Discussione
VPA è stato introdotto come farmaco antiepilettico negli Stati Uniti nel 1978. È stato anche usato per trattare crisi parziali e generalizzate, mania acuta, disturbo bipolare e emicrania. Tuttavia, il VPA a livelli tossici può causare depressione del sistema nervoso centrale (SNC) e depressione respiratoria. Sono stati riportati effetti gastrointestinali tra cui nausea, vomito, diarrea, epatotossicità e pancreatite. Possibili manifestazioni cardiovascolari sono tachicardia, blocco cardiaco e ipotensione. Gli effetti renali includono insufficienza renale acuta, acidosi metabolica del gap anionico, ipernatremia e ipocalcemia. Complicazioni ematologiche sono leucopenia, anemia e trombocitopenia. Anomalie comuni includono edema cerebrale, convulsioni, iperammonemia, coagulopatia e sindrome da distress respiratorio acuto.
VPA è disponibile in preparazioni orali a rilascio immediato, rivestite con enterici o a rilascio ritardato e può anche essere somministrato per via endovenosa. Le formulazioni rivestite non enteriche sono rapidamente assorbite con concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano da 1 a 4 ore dopo l’ingestione. Al contrario, il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo l’ingestione di compresse rivestite con enterico non si verifica fino a 4 o 5 ore dopo. C’è stato un caso in cui il picco di concentrazione plasmatica non si è verificato fino a 13 ore dopo l’ingestione di una dose tossica. Abbiamo somministrato una seconda dose di carbone attivo al nostro paziente a causa di una maggiore preoccupazione per il VPA che rimane nel tratto gastrointestinale e perché aveva preso una forma a rilascio prolungato di VPA.
VPA è ampiamente metabolizzato dal fegato attraverso la coniugazione glucuronica e vie ossidative (p450) per produrre metaboliti biologicamente attivi. A causa della cinetica di primo ordine, l’emivita può variare da 5 a 20 ore. I 3 principali metaboliti del VPA sono 2-EN-VPA, 4-EN-VPA e derivati dell’acido propionico. 2-EN-VPA può mediare l’edema cerebrale, ha un’emivita prolungata e può essere responsabile del coma prolungato. 4-EN-VPA può mediare l’epatotossicità reversibile, che causa l’elevazione delle aminotransferasi. I derivati dell’acido propionico possono precipitare l’iperammonemia attraverso 3 diversi meccanismi: in primo luogo, inibendo l’enzima mitocondriale epatico carbamil fosfato sintetasi, che è necessario per l’eliminazione dell’ammoniaca durante il primo passo del ciclo dell’urea; in secondo luogo, inibendo la produzione di glutammina da parte dei reni; e in terzo luogo, interagendo con il cofattore mitocondriale carnitina, che è necessario per il trasporto e il metabolismo degli acidi grassi a catena lunga. Se questi meccanismi sono sufficientemente compromessi, i livelli di ammoniaca possono salire abbastanza da causare encefalopatia. L’aumento dei livelli sierici di VPA è direttamente proporzionale all’aumento dei livelli di ammoniaca e lattato e inversamente proporzionale ai livelli di carnitina.
Nel caso della nostra paziente, eravamo preoccupati per la sua overdose di polisostanze e la sua forte predisposizione per la malattia epatica sottostante (uso di alcol insieme all’epatite B e C positiva). Abbiamo iniziato la terapia con N-acetilcisteina per trattare la tossicità dell’acetaminofene nel tentativo di prevenire ulteriori danni al fegato dall’overdose di acetaminofene. Eravamo anche incerti su quale sostanza stesse contribuendo alla sua continua diminuzione dello stato mentale, e lei aveva molteplici ragioni per la sua condizione. In particolare, abbiamo considerato l’uso di alcol della paziente, la possibile eliminazione ritardata e l’aumento dei livelli liberi del diazepam a causa della presenza del VPA, e il fatto che aveva a bordo anche dei narcotici dal suo tentativo di suicidio. Tuttavia, eravamo abbastanza preoccupati per il livello di VPA nel sangue e sospettavamo che fosse il fattore primario, dato che esibiva molti dei segni e dei sintomi legati alla sua tossicità.
Il sovradosaggio di VPA può anche causare anomalie elettrolitiche che includono ipernatremia, ipocalcemia, iperosmolalità e acidosi metabolica con gap anionico. La tossicità di VPA causa ipernatremia poiché è un sale di sodio (13,8 mg di sodio per 100 mg di VPA). L’ipocalcemia è causata dal legame del calcio ai metaboliti del VPA, che agiscono come anioni. Inoltre, VPA e i suoi metaboliti sono anioni osmoliticamente attivi che contribuiscono all’iperosmolalità e all’acidosi. Anche gli alti livelli di lattato contribuiscono all’acidosi metabolica e sono causati da un meccanismo sconosciuto. Il nostro paziente ha esibito molte delle anomalie elettrolitiche segnalate attribuite alla tossicità del VPA. In particolare, i suoi dati di laboratorio hanno rivelato ipernatremia, ipocalcemia e un’acidosi metabolica con ampio gap anionico.
Il trattamento dell’overdose di VPA è principalmente di supporto con considerazione per la lavanda gastrica come opzione, anche se il suo uso di routine in ingestione tossica è attualmente controverso. La somministrazione di 50 g di carbone attivo dovrebbe essere intrapresa se il paziente è vigile, orientato e cosciente. Se il paziente è in stato comatoso, l’intubazione con ventilazione meccanica dovrebbe essere l’intervento iniziale. Gli elettroliti dovrebbero essere monitorati e gli squilibri corretti. La somministrazione di naloxone potrebbe essere considerata in quei pazienti con depressione del SNC. È potenzialmente benefico e raramente dannoso, ma i fornitori dovrebbero riconoscere che questa prova è basata su rapporti di casi di uso del naloxone nella tossicità del VPA solo. Montero ha riportato un caso di overdose di VPA in cui il paziente era in coma profondo con un punteggio GCS di 8. Il paziente è stato poi dato 0,4 mg di naloxone e il punteggio GCS migliorato a 14 con il paziente in grado di rispondere verbalmente. Un’infusione IV di naloxone è stata avviata (5 mg in 250 mL di glucosio-NS al 5% ad un tasso di 0,42 mg/ora) e la GCS del paziente è stata mantenuta a 15 per le successive 24 ore.
Il meccanismo d’azione del naloxone nella tossicità del VPA è sconosciuto; tuttavia, si pensa che il VPA aumenti la concentrazione di acido gamma aminobutirrico (GABA) nel cervello. Si pensa che il naloxone eserciti il suo effetto nella tossicità da VPA spostando il GABA dai suoi recettori.
La nostra paziente ha ricevuto solo boli di naloxone con un miglioramento marginale del suo stato mentale (da GCS 3 a GCS 8). Tuttavia, si sarebbe potuto ottenere un effetto maggiore se fosse stata iniziata una flebo di naloxone come raccomandato sopra. Sfortunatamente, quando il rapporto sopra citato è stato trovato dopo una ricerca in letteratura, la paziente era già stata intubata e messa in ventilazione meccanica. Abbiamo visto la risposta del nostro paziente al naloxone come ulteriore supporto diagnostico per la tossicità del VPA che causava la diminuzione dello stato mentale, dati i pochi casi riportati in letteratura. È tuttavia intrigante pensare che il naloxone potrebbe essere usato in certi casi come terapia ponte per evitare la ventilazione meccanica fino a quando i livelli sierici di VPA sono diminuiti a livelli non tossici.
La controindicazione all’uso del naloxone include l’ipersensibilità. Deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia nota di dipendenza da oppioidi poiché potrebbe precipitare l’astinenza, e deve anche essere usato con cautela nei pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congenita poiché può precipitare l’edema polmonare. Altri effetti avversi includono: ipertensione, ipotensione, tachicardia, aritmie ventricolari, arresto cardiaco, dispnea, nausea, vomito, diarrea, ansia e convulsioni. Sono necessari ulteriori studi prima che il naloxone possa essere raccomandato come trattamento standard per la tossicità da VPA, ma sembrerebbe, sulla base dei limitati casi riportati, avere un ragionevole rapporto rischio/beneficio.
L’integrazione di L-carnitina è raccomandata per i pazienti con depressione del SNC, evidenza di disfunzione epatica e iperammonemia con un dosaggio che va da 50 a 100 mg/kg/giorno fino a una dose massima di 2 g/giorno. Si pensa che il meccanismo d’azione della L-carnitina sia legato alla sua capacità di diminuire i livelli elevati di ammoniaca, che possono contribuire allo sviluppo del coma nella tossicità da VPA. Il suo uso rimane sperimentale ma può essere considerato in pazienti (come il nostro) con coma, elevati livelli di ammoniaca e disfunzione epatica. Nel nostro paziente, abbiamo scelto di iniziare con la L-carnitina a 100 mg/kg/die nel tentativo di correggere la sua iperammonemia ed encefalopatia. Questa terapia è stata continuata fino a quando i suoi livelli sierici di ammoniaca e VPA si sono normalizzati.
L’emodialisi e l’emoperfusione sono state entrambe utilizzate in pazienti che hanno fatto un’overdose di VPA. Il VPA è altamente legato alle proteine, e la saturazione dei siti di legame disponibili si verifica di solito quando i livelli ematici raggiungono 90-100 mcg/mL. Pertanto, ci possono essere livelli sierici molto elevati di VPA libero e i suoi metaboliti circolanti nel flusso sanguigno che possono essere facilmente rimossi mediante emodialisi con conseguente inversione delle gravi anomalie metaboliche visto in tossicità VPA. Kane e colleghi hanno riportato un caso di sovradosaggio acuto di VPA che è stato trattato con la sola emodialisi ad alto flusso senza emoperfusione e hanno dimostrato che lo stato emodinamico e lo stato mentale del loro paziente sono migliorati con la riduzione acuta delle concentrazioni sieriche di VPA. Hanno concluso che l’emodialisi da sola senza l’uso di emoperfusione con carbone vegetale con i relativi rischi potrebbe essere efficacemente utilizzato per trattare la tossicità acuta di VPA. C’è stato un piccolo numero di altri rapporti in letteratura che hanno mostrato un recupero clinico accelerato in 5 di 8 pazienti che hanno ricevuto l’emodialisi da sola o in combinazione con l’emoperfusione con carbone vegetale. Tuttavia, in assenza di studi clinici controllati fino ad oggi, non è chiaro se la rimozione extracorporea di VPA comporti un migliore risultato clinico. Non sembra esserci un chiaro consenso su quando l’emodialisi debba essere impiegata. Tuttavia, Burns e colleghi hanno raccomandato la rimozione extracorporea di VPA se un paziente ha ipotensione refrattaria o convulsioni.