Koude agglutinineziekte

Tabel I

Test	Interpretatie bij CAD
Volledig bloedbeeld met perifere uitstrijkjes	Agglutinatie aanwezig
Indirecte bilirubine	Verhoogd
LDH (lactaatdehydrogenase)	Verhoogd
DAT (directe anti-globulinetest) voor anti-C3d (antilichaam tegen complementeiwit C3d)	Aanwezig
Haptoglobine	Verlaagd
Koude agglutininetiters	Aanwezig
C3, C4, CH50	Verlaagd

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) zijn nuttig bij het stellen of uitsluiten van de diagnose koude agglutinineziekte?

Een röntgenfoto van de borst moet worden gemaakt bij patiënten die zich presenteren met ademhalingsklachten, aangezien koude agglutinineziekte secundair kan zijn aan mycoplasma-pneumonie. Een abdominale echografie moet ook worden uitgevoerd om te beoordelen op hepatosplenomegalie.

Als u besluit dat de patiënt een koude agglutinineziekte heeft, welke therapieën moet u dan onmiddellijk starten?

De eerste aanbeveling voor behandeling is om blootstelling aan koude te vermijden. Als CAD secundair is aan een infectie of een lymfoproliferatieve aandoening, behandel dan de onderliggende oorzaak. In gevallen met ernstige anemie kan transfusieondersteuning noodzakelijk zijn (zie “bloedbankbevindingen” hierboven).

Meer definitieve therapieën?

Er is weinig respons op steroïden bij CAD en geen respons op splenectomie. De behandeling hangt af van de vraag of de patiënt een post-infectieuze vorm van de ziekte heeft die zelfbegrensd kan zijn, of een echte CAD heeft.

De laatste tijd zijn er bemoedigende resultaten gezien met het gebruik van rituximab als monotherapie of in combinatie met andere middelen zoals fludarabine.

De totale respons, gedefinieerd als het bereiken van ten minste transfusie-onafhankelijkheid, voor monotherapie en combinatietherapie is respectievelijk 54% en 76%.

Aferese kan soms ook nuttig zijn, aangezien IgM een overwegend intravasculair eiwit is.

Welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?

Behandeling van onderliggende infecties is belangrijk, niet alleen bij de behandeling van post-infectieuze koude agglutineziekte, maar ook bij CAD.

Er is een toename van hemolyse bekend bij 75% van de patiënten met CAD tijdens een infectieuze episode, vermoedelijk als gevolg van een toename van het complementgehalte tijdens de acute fase reactie. Vermijding van verkoudheid als preventieve maatregel moet worden aangemoedigd voor alle patiënten, maar heeft geen bewezen effectiviteit.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

De algehele prognose van idiopathische CAD is goed met een mediane overleving van 12,5 jaar vanaf het begin van de klinische ziekte. De respons op de behandeling is recentelijk verbeterd door het gebruik van rituximab. Monotherapie met rituximab heeft een gemiddelde duur van de respons van 11 maanden laten zien. Combinatietherapie met rituximab/fludarabine heeft een mediane duur van respons van meer dan 66 maanden, zij het met aanzienlijke hematologische toxiciteiten.

Patiënten met CAD als gevolg van een onderliggende indolente lymfoproliferatieve aandoening hebben een zeldzame maar mogelijke kans op progressie naar diffuus groot B cel lymfoom (in de orde van grootte van 3 tot 4% overall).

“Wat als” scenario’s.

Wat als er geen IgM wordt aangetoond?

IgG en IgA (immunoglobuline A en G ) worden zelden in verband gebracht met koude agglutinineziekte, maar er zijn gevallen gedocumenteerd. In andere gevallen is gemeld dat IgM (immunoglobuline M) niet wordt gedetecteerd door middel van proteïne-elektroforese, maar wel door middel van immunofixatie. Als alternatief kan een kappa:lambda ratio worden gecontroleerd, aangezien meer dan 90% van de gevallen van CAD een kappa:lambda ratio groter dan 1:3,5 vertoonde.

Een patiënt met CAD ontwikkelt plotseling een verergering van zijn hemolytische anemie in de setting van een longontsteking. Wat moet als eerste worden gedaan?

Behandeling van de infectie met antibiotica, indien nodig, moet onmiddellijk worden gestart. Verdere behandeling van de anemie met transfusies kan worden voortgezet, afhankelijk van de mate van anemie. Er zou echter geen onmiddellijke rol zijn voor rituximab aangezien dit een CAD flare vertegenwoordigt in de setting van een infectie.

Pathofysiologie

IgM antilichaam (Ab) wordt geproduceerd via een polyklonale reactie op infectie, of als een monoklonaal antilichaam geassocieerd met een onderliggende lymfoproliferatieve aandoening. Het IgM-antilichaam is gericht tegen vertakte of onvertakte koolhydraatantigenen op het rode celoppervlak. In gevallen van CAD is de IgM Ab meestal afkomstig van kappa lichte ketens, is specifiek voor anti-I, en wordt gecodeerd door het VH 4-34 segment van het rearranged zware keten gen.

Door zijn grootte kan IgM meerdere antigeen (Ag) plaatsen op rode bloedcellen binden, en zo agglutinatie veroorzaken. De binding van IgM vindt plaats in de perifere delen van het lichaam waar de temperatuur lager is. Het Ab-Ag complex leidt dan tot binding van C3b aan het oppervlak van de rode cel. Als de rode cel terugkeert naar de centrale circulatie, stijgt de temperatuur en laat de IgM Ab los. C3b blijft echter gebonden en leidt tot vernietiging van de rode bloedcel (RBC) door het reticulo-endotheliale systeem, vooral in de lever. RBC’s die niet vernietigd worden, zien hun C3b verder gesplitst in C3c en C3d. Deze vorming van C3d is wat wordt gedetecteerd door de directe antilichaamtest.

Koude agglutinine-activiteit wordt bepaald door de thermische amplitude, dat is het temperatuurbereik waarbij agglutinatie optreedt. De bovengrens van deze temperatuur is de meest kritische informatie voor pathogeniciteit.

Welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij het diagnosticeren van koude agglutinineziekte?

Acrocyanose bij blootstelling aan de kou is een duidelijk geassocieerd symptoom, terwijl kortademigheid en koorts symptomen kunnen zijn in gevallen van post-infectieuze koude agglutinineziekte. Tekenen en symptomen van anemie of hemolyse, zoals kortademigheid, geelzucht en donker gekleurde urine kunnen ook aanwezig zijn.

Welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?

Een beenmergbiopsie moet worden uitgevoerd om een onderliggende lymfoproliferatieve aandoening uit te sluiten.

Daarnaast moet het volgende worden gecontroleerd om een onderliggend indolent lymfoom te beoordelen:

• Serum proteïne elektroforese

• Serum immunofixatie voor monoklonale versus polyklonale differentiatie

• Kappa:lambda ratio’s

Wat is het bewijs?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. “Primary chronic cold agglutinin disease: an update on pathogenesis, clinical features, and therapy”. Hematology. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. “High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. “Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. “Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. “B-cel neoplasms with homogeneous cold-reacting antibodies (cold agglutinins)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.

Gertz, M. “Management of cold haemolytic syndrome”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. “How I Manage Cold Agglutinins”. Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.