinationTrial of AVANDIA Plus Sulfonylurea and Metformin
| Parameter | Sulfonylurea + Metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg Dwa razy na dobę + Sulfonylurea + Metformin N = 276 |
AVANDIA 4 4 mg dwa razy dziennie + sulfonylomocznik + metformina N = 277 |
| FPG (mg/dl) | |||
| Linia podstawowa (średnia) | 189 | 190 | 192 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 14 | -19 | -40 |
| Różnica w stosunku do sulfonylomocznika plus metformina (średnia skorygowana) | – | -30a | -52a |
| % pacjentów z obniżeniem stężenia ≥30 mg/dL od linii podstawowej | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Linia podstawowa (średnia) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Zmiana od linii podstawowej (średnia) | 0.2 | -0.4 | -0,9 |
| Różnica w stosunku do sulfonylomocznika plus metformina (średnia skorygowana) | – | -0.6a | -1,1a |
| % pacjentów z ≥ 0,7% spadkiem od linii podstawowej | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 w porównaniu z placebo. | |||