Discussion
VPAは、1978年に抗てんかん薬として米国で発売された。 また、部分発作や全般発作、急性躁病、双極性障害、片頭痛の治療にも使用されてきた。 しかし、VPAは毒性レベルでは中枢神経系（CNS）抑制および呼吸抑制を引き起こす可能性があります。 吐き気、嘔吐、下痢、肝毒性、膵炎などの消化器系への影響も報告されています。 心血管系の症状として、頻脈、心ブロック、低血圧の可能性があります。 腎臓への影響としては、急性腎不全、アニオンギャップ代謝性アシドーシス、高ナトリウム血症、低カルシウム血症が挙げられます。 血液学的合併症として、白血球減少、貧血、血小板減少があります。 一般的な異常としては、脳浮腫、痙攣、高アンモニア血症、凝固異常、急性呼吸窮迫症候群などがあります。
VPAは、即時放出型、腸溶性コーティング型、遅延放出型の経口製剤があり、静脈内投与も可能である。 腸溶性コーティング製剤は吸収が速く、血漿濃度のピークは摂取後1～4時間である。 一方、腸溶性コーティング錠は、摂取後4～5時間で血漿中濃度のピークを迎えますが、腸溶性コーティング錠の血漿中濃度のピークは、摂取後4～5時間後になります。 また，血漿中濃度のピークが毒性量を摂取してから13時間後であった症例が報告されている。 VPAは肝臓でグルクロン酸抱合経路と酸化経路（p450）を経て代謝され，生理活性物質が生成される。 一次代謝経路のため，半減期は5～20時間である。 VPAの3大代謝物は、2-EN-VPA、4-EN-VPA、およびプロピオン酸誘導体である。 2-EN-VPAは、脳浮腫を引き起こす可能性があり、半減期が長く、昏睡状態を長引かせる原因となる可能性がある。 4-EN-VPAは可逆的な肝障害を引き起こす可能性があり、アミノトランスフェラーゼを上昇させる。 プロピオン酸誘導体は、尿素サイクルの第一段階でのアンモニアの除去に必要な肝ミトコンドリア酵素カルバミルリン酸合成酵素の阻害、腎臓でのグルタミン生成の阻害、長鎖脂肪酸の輸送と代謝に必要なミトコンドリア補酵素カルニチンとの相互作用という3つのメカニズムで高アンモニア血症を促進させる可能性があります。 これらの機構が十分に損なわれると、アンモニア濃度が脳症を引き起こすほど高くなる可能性がある。 VPAの血清レベルの上昇は、アンモニアと乳酸のレベルの上昇に正比例し、カルニチンのレベルには反比例する。
この患者の場合、多剤併用と基礎疾患である肝疾患の強い素因（アルコール使用とB・C型肝炎陽性）が心配されました。 アセトアミノフェンの過剰摂取による肝障害の拡大を防ぐため、アセトアミノフェン中毒の治療としてN-アセチルシステイン療法を開始しました。 また、精神状態の悪化が続いており、その原因が複数あることから、どの物質が原因であるかが不明であった。 具体的には、患者のアルコール摂取、VPAの存在によるジアゼパムの排泄遅延と遊離濃度の上昇の可能性、自殺未遂で麻薬も所持していたことを考慮しました。 3524>
VPAの過剰摂取は、高ナトリウム血症、低カルシウム血症、高浸透圧症、アニオンギャップ代謝性アシドーシスなどの電解質異常も引き起こす可能性があります。 VPAの毒性はナトリウム塩であるため高ナトリウム血症を引き起こす（VPA100mgあたり13.8mgのナトリウム）。 低カルシウム血症は、陰イオンとして作用するVPA代謝物にカルシウムが結合することによって引き起こされる。 さらに、VPAとその代謝物は浸透圧活性陰イオンであり、高浸透圧とアシドーシスの一因となる。 また，乳酸値の高値は代謝性アシドーシスの一因であり，そのメカニズムは不明である． 本症例では，VPA中毒に起因する電解質異常が多数報告されている． 具体的には，高ナトリウム血症，低カルシウム血症，ワイドアニオンギャップ代謝性アシドーシスが報告されている．
VPA過量投与の治療は主に支持的で，オプションとして胃洗浄が検討されるが，毒性摂取におけるルーチンの使用は現在論争の的となっている． 活性炭50gの投与は、患者が注意力、方向性、意識がある場合に実施されるべきである。 患者が昏睡状態にある場合は、挿管して人工呼吸を行うことが初期対応となる。 電解質をモニターし、不均衡を是正する必要がある。 中枢神経系が抑制されている患者には、ナロキソンの投与を考慮することができる。 しかし、このエビデンスは、VPA毒性におけるナロキソンの使用に関する症例報告にのみ基づいていることを、医療関係者は認識しておく必要がある。 Monteroは、VPAの過量投与によりGCSスコアが8となり、深い昏睡状態に陥った症例を報告した。 その後、患者に0.4mgのナロキソンを投与すると、GCSスコアは14に改善し、患者は言葉による応答ができるようになった。 ナロキソンの静脈内注射が開始され（5％グルコース-NS 250mLに5mg、0.42mg/時間の速度）、患者のGCSはその後24時間15に維持された。
VPA毒性におけるナロキソンの作用機序は不明であるが、VPAは脳内のγアミノ酪酸（GABA）濃度を高めると考えられており、GABA濃度を高めた後、ナロキソンを投与することで、VPA毒性は緩和される。 ナロキソンは、GABAの受容体からGABAを置換することにより、VPA中毒に効果を発揮すると考えられています。
我々の患者はナロキソンのボーラス投与を受けただけで、精神状態はわずかに改善した（GCS 3からGCS 8）。 しかし、もしナロキソンの点滴が上記のように推奨されるように開始されていたならば、より大きな効果が得られたかもしれない。 残念ながら、文献検索をして上記の報告書を見つけたときには、この患者はすでに挿管され、機械的換気に置かれていた。 文献に記載されている症例が少ないことから、この患者のナロキソンに対する反応は、精神状態の悪化を引き起こしたVPA毒性に対する新たな診断的裏付けであると考えた。 しかし、血清VPA濃度が非毒性レベルに低下するまでの間、人工呼吸を回避するためのつなぎ療法としてナロキソンを使用できる場合があると考えると、興味深いものがあります。 また、オピオイド依存の既往がある患者では、離脱を促進する可能性があるため、慎重に使用する必要があり、先天性心不全の既往がある患者でも、肺水腫を促進する可能性があるため、慎重に使用する必要がある。 その他の副作用として、高血圧、低血圧、頻脈、心室性不整脈、心停止、呼吸困難、吐き気、嘔吐、下痢、不安、痙攣などがあります。 3524>
L-カルニチンの補給は、中枢神経系の抑制、肝機能障害の証拠、高アンモニア血症の患者に対して、50～100mg/kg/日から最大量2g/日までの範囲で投与することが推奨されています。 L-カルニチンの作用機序は、VPA毒性における昏睡の発生に寄与すると考えられるアンモニアレベルの上昇を抑制する能力に関連すると考えられている。 L-カルニチンの作用機序は、アンモニア濃度の上昇を抑制する作用に関係すると考えられており、VPA中毒における昏睡の発生に寄与する可能性がある。 この患者には、高アンモニア血症と脳症を改善するために、L-カルニチンを100mg/kg/日で投与することにした。 3524>
VPAの過量投与では，血液透析と血液灌流の両方が行われている． VPAはタンパク質との結合性が高く、血中濃度が90～100mcg/mLに達すると結合部位が飽和するのが普通である。 したがって、血流中に遊離のVPAとその代謝物が非常に多く存在する可能性があり、血液透析によって容易に除去することができ、結果としてVPA中毒に見られる重度の代謝異常が回復する。 Kaneらは、VPAの急性過剰摂取に対して、血液透析を行わず高流量血液透析のみで治療した症例を報告し、血清VPA濃度の急性低下により患者の血行動態と精神状態が改善することを示した。 彼らは、急性VPA中毒の治療には、それに伴うリスクを伴う木炭血液灌流を使用しない血液透析単独が効果的に使用できると結論づけた。 このほかにも、血液透析単独または炭による血液透析を併用した8例中5例で臨床的な回復が早まったという文献が少数ながら存在する。 しかし、現在までのところ、対照臨床試験がないため、VPAの体外除去が臨床転帰の改善につながるかどうかは不明である。 血液透析を採用すべき時期については、明確なコンセンサスは得られていないようである。 しかし、Burnsらは、難治性の低血圧や発作がある場合、VPAの体外除去を推奨している
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