Treatment / Management
The basic tenets of critically ill patient management remain focused on initial attention to airway, breathing, and circulations. Overweeg endotracheale intubatie bij patiënten met verslechterende tekenen en symptomen van toxiciteit vanwege het risico van snelle hemodynamische verslechtering – sommigen pleiten voor voorafgaande toediening van atropine om vagaal gemedieerde hypotensie en bradycardie tijdens laryngoscopie te compenseren.
Als snelle verslechtering niet duidelijk is, moet de patiënt nog steeds aan een continue hartmonitor liggen met nauwgezette, intensieve zorgbewaking. De voorgeschiedenis moet zich richten op onderliggende medische aandoeningen, het type ingenomen formulering (onmiddellijke vs. langdurige afgifte), co-ingestanten, en het tijdstip van inname. Maak een ECG om geleidingsafwijkingen vast te stellen. Atropine is meestal ineffectief bij ernstige CCB toxiciteit.
Gebruik intraveneuze kristalloïden tijdens de initiële reanimatie, terwijl men zich bewust blijft van het risico van vloeistofoverbelasting bij door medicatie geïnduceerd inotroop falen. Daarom kan het de moeite waard zijn om de vloeistofreactie dynamisch te beoordelen aan de hand van de variabiliteit van de polsdruk of het slagvolume.
Raadpleeg ten slotte in een vroeg stadium een medisch toxicoloog of een antigifcentrum. Cardiologische raadpleging is ook verstandig gezien de waarschijnlijkheid van een transveneuze pacemaker of intra-aortale ballonpomp bij ernstige overdosering.
Conventionele decontaminatiemaatregelen zoals urinealkalinisatie, hemodialyse of hemofiltratie zijn niet effectief bij CCB-toxiciteit vanwege hun grote verdelingsvolume en lipofiele aard. Darmspoeling is de belangrijkste manier van eliminatie bij preparaten met verlengde afgifte.
Gastro-intestinale ontgifting
Er bestaat onenigheid over het nut van maag-darmontsmetting bij patiënten die vroegtijdig ingrijpen. Het mag geen voorrang hebben op reanimatie en moet worden vermeden bij onstabiele patiënten.
Toedien actieve kool in een dosis van 1 g/kg binnen 1 tot 2 uur voor maximaal voordeel. In een vrijwilligersonderzoek verminderde toediening van houtskool 2 uur na inname van amlodipine de absorptie met 49% vergeleken met controles. De voorkeursmethode voor decontaminatie is darmspoeling (whole bowel irrigation, WBI). Overweeg bij grote inname van formuleringen met verlengde afgifte het gebruik van actieve kool gedurende maximaal 4 uur en/of WBI. Actieve kool kan worden voortgezet in een dosis van 0,5 mg/kg om de 2 tot 4 uur, mits er darmgeluiden zijn en er geen aanwijzingen zijn voor obstructie of perforatie.
Farmacologische therapieën
Calcium
De redenering achter het toedienen van calcium is dat een verhoogde extracellulaire concentratie de instroom van calcium via gedeblokkeerde L-type calciumkanalen zal bevorderen. De respons is echter variabel en suboptimaal met ernstige toxiciteit. Calcium kan hypotensie en geleidingsstoornissen verbeteren, maar is minder effectief bij de behandeling van bradycardie. De optimale dosis varieert van 4,5 tot 95,3 mEq/L op basis van rapporten, en er lijkt geen identificeerbare dosis-respons relatie te zijn.
Calciumchloride bevat het drievoudige van de hoeveelheid elementair calcium op een gewichtsbasis ten opzichte van calciumgluconaat. (10% calciumchloride: 272mg elementair calcium of 13,6 mEq/1g ampul; 10% calciumgluconaat: 90mg elementair calcium of 4,5 mEq/1g ampul). CaCl moet echter idealiter via een centrale lijn worden toegediend vanwege het risico van huidnecrose bij extravasatie. De aanbevolen initiële dosis is 10 tot 20 ml 10% calciumchloride (30 tot 60 ml voor calciumgluconaat) met herhaalde bolussen om de 10 tot 20 minuten voor 3 of 4 extra doses als de klinische respons onvoldoende is. Geef bolussen in 5 minuten, omdat snellere toediening hypotensie, atrioventriculaire dissociatie en ventriculaire fibrillatie kan veroorzaken.
Omdat het effect van calcium van voorbijgaande aard is, bevelen sommige centra een infusie van calciumchloride aan, titrerend naar het effect en de calciumspiegels controlerend, meestal met 0,2 tot 0,4 ml/kg/uur. Kerns et al. bevelen aan de calciumspiegels 30 minuten na het begin van de infusie en elke 2 uur tijdens de infusie te controleren. Calciumgluconaat is veilig via een perifeer infuus, maar er zijn grotere volumes nodig om dezelfde calciumdosis te bereiken. Er zijn gevallen bekend van multi-orgaanfalen met acute tubulaire necrose, levernecrose, infarcten van de milt en huidaandoeningen als gevolg van calciphylaxie gerelateerd aan over-agressief gebruik van calcium in de setting van CCB-overdosering. De meeste artsen zullen calcium toedienen als een initiële maatregel, maar als de toxiciteit opnieuw optreedt of verergert, zullen zij overschakelen op andere interventies.
Insuline
Hyperinsulinemic euglycemia (HIE) is naar voren gekomen als een krachtige therapie voor ernstige toxiciteit van calciumkanaalblokkers. Experimentele modellen laten zien dat CCB-toxiciteit de myocardiale substraatvoorkeur verschuift van vrije vetzuren naar koolhydraten; de cardiale substraatlevering is dus verminderd. CCB’s verminderen ook de insulinesecretie, creëren weefselinsulineresistentie, en interfereren met glucosekatabolisme wat leidt tot melkzuuracidose en metabole acidose. Insuline toegediend in een dergelijke situatie helpt om al deze verstoringen van het metabolisme om te keren. Insuline heeft een direct positief inotroop effect dat bijdraagt aan zijn klinische rol hier.
De basis van het gebruik van insuline bij CCB-toxiciteit komt voort uit verschillende studies bij honden die een verbetering van de hartfunctie en overlevingskans lieten zien in vergelijking met placebo, epinefrine, glucagon, en calcium bij verapamil-overdosering. Een hoge dosering is meestal noodzakelijk, wat leidt tot het voor de hand liggende probleem van hypoglykemie en hypokaliëmie door de intracellulaire verschuiving van kalium.
De huidige aanbeveling voor insulinedosering is 1 eenheid/kg regelmatige insuline intraveneuze bolus gevolgd door 1 tot 10 U/kg/uur continue infusie. Hogere doses zijn toegestaan in refractaire gevallen. Het doel van de therapie is het bereiken van hemodynamische stabiliteit en het staken van de vasoactieve middelen.
Voor het begin van de insulinetherapie moeten de bloedglucose en het kalium worden gecontroleerd. Indien minder dan respectievelijk 200 mg/dl en 2,5 meq/L, dan zijn dextrose en kaliumsuppletie noodzakelijk.
Methyleenblauw
Methyleen kan post coronaire bypass vasoplegie (lage systemische vasculaire weerstand) tegengaan door guanylaat cyclase te remmen, waardoor cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) afneemt en de stikstofoxidesynthese wordt geremd. Het heeft met succes refractaire gevallen van CCB-overdosering behandeld als adjuvans voor vasopressoren en HIE-therapie. De blauwachtige verkleuring van urine, speeksel en huid is van voorbijgaande aard en duurt slechts 24 uur.
Lipidenemulsietherapie
Intraveneuze lipidenemulsie is een olie-in-water emulsie die een lipidefase in het plasma creëert en een in lipiden oplosbaar geneesmiddel in de lipidefase in het bloed trekt. De infusie van lipide-emulsies kan sterk lipofiele geneesmiddelen zoals verapamil en diltiazem sekwestreren en aldus hun distributievolume verminderen.
Er bestaat ook een theorie van verbeterd metabolisme die stelt dat de infusie van lipide-emulsies een duurzame vetzuurenergiebron verschaft aan de myocyten in een toxisch metabolisch milieu.
De rol en de werkzaamheid van lipide-emulsietherapie bij CCB-toxiciteit zijn meestal gebaseerd op dierstudies en case reports en wordt daarom alleen aanbevolen bij refractaire shock of ernstige toxiciteit die niet reageert op conventionele behandelingen.
American Society of Regional Anesthesia beveelt een initiële bolus van 1,5 ml/kg 20% lipide-emulsie aan, gevolgd door 0,25 tot 0,5 ml/kg/min gedurende 30 minuten. Het kan interfereren met de analyse van bloedglucose en magnesium, en daarom moeten bloedmonsters worden genomen vóór de infusie en moeten de serumtriglycerideniveaus worden gecontroleerd.
Gemelde bijwerkingen van therapie in hoge doses en meervoudige toedieningen omvatten acute pancreatitis, ARDS, interferentie met vasopressoren, en het fat overload syndrome dat hepatosplenomegalie, toevallen, vetembolie en coagulopathie induceert.
Glucagon
Glucagon, afgescheiden door alfacellen van de alvleesklier, werkt door activering van adenylaatcyclase via G-eiwitten, wat resulteert in een positief chronotroop en inotroop effect. Bailey et al. toonden met glucagon een verbetering aan van de hartfrequentie, de cardiale output en de omkering van AV-blokkades bij diermodellen van CCB-overdosering. Een bolus van 5 tot 10 mg gedurende 1 tot 2 minuten is een geschikte aanvangsdosis. De effecten van toediening zijn binnen 1 tot 3 minuten duidelijk en houden 10 tot 15 minuten aan. Vanwege de korte werkingsduur dient na de initiële bolus een intraveneuze infusie van 2 tot 10 mg/uur te volgen.
Het is een braakmiddel en misselijkheid; braken kan optreden bij bolusdoses boven 50 microgram/kg. Het kan ook hyperglykemie, hypokaliëmie en ileus induceren.
Catecholaminen
Refractaire hypotensie en shock kunnen het gevolg zijn van zowel cardiale depressie als verlies van perifere vasculaire weerstand bij ernstige CCB-toxiciteit. Catecholamine-infusie kan in zo’n geval nodig zijn als aanvulling op de andere farmacologische therapieën. Er is nog geen keuze gemaakt tussen dopamine, noradrenaline, epinefrine, of zelfs dobutamine. Het is dus onduidelijk welk middel de beste keuze is. Het mechanisme van de shock en de beoordeling van de hartfunctie moeten dus de leidraad zijn bij het nemen van beslissingen. De Society of Critical Care Medicine consensus richtlijnen beveelt het gebruik van noradrenaline of epinefrine, met de voorkeur van noradrenaline in de aanwezigheid van vasodilaterende shock. (Aanbeveling van niveau 1D). Vanwege inconsistente hemodynamische verbetering in de case series, raadde de werkgroep het gebruik van dopamine af.
Andere middelen
Fosfodiësteraseremmers zoals milrinon kunnen inotrope ondersteuning bieden bij gedecompenseerde cardiogene shock. Evenzo is levosimendan een inotroop middel dat de myofilamentrespons op calcium verbetert en de myocardiale contractie verhoogt, en daarom gunstig zou kunnen zijn bij verapamilintoxicatie.
Niet-farmacologische aspecten van de behandeling
Zoals eerder vermeld, zijn beheer en bewaking in een IC-setting essentieel met de beschikbaarheid van geavanceerde hemodynamische interventies zoals transveneuze pacers, intra-aortale ballonpomp, of extracorporale membraanoxygenatie als dat nodig is.
Overweeg stapsgewijze verhoging van de dosis van hoge-dosis insuline infusie therapie en veno-arteriële extracorporale membraan oxygenatie (VA-ECMO) voor de patiënt met refractaire shock.
Eenmaal gestabiliseerd, kunnen afspraken voor een passende psychiatrische evaluatie en gedragsgezondheidsconsultatie aangewezen zijn.