PMC

DIFFERENTIËLE DIAGNOSIS VAN ORALE ULCERATIES

Voordat de diagnose RAS wordt gesteld, moeten mogelijk over het hoofd geziene oorzaken voor orale ulcera worden overwogen (tabel 2). Verschillende aandoeningen kunnen zich presenteren met mucosale aften, waardoor een grondig onderzoek nodig is om het differentieel te beperken. Lichamelijk onderzoek moet worden gebruikt om te screenen op trauma als gevolg van tandheelkundige apparatuur, wijdverspreide vesiculobuleuze erupties, en tekenen van hormonale onbalans. De aanwezigheid van koorts moet leiden tot een onderzoek naar infectie, en als de koorts recidiverend is, koortsyndromen (tabel 2). Bloedonderzoek moet worden gebruikt om hematologische of voedingstekorten en antilichamen gerelateerd aan auto-immuniteit uit te sluiten. De differentiële diagnose voor orale ulceraties omvat verschillende entiteiten, waaronder recidiverende aftenstomatitis, door medicijnen veroorzaakte mucocutane syndromen, auto-immuunziekten, hematologische stoornissen, voedingstekorten, koortssyndromen, vesiculobuleuze ziekten, en infectie.3 De diagnose RAS kan pas worden gesteld als andere oorzaken voor aften stomatitis zijn overwogen en verworpen.

Recidiverende aftenuze stomatitis. RAS, de meest voorkomende aandoening van de mondholte, wordt gekenmerkt door recidiverende verstoring van het mondslijmvlies in de vorm van pijnlijke zweren.1 Het is een diagnose van exclusie, en andere oorzaken van ulceratieve stomatitis moeten worden onderzocht voordat de diagnose RAS wordt gesteld. RAS is verantwoordelijk voor 25 procent van de recidiverende ulcera bij volwassenen en 40 procent bij kinderen.4 De ernst van de stomatitis wordt weergegeven door een van de drie subtypes.

Minor RAS. Minor RAS is de meest voorkomende vorm en komt typisch voor bij patiënten van 5 tot 19 jaar oud. Uitbraken worden gekenmerkt door enkele, oppervlakkige, ronde ulceraties die <10mm groot zijn en gepaard gaan met een grijs pseudomembraan en erythemateuze halo.5 Minor aften zijn meestal beperkt tot de lippen, tong en buccale mucosa.4

Major RAS. Major RAS heeft een wijdere verspreiding (meestal tot in de gingiva en faryngeale mucosa), is groter (>10mm), en heeft een langere duur van uitbraak. Kleine aften verdwijnen meestal binnen 14 dagen na de presentatie, terwijl grote aften meer dan zes weken kunnen aanhouden. Bij grote aften bestaat bovendien een aanzienlijk risico op littekenvorming.5

Herpetiforme RAS. Herpetiforme RAS presenteert zich met tientallen kleine, diepe ulcera die vaak samenklonteren en zich daarom presenteren als grote ulcera met een onregelmatige contour. Uitbraken zijn niet-letselvormend en verdwijnen meestal binnen een maand. Ongeacht het subtype, kunnen RAS laesies iemands vermogen aantasten om effectief te spreken, te slikken, en de tandhygiëne te handhaven.5

Drugsgeïnduceerde mucocutane syndromen en hun idiopathische tegenhangers. Er zijn sterke aanwijzingen dat verschillende mucocutane erupties optreden als gevolg van farmacologische behandeling. Deze mucocutane erupties variëren in ernst (het spectrum kan variëren van goedaardig tot levensbedreigend) en zijn in verband gebracht met verschillende klassen geneesmiddelen, waaronder antibiotica, chemotherapie, anti-epileptica, diuretica, anti-inflammatoire middelen en antiretrovirale middelen. Hoewel de volgende entiteiten histologisch verschillen, is een weefseldiagnose vaak niet nodig om tot de diagnose van een nieuw of recidiverend ulcus aphthousis te komen. De leeftijd van de patiënt en een grondige anamnese met inbegrip van eventuele recente ziekenhuisopnames en alle vrij verkrijgbare of voorgeschreven geneesmiddelen in relatie tot het begin van de symptomen is waardevol bij het evalueren van de mogelijkheid van een door geneesmiddelen geïnduceerd mucocutaan syndroom. Naast vaste geneesmiddelenerupties kunnen verschillende dermatitiden, zoals lineaire immunoglobuline A (IgA) bulleuze dermatose, cicatriciaal pemphigoïd, pemphigus vulgaris, of hun door geneesmiddelen geïnduceerde tegenhangers, zich presenteren als aftenoseuze stomatitis. De klinische presentatie en karakteristieke histopathologische bevindingen geassocieerd met elke eruptie zijn van cruciaal belang voor het stellen van een diagnose.

Vaste geneesmiddelenerupties (FDE) verschijnen gewoonlijk binnen één tot twee weken na een eerste blootstelling aan een geneesmiddel, en binnen 1 tot 2 dagen na herhaalde blootstelling. Cutane manifestaties omvatten één of enkele scherp begrensde, ronde, oedemateuze plaques. Binnen de laesie kan er een centraal gebied van schemerigheid, ulceratie, of epidermale loslating zijn. De verspreiding van deze laesies heeft een voorkeur voor de lippen, het gelaat, de handen, de voeten en de genitaliën. Gelokaliseerd in het mondslijmvlies kan FDE zich manifesteren als ulceratieve aftenstomatitis.6 Klassiek worden sulfonamiden het vaakst in verband gebracht met FDE, maar ook niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s), barbituraten, tetracyclines en carbamazepine worden vaak genoemd.7,8 Meer specifiek voor orale ulceraties zijn bisfosfonaten, chemotherapeutica (bijv. methotrexaat), vasodilatoren (nicorandil) en propylthiouracil geïmpliceerd als veroorzakers van terugkerende ulceratieve stomatitis. Naproxen en cotrimoxazol bleken de belangrijkste veroorzakers te zijn van geneesmiddelgerelateerde orale laesies op het dorsale deel van de tong of op het harde gehemelte.6 Wanneer vaste geneesmiddeleneruptie wordt vermoed, is het over het algemeen aanvaardbaar om alle geneesmiddelen te staken die niet acuut essentieel zijn voor het welzijn van de patiënt. Het toedienen van topische corticosteroïden en antihistaminica, naast het staken van alle mogelijke boosdoeners, is een redelijke behandeling van een vermoede vaste geneesmiddeleneruptie.

Lineaire IgA bulleuze dermatose (LABD) manifesteert zich met gespannen blaasjes en bullae die verschijnen 1 tot 15 dagen na het begin van een medicatie. Ze wordt veroorzaakt door IgA-autoantilichamen die worden aangemaakt tegen verschillende antigenen in de basaalmembraanzone.9 De gouden standaard voor het stellen van de diagnose LABD is directe immunofluorescentie (DIF). Bij DIF zijn er lineaire afzettingen van IgA langs de basaalmembraan bij de dermale-epidermale junctie (DEJ). In zeldzame gevallen kunnen IgG, IgM en C3 ook naast elkaar voorkomen.9 Het meest voorkomende geneesmiddel is vancomycine, gevolgd door penicillines en cefalosporines, captopril, NSAID’s, fenytoïne, rifampinesulfonamiden, amiodaron, furosemide, lithium en granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF). De ziekte verdwijnt meestal binnen vier weken na het staken van de medicatie, hoewel dapsone of sulfapyridine effectieve behandelingen zijn voor een versnelde oplossing.9

Cicatricial pemphigoid, ook bekend als mucous membrane pemphigoid, is een auto-immuun blaarziekte die de basement membrane zones van de conjunctiva, mondholte, nasopharynx, larynx, oesofagus, urogenitale tractus en anus aantast. De ziekte van de mond uit zich in blaasjes, erosies, desquamatieve gingivitis, en in sommige gevallen littekenvorming. De diagnose wordt gesteld door een combinatie van klinische bevindingen en directe immunofluorescentiestudies van perilesionale mucosa waarbij afzetting van IgG, C3 en soms IgA wordt aangetoond langs de zone van het basaalmembraan. De behandeling hangt af van de aangetaste plaatsen en de omvang van de ziekte; ernstige gevallen worden gewoonlijk in eerste instantie behandeld met systemische corticosteroïden, gevolgd door een steroïd-sparend regime.10

Drugsgeïnduceerde pemphigus maakt 10% uit van het totaal aantal gevallen van pemphigus in ontwikkelde landen. Er zijn belangrijke aanwijzingen dat een humorale immuunrespons tegen desmosomen wordt uitgelokt door een sulfhydryl- of thiolgroep die op specifieke geneesmiddelen wordt aangetroffen. Aangenomen wordt dat de thiolgroepen interageren met eiwitten die de antigeniciteit van desmogleïnen induceren, hetgeen leidt tot antilichaamproductie. Penicillamine en captopril worden het vaakst genoemd, maar penicilline, ACE-remmers, gouden natriumthiomalaat en pyritinol zijn ook vaak de boosdoeners. In tegenstelling tot klassieke pemphigus vulgaris is directe immunofluorescentie van de perilesionale huid niet altijd positief bij door geneesmiddelen veroorzaakte pemphigus. Drugsgeïnduceerde pemphigus verdwijnt vaak na het staken van het geneesmiddel.11

Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn zeldzame, levensbedreigende (respectievelijk 25% en 35% sterfte) mucocutane erupties die optreden als gevolg van scheiding van de huid bij de dermale-epidermale junctie. Aangezien SJS en TEN één ziektespectrum vormen en alleen verschillen in de mate van betrokkenheid van het lichaamsoppervlak, worden zij vaak door dezelfde geneesmiddelen uitgelokt.12 Antibiotica, gevolgd door NSAID’s en anticonvulsiva, zijn de meest voorkomende precipitiva van het SJS/TEN-spectrum. Trimethoprim-sulfamethoxazol, fenytoïne, nevirapine, fenobarbital en lamotrigine zijn specifieke geneesmiddelen die hierbij vaak betrokken zijn. Binnen één tot drie weken na het innemen van het medicijn kunnen patiënten systemische symptomen ontwikkelen, zoals malaise, koorts, hoofdpijn en hoest, gevolgd door een maculaire huiduitslag. De laesies verschijnen als samenklonterende, tere, erythemateuze of donkergetinte macules met een positief Nikolsky-teken. Er is bijna altijd betrokkenheid van de orale, oculaire of genitale mucosa. Wanneer SJS of TEN wordt vermoed, moet de patiënt worden opgenomen op een intensive care afdeling voor een agressieve behandeling om vochtverlies en infectie te voorkomen.13

Malabsorptiestoornissen en de daarmee gepaard gaande hematologische tekorten. Terugkerende orale ulcera komen vaak voor als een manifestatie van een slecht functionerend maagdarmkanaal. Inflammatoire darmziekten, coeliakie en andere malabsorptiesyndromen zijn vaak geassocieerd.

Oorale laesies worden aangetroffen bij tot 20 procent van de patiënten met de ziekte van Crohn, en hoewel deze laesies kunnen variëren in grove morfologie, onthult hun histologie granulomen in 90 procent van de gevallen.14 Orale aften geassocieerd met de ziekte van Crohn komen meestal voor als lineaire erosies langs de mandibulaire en maxillary sulci. Pyostomatitis vegetans (het orale equivalent van pyoderma gangrenosum, gezien bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn) is een aparte entiteit die op biopsie kan worden onderscheiden, maar behoort ook tot het differentieel van pijnlijke orale laesies bij een patiënt die lijdt aan de ziekte van Crohn. Histopathologie van een oraal ulcus van de ziekte van Crohn vertoont de klassieke granulomateuze ontsteking, terwijl pyostomatitis vegetans acanthosis met neutrofielen vertoont.15

In een groot Canadees onderzoek van patiënten met biopsiebewezen coeliakie, gaf 16 procent van de kinderen (<16 jaar) en 26 procent van de volwassenen toe recidiverende aphthous ulcers te hebben.16 De pathogenese van aften bij coeliakie is onduidelijk, maar kan verband houden met lage serum ijzer-, foliumzuur-, en B12-spiegels als gevolg van malabsorptie bij deze patiënten.16 Erkend moet worden dat orale laesies bij coeliakie enkele jaren vóór gastro-intestinale symptomen kunnen optreden, zodat screening op weefseltransglutaminase en endomysiale antilichamen ook bij afwezigheid van gastro-intestinale laesies moet worden uitgevoerd.

Een aantal hematologische deficiënties blijkt vaker voor te komen bij patiënten met recidiverende aften van ulcera dan in de algemene bevolking. Uit een recente studie bleek dat tekorten aan vitamine B12, foliumzuur en ijzer, die alleen of samen voorkomen, geassocieerd zijn met aftende stomatitis bij patiënten van alle leeftijden. Uit het onderzoek bleek dat de totale frequentie van hematologische tekorten 56,2 procent was bij 32 volwassen patiënten met terugkerende aften tegenover zeven procent van de controles die in hetzelfde geografische gebied woonden.2 Bloedarmoede, mogelijk veroorzaakt door deze tekorten, werd aangetroffen bij 34,4 procent van de patiënten met terugkerende aften tegenover 6,9 procent van de controles. Een volledig bloedbeeld kan diagnostisch zijn voor deze tekorten en de aften bleken dramatisch te reageren op suppletie bij deze patiënten.2 De mogelijkheid van vitamine C-deficiëntie moet ook worden onderzocht, aangezien uit één studie bleek dat dagelijkse toediening van 2000mg/m2 ascorbaat resulteerde in 50 procent minder uitbraken van orale zweren en een afname van de pijn bij patiënten met kleine terugkerende aften.5

Ziekte van Behcet. De ziekte van Behcet, een vasculitis met een complexe etiologie, wordt geassocieerd met aanzienlijke orale en genitale ulceraties. In 80 procent van de gevallen is mucosale afting het presenterende teken. Betrokkenheid van de ogen in de vorm van anterieure of posterieure uveïtis, huidletsels zoals erythema nodosum, en minder vaak, tekorten van het centrale zenuwstelsel kunnen worden waargenomen. Vasculaire laesies in kleine en grote vaten komen vaak voor en kunnen zich manifesteren als coronaire arteritis, arteriële of veneuze trombose. Een positieve pathergy test kan nuttig zijn, maar is niet noodzakelijk om de diagnose van de ziekte van Behcet vast te stellen.17 Patiënten kunnen zich presenteren met mucosale aften en hemoptoë als hun enige klachten. Er is geen pathognomonische bevinding voor de ziekte van Behcet; de diagnose wordt gesteld op basis van een scoresysteem (recidiverende oculaire betrokkenheid, recidiverende orale aftoxiciteit en recidiverende genitale aftoxiciteit zijn elk twee punten, en huidlaesies, CNS betrokkenheid en vasculaire laesies zijn elk 1 punt) waarbij >4 punten duidt op de ziekte van Behcet.17 Histopathologie is aspecifiek en toont een leukocytoclastische vasculitis aan. De behandeling van de mucocutane ziekte is niet curatief en bestaat voornamelijk uit topische en intralesionale steroïden, ontstekingsremmers, en immunosuppressiva in ernstige gevallen.

Periodieke koortssyndromen en andere auto-inflammatoire aandoeningen. Slijmvliesontsteking is vaak een kenmerk van een systemisch syndroom dat recurrente koorts omvat zonder bekende infectiebron; dergelijke syndromen worden auto-inflammatoire ziekten genoemd. Het PFAPA-syndroom (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis), cyclische neutropenie en hyperimmunoglobuline D zijn enkele auto-inflammatoire ziekten die moeten worden overwogen in het differentieel van recidiverende aftenstomatitis wanneer niet-remmende of cyclische koortsen ook aanwezig zijn.

PFAPA-syndroom, ook bekend als Marshall-syndroom, is een erfelijke auto-inflammatoire ziekte die wordt gekenmerkt door episoden van drie tot zes dagen koorts om de vier tot acht weken.18 Koortsepisoden gaan gepaard met afthousiastomatitis, cervicale adenitis, faryngitis, buikpijn en gewrichtspijn.19 PFAPA is het meest voorkomende koortssyndroom bij kinderen, maar de precieze genetische marker die verantwoordelijk is, is nog niet vastgesteld. Patiënten zijn volledig asymptomatisch tussen de episoden en de aanvallen reageren meestal snel op een enkele dosis corticosteroïden. Hoewel corticosteroïden de ernst van de aanvallen verminderen, voorkomen ze toekomstige aanvallen niet. In sommige gevallen nam door het toedienen van steroïden de frequentie van de aanvallen zelfs toe. Er is gesuggereerd dat de niveaus van interleukine 1 (IL-1), specifiek IL-1β, verhoogd zijn bij PFAPA, en behandeling met een recombinante IL-1 receptor antagonist heeft veelbelovende reacties bij patiënten opgeleverd. Toediening van colchicine, dat de migratie en adhesie van neutrofielen vermindert, is ook veelbelovend gebleken voor het verminderen van het aantal aanvallen van PFAPA, hoewel aanvullende studies met meer proefpersonen nodig zijn. In bepaalde refractaire gevallen is adenotonsillectomie een mogelijke oplossing.18

Wanneer recidiverende aften met een periodiciteit van ongeveer om de drie weken optreden, moet de dermatoloog worden geattendeerd op de mogelijkheid van cyclische neutropenie.20 Cyclische neutropenie wordt in een autosomaal dominant patroon overgeërfd, zodat er meestal een familieanamnese aanwezig is en de episoden van neutropenie zich voordoen bij of kort na de geboorte. Mutaties in het ELANE-gen, dat codeert voor neutrofiele elastase, zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van cyclische neutropenie.20 Episoden komen om de 21 dagen voor en duren tussen drie tot vijf dagen. De patiënten presenteren zich met pijnlijke zweren in de mond en de dikke darm, faryngitis, recurrente koorts en buikpijn. Dermatologen en tandartsen moeten alert zijn op de mogelijkheid van cyclische neutropenie bij een pediatrische patiënt die zich presenteert met recidiverende orale ulcera of parodontitis.21

Hyperimmunoglobuline D-syndroom (HIDS) is een autosomaal recessieve aandoening die zich tijdens het eerste levensjaar presenteert met koortsachtige episoden die vier tot zeven dagen duren, palpabele lymfadenopathie, splenomegalie, en mucocutane laesies. Aften komen in grote aantallen voor in 49 procent van de gevallen van HIDS, met zo’n prominentie dat gevallen verkeerd zijn gediagnosticeerd als de ziekte van Behcet voordat de diagnose HIDS werd gesteld.22,23

Infectie. Hoewel moeilijk aan te tonen door de normale kolonisatie van het mondslijmvlies, wordt aangenomen dat verschillende bacteriën, virussen en schimmels een rol spelen bij het ontstaan of voortduren van recidiverende aftenstomatitis.

Helicobacter pylori (H. pylori) is een gramnegatieve bacterie die het best bekend is als kolonisator van het maagslijmvlies en een grote rol speelt bij het ontstaan van maagzweer. De rol van H. pylori in RAS is echter meer omstreden. Het werd ooit beschouwd als een precipitant van RAS wanneer H. pylori bacteriën werden geïsoleerd uit actieve ulcera en eradicatie van de infectie leidde tot het verdwijnen van orale ulcera. Recentere literatuur suggereert dat H. pylori eerder een passagierinfectie is en niet de eigenlijke oorzaak van RAS.24 Er is weinig bewijs dat er een bacteriële oorzaak is van RAS, hoewel de grote bacteriële belasting in de normale orale flora de genezing van actieve ulcera kan belemmeren of vertragen.

In de pediatrische populatie komen orale enanthems vaak voor in associatie met systemische virale infecties. Herpangina en hand-voet-en-klauwzeer presenteren zich beide met orale blaasjes en worden veroorzaakt door stammen van niet-polio enterovirussen waaronder echovirus en coxsackievirus. Herpangina manifesteert zich meestal als meerdere kleine blaasjes op de voorste fauciale pijlers, tonsillen, zacht gehemelte, of uvula. De blaasjes van hand-voet-en-klauwzeer tasten het buccale slijmvlies, de tong, het zachte gehemelte en de gingiva aan. De laesies op de handen en voeten zijn rode papels die zich ontwikkelen tot blaasjes omgeven door een rode halo. Beide virale syndromen gaan gepaard met malaise, koorts en aandoeningen van de bovenste luchtwegen die alleen met ondersteunende zorg kunnen worden behandeld.25,26

In zowel pediatrische als volwassen populaties wordt herpetiforme RAS vaak verkeerd gediagnosticeerd als herpetische gingivostomatitis, dus het is redelijk om een Tzanck-uitstrijkje, virale cultuur of virale polymerasekettingreactie (PCR), of huidbiopsie van de laesies uit te voeren om herpes simplex-infectie uit te sluiten. De aanwezigheid van malaise, koorts, hoofdpijn, anorexia en prikkelbaarheid kan wijzen op een klinische diagnose van herpetische gingivostomatitis, aangezien er meestal geen prodromale symptomen zijn die geassocieerd worden met herpetiforme RAS.

Milieufactoren. Jarenlang werd aangenomen dat natriumlaurelsulfaat (SLS), een synthetisch wasmiddel dat wordt gebruikt in tandpasta’s, cosmetica en verzorgingsproducten, de oorzaak was van uitbraken van RAS. Er werd verondersteld dat SLS de orale mucinelaag denatureerde, waardoor het onderliggende epitheel bloot kwam te liggen.27 Een recenter gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek vergeleek de frequentie van RAS uitbraken bij getroffen patiënten met die van controlepatiënten, waarbij gebruik werd gemaakt van formuleringen met verschillende hoeveelheden SLS. In deze studie werd geconcludeerd dat SLS-vrije producten het genezingsproces van de ulcera positief beïnvloedden, maar het aantal aften of het aantal episoden bij de proefpersonen niet verminderden.28

Een recente studie onderzocht de relatie tussen psychologische stress, RAS, en orale lichen planus. Geconcludeerd werd dat er een hoge correlatie bestaat tussen niveaus van angst, depressie en psychologische stress met symptomen van zowel RAS als orale lichen planus.29 Uit een afzonderlijk smartphone-onderzoek uit 2014 bleek dat RAS niet geassocieerd was met de algehele ernst van depressie, zoals gemeten aan de hand van kenmerken als droefheid, slapeloosheid, verminderde concentratie, zelfverwijt, gedachten aan de dood, of anhedonie. In deze studie werd RAS echter wel geassocieerd met meer slaap, verminderde eetlust, weinig energie en een futloos gevoel.30

Intrigerend is dat verschillende studies een beschermend effect van roken op aftenstomatitis hebben gerapporteerd.31,32 Een recent cross-sectioneel onderzoek erkende een beschermend effect van nicotine op RAS op een dosis-afhankelijke manier. Er werd geconcludeerd dat roken alleen beschermend is bij een consumptie die hoog genoeg is om te resulteren in zeer hoge nicotineconcentraties die een beschermende laag keratine over het mondslijmvlies vormen. Er werd geen correlatie gevonden tussen de duur van het roken en de ernst van de RAS-laesies. Er was ook geen verandering in reeds bestaande ulcera met roken.32