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表1.

再発性のアフタ性口内炎があります。 RASは、口腔に影響を及ぼす最も一般的な疾患で、痛みを伴う潰瘍の形で再発する口腔粘膜の破壊が特徴である。1除外診断であり、RASの診断が下される前に潰瘍性口内炎の他の原因を探る必要がある。 RASは、成人の再発性潰瘍の25％、小児の40％を占める。4 口内炎の重症度は、3つの亜型のうちの1つで表現される。 Minor RASは最も一般的な病型で、通常5～19歳の患者に発生する。 小丘疹は通常、口唇、舌および頬粘膜に限局している4

Major RAS. 大RASは、分布が広く（通常、歯肉および咽頭粘膜に及ぶ）、サイズが大きく（>10mm）、発生期間が長い。 軽症アフタは通常、発症後14日以内に治癒しますが、重症アフタは6週間以上持続することがあります。 また、大アフタは瘢痕形成の危険性が高い5

疱瘡状RAS。 疱疹状RASは、数十個の小さい、深い潰瘍を呈し、しばしば合体するため、不規則な輪郭を持つ大きな潰瘍として認められる。 発生は無瘢痕性で、通常1ヵ月以内に治癒する。 サブタイプにかかわらず、RAS病変は、効果的な会話、嚥下、および歯科衛生を維持する能力を損なうことがある5

薬剤誘発性粘膜皮膚症候群とその特発性の対応 薬物治療の結果として、いくつかの粘膜皮膚発疹が発生することを示唆する強い証拠がある。 これらの粘膜皮膚発疹は、重症度が異なり（スペクトルは良性から生命を脅かすものまである）、抗生物質、化学療法薬、抗てんかん薬、利尿薬、抗炎症薬および抗レトロウイルス薬などのいくつかの種類の薬剤に関連している。 以下の疾患は組織学的に異なるが、新規または再発のアフタ性潰瘍の診断には組織診断が必要ないことが多い。 患者の年齢、最近の入院歴、症状発現に関連する市販薬や処方薬の有無などを含む詳細な病歴は、薬物誘発性粘膜皮膚症候群の可能性を評価する上で貴重である。 固定薬疹のほか、線状免疫グロブリンA（IgA）水疱性皮膚症、瘢痕性類天疱瘡、尋常性天疱瘡などの皮膚炎や、それらの薬剤誘発性疾患が、アフタ性口内炎として認められることがある。

固定薬疹（FDE）は、通常、薬剤の初回曝露後1～2週間、再曝露後1～2日以内に発現する。 皮膚症状には、1個または数個の境界が鮮明な円形の浮腫性プラークが含まれる。 病変の中には、中心部の薄暗がり、潰瘍化または表皮剥離が存在することがある。 これらの病変の分布は、口唇、顔面、手、足および生殖器に好発します。 口腔粘膜に限局している場合、FDEは潰瘍性アフタ性口内炎として現れることがあります。6 古典的には、スルフォンアミドがFDEと最も頻繁に関連する薬剤であり、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、バルビツール酸塩、テトラサイクリンおよびカルバマゼピンもよく関与しています7,8。 口腔内潰瘍に特化すると、ビスフォスフォネート、化学療法剤（メトトレキサートなど）、血管拡張剤（ニコランジル）、プロピルチオウラシルはすべて潰瘍性口内炎再発の促進因子として関与しています。 ナプロキセンおよびコトリモキサゾールは、舌背または硬口蓋に位置する薬剤関連口腔病変の主な誘発因子であることが判明した6。固定薬疹が疑われる場合、患者の健康にとって急性に不可欠でないすべての薬剤を中止することが一般に許容される。 固定薬疹が疑われる場合、原因となりうる薬剤をすべて中止することに加え、局所用コルチコステロイドおよび抗ヒスタミンを投与することは、固定薬疹が疑われる場合の妥当な管理である。

LABD (Linear IgA bullous dermatosis) は、投薬開始後1～15日の範囲で現れる緊張性の小水疱および水疱で発現する。 LABDの診断を確定するためのゴールドスタンダードは、直接免疫蛍光法（DIF）である。 DIFでは、真皮表皮接合部（DEJ）の基底膜に沿ってIgAの線状沈着が認められます。 9 最もよく関与する薬剤はバンコマイシンであり、次いでペニシリンおよびセファロスポリン、カプトプリル、NSAIDs、フェニトイン、リファンピンスルホンアミド、アミオダロン、フロセミド、リチウムおよび顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）である。 9

瘢痕性類天疱瘡は、粘膜天疱瘡としても知られ、結膜、口腔、鼻咽頭、喉頭、食道、泌尿器および肛門の基底膜領域を侵す自己免疫性の水疱形成疾患である。 口腔疾患は、小水疱、びらん、落屑性歯肉炎として現れ、場合によっては瘢痕化することもあります。 診断は、臨床所見と粘膜周囲の直接免疫蛍光検査によって行われ、基底膜領域に沿ってIgG、C3、時にはIgAが沈着していることが確認されます。 10

薬剤性天疱瘡は、先進国における天疱瘡の総症例の10パーセントを占めている。 デスモソームに対する体液性免疫反応は、特定の薬剤に含まれるスルフヒドリル、またはチオール基によって引き起こされることを示唆する重要な証拠が存在する。 チオール基は、デスモグリンの抗原性を誘導するタンパク質と相互作用し、抗体産生につながると考えられている。 ペニシラミンやカプトプリルが最もよく関与しており、ペニシリン、ACE阻害剤、チオリン酸金ナトリウム、ピリチノールなどもよく関与しているとされる。 古典的な尋常性天疱瘡とは対照的に、薬剤性天疱瘡では、皮膚周囲の直接免疫蛍光が必ずしも陽性とはならない。 スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死融解症（TEN）は、真皮-表皮接合部の皮膚剥離の結果として生じる、まれで生命を脅かす（それぞれ25%および35%の死亡率）粘膜皮膚発疹である。 SJSとTENは、体表面積の範囲のみが異なる単一の疾患スペクトラムであるため、同じ薬剤によって誘発されることが多い。12 抗生物質、次いでNSAIDs、抗痙攣薬が、SJS/TENスペクトラムの最も一般的な誘発因子である。 トリメトプリム-スルファメトキサゾール、フェニトイン、ネビラピン、フェノバルビタール、ラモトリギンなどがよく関与する特定の薬物である。 患者は、原因薬物の使用開始後1〜3週間以内に、倦怠感、発熱、頭痛および咳などの全身症状を呈し、その後、黄斑状皮疹が出現する。 発疹は、Nikolsky徴候が陽性である、圧痛を伴う紅斑または黄斑の合体として現れる。 ほとんどの場合、口腔、眼、または生殖器の粘膜に病変が生じます。 SJSまたはTENが疑われる場合、体液喪失および感染を避けるために、患者を集中治療室に入院させて積極的に治療する必要があります13

吸収不良障害およびそれに伴う血液の欠乏。 再発する口腔内潰瘍は、しばしば消化管の機能不全の現れとして発生する。 炎症性腸疾患、セリアック病、およびその他の吸収不良症候群は、一般的に関連している。

口腔病変は、クローン病患者の最大20%に認められ、これらの病変は肉眼的形態が異なることがあるが、その組織学では90%で肉芽腫が認められる。14 クローン病に伴う口腔アフタ性は、典型的には下顎溝および上顎溝に沿った線状のびらんとして生じる。 植物性口内炎（潰瘍性大腸炎やクローン病でみられる壊疽性膿皮症に相当）は、生検で鑑別可能な別の疾患であるが、クローン病患者の疼痛性口腔病変の鑑別にも含まれる。 15

生検で証明されたセリアック病患者を対象としたカナダの大規模調査では、小児（<16歳）の16%、成人の26%がアフタ性潰瘍の再発を認めています16。 セリアック病におけるアフタ性潰瘍の病因は不明であるが、これらの患者における吸収不良に起因する血清鉄、葉酸、B12濃度の低下と関連している可能性がある16。 セリアック病に伴う口腔病変は、胃腸の症状に数年先行することがあるため、組織トランスグルタミナーゼとエンドミシアル抗体のスクリーニングは、胃腸病変がない場合でも実施されるべきである。 最近の研究では、ビタミンB12、葉酸、および鉄の欠乏が、単独でまたは一緒に起こることで、すべての年齢の患者においてアフタ性口内炎と関連していることが明らかにされた。 この研究では、再発性アフタ症患者32人の血液学的欠乏の全体的頻度は、同じ地域に住む対照者の7％に対して56.2％であった2。これらの欠乏が原因と思われる貧血は、対照者の6.9％に対して再発性アフタ症患者の34.4％に見られた。 全血球計算でこれらの欠乏を診断することができ、これらの患者において、アフタ性口内炎はサプリメントに劇的に反応することが分かっている。2 ビタミンC欠乏の可能性も調査すべきである。ある研究では、アスコルビン酸2000mg/m2を毎日投与すると、軽度の再発性アフタ性口内炎の患者において口腔潰瘍発生の50%減少および疼痛レベルの低下が認められた5

Behcet’s Disease. 複雑な病因をもつ血管炎であるベーチェット病は、口腔内および生殖器の重大な潰瘍を伴います。 80％の症例では、粘膜アフタ症が提示されます。 前部または後部ぶどう膜炎のような眼病変、結節性紅斑のような皮膚病変、そしてあまり一般的ではありませんが、中枢神経系の障害が観察されることがあります。 小血管や大血管の血管病変がしばしば起こり、冠動脈炎、動脈血栓症、静脈血栓症として現れることがあります。 パサージテスト陽性はベーチェット病の診断に有用ですが、必須ではありません。17 粘膜アフタと喀血を唯一の訴えとする患者もいます。 ベーチェット病の診断には病理所見はなく，スコアリングシステム（再発性眼病変，再発性口腔内アフタ症，再発性性器アフタ症を各2点，皮膚病変，中枢神経系病変，血管病変を各1点）により診断され，>4点がベーチェット病となる17）． 粘膜皮膚疾患の治療は根治的ではなく、主に局所および局所内のステロイド、抗炎症剤、重症例では免疫抑制剤を使用します。

周期性発熱症候群およびその他の自己炎症性疾患です。 粘膜アフタ症は、感染源不明の発熱を繰り返す全身性症候群の一症状であることが多く、このような症候群を自己炎症性疾患と呼んでいる。 PFAPA（周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、頸部腺炎）症候群、周期性好中球減少症、高免疫グロブリンDは、発熱が止まらない場合や周期性の場合、再発性アフタ性口内炎の鑑別に考慮すべき自己炎症性疾患のいくつかである。

PFAPA症候群は、マーシャル症候群としても知られ、4～8週間ごとに3～6日の発熱がみられる遺伝性の自己炎症性疾患である18。 発熱の際には、アフタ性口内炎、頸部腺炎、咽頭炎、腹痛、関節痛などを伴う。19 PFAPAは小児に最も多い発熱症候群であるが、原因となる正確な遺伝子マーカーは明らかにされていない。 患者は、発作の間は完全に無症状で、発作は通常、1回のコルチコステロイドの投与に速やかに反応します。 副腎皮質ステロイドは発作の重症度を下げますが、将来の発作を予防するものではありません。 ステロイドの投与がかえって発作の頻度を増加させた例もあります。 PFAPA ではインターロイキン 1（IL-1）、特に IL-1β のレベルが上昇していることが示唆されており、遺伝子組換え IL-1 受容体拮抗薬による治療で患者の反応が期待されます。 コルヒチン投与は好中球の移動と接着を減少させ、PFAPA発作の回数を減少させることが期待されていますが、より多くの被験者による追加試験が必要とされています。 20 周期性好中球減少症は常染色体優性遺伝であるため、通常は家族歴があり、好中球減少症のエピソードは出生時または出生後間もない時期に認められます。 好中球エラスターゼをコードするELANE遺伝子の変異が周期性好中球減少症の原因です。20 エピソードは21日ごとに起こり、3日から5日続きます。 患者は、痛みを伴う口腔および大腸の潰瘍、咽頭炎、再発性の発熱および腹痛を呈します。 21

高免疫グロブリンD症候群（HIDS）は、4～7日間続く発熱発作、触知可能なリンパ節腫脹、脾腫および粘膜皮膚病変で生後1年に発症する常染色体劣性遺伝の疾患である。 アフタ性潰瘍はHIDSの49％の症例で大量に発生し、HIDSの診断に至る前にベーチェット病と誤診されるほど顕著である。22,23>

感染症。 口腔粘膜の正常なコロニー形成のために関与することは困難であるが、いくつかの細菌、ウイルスおよび真菌が再発性アフタ性口内炎の発症または持続に関与していると考えられている。

Helicobacter pylori (H. pylori) はグラム陰性菌で、胃粘膜に定着して消化性潰瘍疾患の形成に大きな役割を果たすことが最もよく知られている。 しかし、RASにおけるH. pyloriの役割については、もっと議論のあるところである。 かつて、活動性の潰瘍からH. pylori菌が分離され、除菌により口腔内潰瘍が消失したことから、RASの前駆症状であると考えられていた。 最近の文献では、H. pyloriはRASの実際の誘因ではなく、同乗感染である可能性が高いことが示唆されている24。正常な口腔内細菌叢における大量の細菌負荷は、活動性潰瘍の治癒を損なったり遅らせたりするかもしれないが、RASの細菌誘因があることを示す証拠はほとんどない

小児集団において、口腔エナンチームは全身性ウイルス感染に関連してよくみられるものである。 ヘルパンギーナおよび手足口病はいずれも口腔小胞を呈し、エコーウイルスおよびコクサッキーウイルスを含む非ポリオ・エンテロウイルスの株によって引き起こされる。 ヘルパンギーナは、通常、前方口蓋柱、扁桃、軟口蓋または口蓋垂に数個の小水疱を形成する。 手足口病の小水疱は、頬粘膜、舌、軟口蓋、および歯肉を侵す。 手足の病変は赤色の丘疹で、その後、赤色の光輪に囲まれた小水疱に発展します。 25,26

小児および成人の集団において、疱疹状RASは一般的にヘルペス性歯肉口内炎と誤診されるため、単純ヘルペス感染を除外するためにTzanck塗抹、ウイルス培養、ウイルスPCR、または病変の皮膚生検が妥当であろう。 倦怠感、発熱、頭痛、食欲不振、過敏症があれば、疱疹状歯肉口内炎の臨床診断が可能であり、疱疹状RASに伴う前駆症状は通常ない。 数年前から、洗剤、化粧品、パーソナルケア製品に使用される合成洗剤であるラウレス硫酸ナトリウム(SLS)がRAS発生の促進因子であると信じられていた。 SLSは、口腔内のムチン層を変性させ、その下の上皮を露出させると推測された27。より最近のランダム化比較臨床試験では、様々な量のSLSを含む製剤を用いて、患児と対照患者のRAS発生頻度を比較した。 この試験では、SLSを含まない製品は潰瘍の治癒プロセスにプラスの影響を与えたが、被験者のアフタやエピソードの数は減少しなかったと結論づけられている28

最近の研究では、心理的ストレス、RAS、および口腔扁平苔癬との関係が調査されている。 2014年に行われた別のスマートフォン調査では、RASは、悲しみ、不眠、集中力低下、自責の念、死の念、快感消失などの特徴で測定される全体的なうつ病の重症度と関連がないことが判明した。 しかし、この調査では、RASは睡眠の増加、食欲の低下、エネルギーの低下、だるさを感じることと関連していた30

興味深いことに、いくつかの研究で、喫煙がアフタ性口内炎に保護効果を持つことが報告されている31,32。最近の横断的調査では、ニコチンが用量依存的にRASに保護効果を持つことを認めている。 喫煙は、口腔粘膜の上にケラチンの保護層を形成する非常に高いニコチン濃度をもたらすに十分な高レベルの消費によってのみ保護的であると結論付けられた。 喫煙期間とRAS病変の重症度との間に相関は認められなかった。 注目すべきは、すでに存在する潰瘍にも喫煙による変化は見られなかったことである32

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