Nimbex

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

NIMBEX si lega competitivamente ai recettori colinergici sull’end-plate motore per antagonizzare l’azione dell’acetilcolina, con conseguente blocco della trasmissione neuromuscolare. Questa azione è antagonizzata dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi come la neostigmina.

Farmacodinamica

La media ED95 (dose necessaria per produrre il 95% di soppressione della risposta del muscolo adduttore pollicis alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio è 0.05 mg/kg (range: da 0,048 a 0,053) negli adulti che ricevono anestesia con oppioidi/ossido di azoto/ossigeno.

La farmacodinamica di varie dosi di NIMBEX somministrate in 5-10 secondi durante l’anestesia con oppioidi/ossido di azoto/ossigeno è riassunta nella tabella 5. Quando la dose di NIMBEX viene raddoppiata, la durata clinicamente efficace del blocco aumenta di circa 25 minuti. Una volta che il recupero inizia, il tasso di recupero è indipendente dalla dose.

Isoflurano o enflurano somministrato con protossido d’azoto/ossigeno per raggiungere 1,25 MAC (concentrazione minima alveolare) ha prolungato la durata d’azione clinicamente efficace delle dosi iniziali e di mantenimento di NIMBEX, e ha diminuito il tasso medio di infusione richiesto di NIMBEX.L’entità di questi effetti dipendeva dalla durata della somministrazione degli agenti volatili:

• Quindici a 30 minuti di esposizione a 1.25 MAC isoflurano o enflurano ha avuto effetti minimi sulla durata d’azione delle dosi iniziali di NIMBEX.
• Nelle procedure chirurgiche durante l’anestesia con enflurano o isoflurano maggiore di 30 minuti, erano necessari dosaggi di mantenimento meno frequenti, dosi di mantenimento inferiori o tassi di infusione ridotti di NIMBEX. Il requisito medio della velocità d’infusione è stato diminuito dal 30% al 40%.

L’inizio, la durata dell’azione e i profili di recupero di NIMBEX durante l’anestesia con propofol/ossigeno o con propofol/ossido di azoto/ossigeno erano simili a quelli durante l’anestesia con oppioidi/ossido di azoto/ossigeno (vedi tabella 5).

La somministrazione ripetuta di dosi di NIMBEX di mantenimento o un’infusione continua di NIMBEX fino a 3 ore non è stata associata allo sviluppo di tachifilassi o di effetti di bloccoeuromuscolare cumulativi. Il tempo necessario per recuperare dalle successive dosi di mantenimento non è cambiato con il numero di dosi somministrate quando il recupero parziale si è verificato tra le dosi. Il tasso di recupero spontaneo della funzione neuromuscolare dopo l’infusione di NIMBEX era indipendente dalla durata dell’infusione e paragonabile al tasso di recupero dopo le dosi iniziali (vedi Tabella 5).

Pazienti pediatrici compresi i neonati avevano generalmente un tempo più breve al blocco neuromuscolare massimo e un recupero più veloce dal blocco neuromuscolare rispetto agli adulti trattati con le stesse dosi basate sul peso (vedi Tabella 5).

Tabella 5. Risposta farmacodinamica alla dose* di NIMBEX durante l’anestesia con oppioidi/ossido di diazoto/ossigeno

Dose di NIMBEX	Tempo al 90% Blocco in minuti	Tempo al blocco massimo in minuti	5% recupero in minuti	25% recupero† in minuti	95% recupero in minuti	T4:Rapporto T1‡≥70% in minuti	25%-75% Indice di recupero in minuti
Adulti
0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98)	3.3 (1.0-8.7)	5.0 (1.2-17.2)	33 (15-51)	42 (22-63)	64 (25-93)	64 (32-91)	13 (5-30)
0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39)	2,6 (1,0-4,4)	3,5 (1,6-6.8)	46 (28-65)	55 (44-74)	76 (60-103)	75 (63-98)	13 (11-16)
0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30)	2,4 (1,5-4,5)	2,9 (1,9-5.2)	59 (31-103)	65 (43-103)	81 (53-114)	85 (55-114)	12 (2-30)
0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15)	1.6 (0.8-3.3)	2.0 (1.2-3.7)	70 (58-85)	78 (66-86)	91 (76-109)	97 (82-113)	8 (5-12)
0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15)	1.5 (1.3-1.8)	1.9 (1.4-2.3)	83 (37-103)	91 (59-107)	121 (110-134)	126 (115-137)	14 (10-18)
Bambini (1-23 mesi di età)
0.15 mg/kg** (n = 18-26)	1.5 (0.7-3.2)	2.0 (1.3-4.3)	36 (28-50)	43 (34-58)	64 (54-84)	59 (49-76)	11.3 (7.3-18.3)
Pazienti pediatrici 2-12 anni
0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60)	2,2 (1,2-6,8)	3,3 (1,7-9.7)	22 (11-38)	29 (20-46)	52 (37-64)	50 (37-62)	11 (7-15)
0,1 mg/kg (n = 16)	1.7 (1.3-2.7)	2.8 (1.8-6.7)	21 (13-31)	28 (21-38)	46 (37-58)	44 (36-58)	10 (7-12)
0.15 mg/kg ** (n = 23-24)	2.1 (1.3-2.8)	3.0 (1.5-8.0)	29 (19-38)	36 (29-46)	55 (45-72)	54 (44-66)	10.6 (8.5-17.7)
* I valori indicati sono i valori mediani delle medie dei singoli studi. I valori tra parentesi sono intervalli di valori dei singoli pazienti. † Durata clinicamente efficace del blocco ‡ Rapporto treno-di-quattro § n=il numero di pazienti con dati sul tempo al blocco massimo || Anestesia con Propofol ¶ Anestesia con alotano ** Tiopentone, alfentanil, anestesia N2O/O2

Profilo emodinamico

NIMBEX non ha avuto effetti correlati alla dose sulla pressione arteriosa media (MAP) o sulla frequenza cardiaca (HR) dopo dosi che vanno da 0.1 mg/kg a 0,4 mg/kg, somministrati in 5-10 secondi, in pazienti adulti sani (vedi Figura 1) o in pazienti con gravi malattie cardiovascolari (vedi Figura 2).

A un totale di 141 pazienti sottoposti a chirurgia di bypass coronarico (CABG) è stato somministrato NIMBEX in tre studi clinici controllati attivi e ha ricevuto dosi che vanno da 0,1 mg/kg a 0,4 mg/kg. Mentre il profilo emodinamico era comparabile in entrambi i gruppi di controllo attivo NIMBEXe, i dati per le dosi superiori a 0,3 mg/kg in questa popolazione sono limitati.

Figura 1. Variazione percentuale massima dalla preiniezione in HR e MAP durante i primi 5 minuti dopo l’iniziale 4 × ED95 a 8 × ED95 dosi NIMBEX in adulti sani che hanno ricevutoOpioide / ossido nitroso / ossigeno anestesia (n = 44)

Figura 2. Cambiamento percentuale dalla preiniezione in HR e MAP 10 minuti dopo un iniziale 4 × ED95 a 8 × ED95 NIMBEX Dose in pazienti sottoposti a chirurgia CABG ReceivingOxygen/Fentanyl/Midazolam/Anesthesia (n = 54)

Nessun cambiamento clinicamente significativo in MAP o HR sono stati osservati dopo la somministrazione ofdoses fino a 0.1 mg/kg di NIMBEX in 5-10 secondi in pazienti pediatrici da 2 a 12 anni che hanno ricevuto anestesia con alotano/ossido di diazoto/ossigeno o con oppioidi/ossido di diazoto/ossigeno. Dosi di 0,15 mg/kg di NIMBEX somministrate in 5 secondi non sono state coerentemente associate a variazioni di HR e MAP in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni che hanno ricevuto anestesia con oppioidi/ossido nitroso/ossigeno o alotano/ossido nitroso/ossigeno.

Farmacocinetica

L’attività bloccante neuromuscolare di NIMBEX è dovuta alla droga madre. I dati plasmaconcentrazione-tempo del cisatracurio dopo la somministrazione in bolo per via endovenosa sono meglio descritti da un modello aperto a due compartimenti (con eliminazione da entrambi i compartimenti) con un’emivita di eliminazione (t½β) di 22 minuti, una clearance plasmatica (CL) di 4.57 mL/min/kg e un volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di 145 mL/kg.

I risultati delle analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche (PK/PD) della popolazione di 241 pazienti healthysurgical sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6. Stime chiave dei parametri PK/PD della popolazione per il cisatracurio in pazienti sani e chirurgici* dopo 0,1 (2 × ED95) a 0.4 mg/kg (8 × ED95) di NIMBEX

Parametro	Stima†	Misura della variabilità interpaziente (CV)‡
CL (mL/min/kg)	4.57	16%
Vss (mL/kg)§	145	27%
keo (min-1)ll	0.0575	61%
EC50 (ng/mL)¶	141	52%
* Pazienti maschi sani non obesi 19-64 anni di età con valori di clearance della creatinina superiori a 70 mL/minuto che hanno ricevuto NIMBEX durante l’anestesia oppioide e hanno fatto raccogliere campioni venosi † L’errore standard percentuale della media (%SEM) variava dal 3% al 12% indicando una buona precisione delle stime PK/PD. ‡ Espresso come coefficiente di variazione; la %SEM variava dal 20% al 35% indicando una precisione adeguata per le stime della variabilità tra pazienti. § Vss è il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato utilizzando un modello a due compartimenti con eliminazione da entrambi i compartimenti. Vss è uguale alla somma del volume nel compartimento centrale (Vc) e del volume nel compartimento periferico (Vp); la variabilità interpaziente potrebbe essere stimata solo per Vc. ll Costante di velocità che descrive l’equilibrio tra le concentrazioni plasmatiche e il blocco neuromuscolare ¶ Concentrazione richiesta per produrre il 50% di soppressione T1; un indice della sensibilità del paziente.

L’entità della variabilità tra pazienti nella CL era bassa (16%), come previsto in base all’importanza dell’eliminazione di Hofmann. Le grandezze della variabilità interpaziente in CL e volume di distribuzione erano basse in confronto a quelle per keo e EC50. Questo suggerisce che eventuali alterazioni nel corso del tempo del blocco neuromuscolare indotto da NIMBEX erano più probabilmente dovute alla variabilità nei parametri PD che nei parametri PK. Le stime dei parametri delle analisi PK della popolazione sono state supportate da analisi PK non compartimentale su dati provenienti da pazienti sani e da popolazioni specifiche.

Le analisi PK convenzionali hanno dimostrato che la PK del cisatracurio è proporzionale alla dose compresa tra 0,1 (2 × ED95) e 0,2 (4 × ED95) mg/kg di cisatracurio. Inoltre, le analisi PK della popolazione non hanno rivelato alcun effetto statisticamente significativo della dose iniziale su CL per le dosi tra 0,1 (2× ED95) e 0,4 (8 × ED95) mg/kg di cisatracurio.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del cisatracurio è limitato dal suo grande peso molecolare e dall’alta polarità. Il Vss era pari a 145 mL/kg (tabella 6) in pazienti sani di 19-64 anni sottoposti ad anestesia oppioide. La Vss era del 21% più grande in pazienti simili che ricevevano l’anestesia per inalazione.

Il legame del cisatracurio alle proteine plasmatiche non è stato studiato con successo a causa della sua rapida degradazione a pH fisiologico. L’inibizione della degradazione richiede condizioni non fisiologiche di temperatura e pH che sono associate a cambiamenti nel legame delle proteine.

Eliminazione

L’eliminazione di Hofmann indipendente dall’organo (un processo chimico dipendente da pH e temperatura) è la via predominante per l’eliminazione del cisatracurio. Il fegato e i reni giocano un ruolo minore nell’eliminazione del cisatracurio ma sono vie primarie per l’eliminazione dei metaboliti. Pertanto, i valori t½β dei metaboliti (inclusa laudanosina) sono più lunghi nei pazienti con insufficienza renale o epatica e le concentrazioni dei metaboliti possono essere più alte dopo la somministrazione a lungo termine.

I valori CL medi per il cisatracurio variavano da 4,5 a 5,7 mL/min/kg in studi su pazienti sani. La modellazione PK compartimentale suggerisce che circa l’80% della CL del cisatracurio è rappresentata dall’eliminazione di Hofmann e il restante 20% dall’eliminazione renale ed epatica. Questi risultati sono coerenti con la bassa grandezza della variabilità interpaziente nella CL (16%) stimata come parte delle analisi PK/PD della popolazione e con il recupero dei genitori e dei metaboliti nelle urine.

Negli studi su pazienti chirurgici sani, i valori t½β medi del cisatracurio variavano da 22 a 29 minuti ed erano coerenti con il t½β del cisatracurio in vitro (29 minuti). I valori medi ± SDt½β della laudanosina erano 3,1 ± 0,4 e 3,3 ± 2,1 ore in pazienti chirurgici sani che ricevevano NIMBEX (n = 10).

Metabolismo

La degradazione del cisatracurio era ampiamente indipendente dal metabolismo epatico. I risultati degli esperimenti invitro suggeriscono che il cisatracurio subisce l’eliminazione di Hofmann (un processo chimico dipendente dal pH e dalla temperatura) per formare laudanosina e il metabolita monoquaternario acrilato, nessuno dei quali ha attività neuromuscolare bloccante. L’acrilato monoquaternario subisce l’idrolisi da parte di plasmaesterasi non specifiche per formare il metabolita alcol monoquaternario (MQA). Il metabolita MQA può ancheundergo l’eliminazione di Hofmann ma ad un tasso molto più lento del cisatracurio. Laudanosina isfurther metabolizzato a desmetil metaboliti che sono coniugati con acido glucuronico andexcreted nelle urine.

Il metabolita laudanosina di cisatracurium è stato notato per causare ipotensione transitoria e, in dosi più elevate, effetti eccitatori cerebrali quando somministrato a diverse specie animali. La relazione tra l’eccitazione del SNC e le concentrazioni di laudanosina nell’uomo non è stata stabilita.

Durante le infusioni IV di NIMBEX, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di laudanosina e del metabolita MQA erano circa il 6% e l’11% del composto genitore, rispettivamente. I valori Cmax di laudanosina in pazienti chirurgici sani che ricevevano infusioni di NIMBEX erano Cmax media ± SD: 60 ± 52 ng/mL.

Escrezione

Dopo la somministrazione di 14C-cisatracurio a 6 pazienti maschi sani, il 95% della dose è stato recuperato nelle urine (soprattutto come metaboliti coniugati) e il 4% nelle feci; meno del 10% della dose è stato escreto come farmaco genitore invariato nelle urine. In 12 pazienti chirurgici sani che ricevevano cisatracurio non radiomarcato e che avevano cateteri Foley posizionati per la gestione chirurgica, circa il 15% della dose è stato escreto invariato nelle urine.

Popolazioni speciali

Pazienti geriatrici

I risultati dell’analisi PK convenzionale da uno studio su 12 pazienti anziani sani e 12 pazienti giovani adulti sani che hanno ricevuto una singola dose IV di NIMBEX di 0,1 mg/kg aresummarizzata nella tabella 7. Le clearance plasmatiche del cisatracurio non sono state influenzate dall’età; tuttavia, i volumi di distribuzione sono stati leggermente più grandi nei pazienti anziani che nei giovani pazienti, determinando valori t½β leggermente più lunghi per il cisatracurio.

Il tasso di equilibrio tra le concentrazioni plasmatiche di cisatracurio e il blocco neuromuscolare era più lento nei pazienti anziani che nei pazienti giovani (media ± SD keo: 0.071 ± 0,036e 0,105 ± 0,021 minuti-1, rispettivamente); non vi era alcuna differenza nella sensibilità del paziente al blocco indotto dal cisatracurio, come indicato dai valori EC50 (media ± SD EC50: 91 ± 22 e 89 ± 23ng/mL, rispettivamente). Questi cambiamenti erano coerenti con i tempi di 1 minuto più lenti del blocco massimo nei pazienti anziani che ricevevano 0,1 mg/kg di NIMBEX, rispetto ai pazienti giovani che ricevevano la stessa dose. Le differenze minori nei parametri PK/PD di cisatracuriumbet tra pazienti anziani e giovani pazienti non erano associate a differenze clinicamente significative nel profilo di recupero di NIMBEX.

Tabella 7. Parametri farmacocinetici* di Cisatracurium in pazienti anziani e giovani adulti sani dopo 0.1 mg/kg (2 × ED95) di NIMBEX (Isoflurano/NitrousOxide/Oxygen Anesthesia)

Parametro	Pazienti anziani sani	Pazienti giovani adulti
Elimination Half-Life (t½β, min)	25.8 ± 3.6†	22.1 ± 2.5
Volume di distribuzione allo stato stazionario‡ (mL/kg)	156 ± 17†	133 ± 15
Clearance plasmatica (mL/min/kg)	5.7 ± 1.0	5.3 ± 0.9
* I valori presentati sono media ± SD. † P < 0.05 per i confronti tra pazienti anziani sani e pazienti giovani adulti sani ‡ Il volume di distribuzione è sottostimato perché viene ignorata l’eliminazione dal compartimento periferico.

Pazienti con compromissione epatica

La tabella 8 riassume l’analisi PK convenzionale di uno studio di NIMBEX in 13 pazienti con malattia epatica allo stadio finale sottoposti a trapianto di fegato e 11 pazienti adulti sani sottoposti a chirurgia selettiva. I volumi di distribuzione leggermente più grandi nei pazienti con trapianto di fegato erano associati a clearance plasmatiche leggermente più elevate di cisatracurio. I cambiamenti paralleli in questi parametri hanno portato a nessuna differenza nei valori di t½β. Non ci sono state differenze in keo o EC50 tra i gruppi di pazienti. I tempi al massimo blocco neuromuscolare erano approssimativamente un minuto più veloci nei pazienti con trapianto di fegato che nei pazienti adulti sani che ricevevano 0.1 mg/kgNIMBEX. Queste differenze PK minori non erano associate a differenze clinicamente significative nel profilo di recupero di NIMBEX.

I valori t½β dei metaboliti sono più lunghi nei pazienti con malattia epatica e le concentrazioni forse più alte dopo la somministrazione a lungo termine.

Tabella 8. Parametri farmacocinetici* del cisatracurio in pazienti adulti sani e in pazienti sottoposti a trapianto di fegato dopo 0.1 mg/kg (2 × ED95) di NIMBEX (isoflurano/ossido nitroso/anestesia con ossigeno)

Parametro	Pazienti con trapianto di fegato	Pazienti adulti sani
Elimination Half-Life (t½β, min)	24.4 ± 2.9	23.5 ± 3.5
Volume di distribuzione allo stato stazionario‡ (mL/kg)	195 ± 38†	161 ± 23
Clearance plasmatica (mL/min/kg)	6.6 ± 1,1†	5,7 ± 0,8
* I valori presentati sono media ± SD. † P < 0,05 per i confronti tra pazienti con trapianto di fegato e pazienti adulti sani ‡ Il volume di distribuzione è sottostimato perché l’eliminazione dal compartimento periferico è ignorata.

Pazienti con insufficienza renale

I risultati di uno studio PK convenzionale di NIMBEX in 13 pazienti adulti sani e 15 pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti a chirurgia elettiva sono riassunti nella tabella 9. I parametri PK/PD del cisatracurio erano simili nei pazienti adulti sani e nei pazienti ESRD. I tempi al 90% di blocco neuromuscolare erano approssimativamente un minuto più lenti nei pazienti ESRD dopo 0,1 mg/kg di NIMBEX. Non c’erano differenze nelle durate o nei tassi di recupero di NIMBEX tra pazienti ESRD e pazienti adulti sani.

I valori t½β dei metaboliti sono più lunghi nei pazienti con ESRD e le concentrazioni possono essere più alte dopo la somministrazione a lungo termine.

Le analisi PK della popolazione hanno mostrato che i pazienti con clearance della creatinina ≤ 70 mL/min avevano un tasso di equilibrio più lento tra le concentrazioni plasmatiche e il blocco neuromuscolare rispetto ai pazienti con funzione renale normale; questo cambiamento era associato a un tempo leggermente più lento (~ 40 secondi) previsto per la soppressione del 90% del T1 nei pazienti con insufficienza renale dopo 0,1mg/kg di NIMBEX. Non ci sono state alterazioni clinicamente significative nel profilo di recupero di NIMBEX nei pazienti con insufficienza renale. Il profilo di recupero di NIMBEX è invariato in presenza di insufficienza renale o epatica, il che è coerente con un’eliminazione prevalentemente indipendente dall’organo.

Tabella 9. Parametri farmacocinetici* per il cisatracurio in pazienti adulti sani e in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che hanno ricevuto 0.1 mg/kg (2 × ED95) diNIMBEX (anestesia con oppioidi/ossido nitroso/ossigeno)

Parametro	Pazienti adulti sani	Pazienti ESRD
Elimination Half-Life (t½β, min)	29.4 ± 4.1	32.3 ± 6.3
Volume di distribuzione allo stato stazionario† (mL/kg)	149 ± 35	160 ± 32
Clearance plasmatica (mL/min/kg)	4.66 ± 0,86	4,26 ± 0,62
* I valori presentati sono media ± SD. † Il volume di distribuzione è sottostimato perché viene ignorata l’eliminazione dal compartimento periferico.

Pazienti in unità di terapia intensiva (ICU)

La PK del cisatracurio e dei suoi metaboliti è stata determinata in sei pazienti ICU che hanno ricevutoNIMBEX e sono presentati nella tabella 10. Le relazioni tra le concentrazioni plasmatiche di cisatracurio e il blocco neuromuscolare non sono state valutate nei pazienti in terapia intensiva.

Sono disponibili dati PK limitati per i pazienti in terapia intensiva con insufficienza epatica o renale che hanno ricevutoNIMBEX. Rispetto ai pazienti trattati con NIMBEX in terapia intensiva con funzione renale ed epatica normale, le concentrazioni dei metaboliti (plasma e tessuti) possono essere più elevate nei pazienti trattati con NIMBEX in terapia intensiva con insufficienza renale o epatica.

Tabella 10. Stime dei parametri* per il cisatracurio e i metaboliti nei pazienti in terapia intensiva dopo la somministrazione a lungo termine (24-48 ore) somministrazione di NIMBEX

	Parametro	Cisatracurio (n = 6)
Composto madre	CL (mL/min/kg)	7.45 ± 1,02
	t½ β(min)	26,8 ± 11.1
	Vβ (mL/kg)†	280 ± 103
Laudanosina	Cmax (ng/mL)	707 ± 360
	t½β (ore)	6.6 ± 4.1
MQA metabolita	Cmax (ng/mL)	152-181‡
	t½β (min)	26-31‡
* Presentato come media ± deviazione standard † Volume di distribuzione durante la fase di eliminazione terminale, una sottostima perché l’eliminazione dal compartimento periferico è ignorata. ‡ n = 2, range presentato

Popolazione pediatrica

La PK/PD della popolazione di cisatracurio è stata descritta in 20 pazienti pediatrici sani dai 2 ai 12 anni durante l’anestesia con alotano, usando lo stesso modello sviluppato per pazienti adulti sani. Il CL era più alto nei pazienti pediatrici sani (5,89mL/min/kg) che nei pazienti adulti sani (4,57 mL/min/kg) durante l’anestesia con oppioidi. Il tasso di equilibrio tra le concentrazioni plasmatiche e il blocco neuromuscolare, come indicato dal keo, era più veloce nei pazienti pediatrici sani sottoposti ad anestesia con alotano (0,1330 minuti-1) che nei pazienti adulti sani sottoposti ad anestesia con oppioidi (0,0575 minuti-1). L’EC50 in pazienti pediatrici sani (125 ng/mL) era simile al valore in pazienti adulti sani (141 ng/mL) durante l’anestesia con oppioidi. Le differenze minori nei parametri PK/PD del cisatracurio sono state associate a un tempo più rapido di insorgenza e a una durata più breve del blocco neuromuscolare indotto dal cisatracurio nei pazienti pediatrici.

Sesso e obesità

Anche se le analisi PK/PD della popolazione hanno rivelato che il sesso e l’obesità erano associati ad effetti sulla PK e/o sulla PD del cisatracurio; questi cambiamenti PK/PD non erano associati ad alterazioni clinicamente significative nel profilo previsto di insorgenza o di recupero del NIMBEX.

Uso di agenti per inalazione

L’uso di agenti per inalazione è stato associato a un Vss più grande del 21%, un keo più grande del 78% e un EC50 più basso del 15% per il cisatracurio. Questi cambiamenti hanno portato a un tempo leggermente più veloce (~ 45 secondi) previsto per la soppressione del 90% del T1 nei pazienti che hanno ricevuto 0,1 mg/kg di cisatracurio durante l’anestesia per inalazione rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la stessa dose di cisatracurio durante l’anestesia oppioide; tuttavia, non vi erano differenze clinicamente significative nel profilo di recupero previsto di NIMBEX tra i gruppi di pazienti.

Studi di interazione farmacologica

Carbamazepina e fenitoina

La clearance sistemica del cisatracurio era più alta nei pazienti che erano in precedente terapia cronica di carbamazepina o fenitoina.

Studi clinici

Rilassamento del muscolo scheletrico per l’intubazione di pazienti adulti

L’efficacia di NIMBEX per fornire rilassamento del muscolo scheletrico per facilitare l’intubazione tracheale durante l’intervento chirurgico è stata stabilita in sei studi su pazienti adulti. In tutti questi studi i pazienti avevano anestesia generale e ventilazione meccanica.

• Dosi di NIMBEX tra 0,15 e 0,2 mg/kg sono state valutate in 240 adulti. Il blocco neuromuscolare massimo si è verificato generalmente entro 4 minuti per questa gamma di dosi.
• Quando somministrato durante l’induzione con tiopentale o propofol e agenti di coinduzione (cioè, fentanyl e midazolam), le condizioni di intubazione da eccellenti a buone sono state generalmente raggiunte entro 2 minuti (condizioni di intubazione eccellenti sono state raggiunte più frequentemente con la dose di 0,2 mg/kg di NIMBEX).
• Dopo l’induzione dell’anestesia generale con propofol, protossido di azoto/ossigeno e agenti di coinduzione (ad es, fentanyl e midazolam), si sono verificate condizioni buone o eccellenti per l’intubazione tracheale in 96/102 (94%) pazienti in 1,5-2 minuti dopo dosi di NIMBEX di 0,15 mg/kg e in 97/110 (88%) pazienti in 1,5 minuti dopo dosi di NIMBEX di 0.2mg/kg.

Nello studio 1, la durata d’azione clinicamente efficace per 0,15 e 0,2 mg/kg di NIMBEX in anestesia con Propofol era di 55 minuti (range: da 44 a 74 minuti) e 61 minuti (range: da 41 a 81 minuti), rispettivamente.

Negli studi 2 e 3, le dosi di NIMBEX di 0,25 e 0,4 mg/kg sono state valutate in 30 pazienti sotto anestesia oppioide/ossido di azoto/ossigeno e hanno fornito 78 (66-86) e 91 (59-107) minuti di rilassamento clinico, rispettivamente.

Nello studio 4, due minuti dopo la somministrazione di fentanyl e midazolam, i pazienti hanno ricevuto l’anestesia tiopentale. Le condizioni di intubazione sono state valutate a 120 secondi dalla somministrazione di 0,15 mg/kg o 0,2 mg/kg di NIMBEX in 51 pazienti (vedi tabella 11).

Tabella 11. Condizioni di intubazione a 120 secondi dopo la somministrazione di NIMBEX con anestesia tiopentale in pazienti adulti sottoposti a chirurgia nello studio 4

	NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26)	NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25)
eccellente e buono	88%	96%
95% CI	76,100	88,100
eccellente	31%	60%
buono	58%	36%
*eccellente: Facile passaggio del tubo senza tosse. Corde vocali rilassate e abdotte. Bene: Passaggio del tubo con leggera tosse e/o scossoni. Corde vocali rilassate e abdotte.

Le condizioni eccellenti di intubazione sono state raggiunte più frequentemente con la dose di 0.2 mg/kg (60%) rispetto alla dose di 0.15 mg/kg (31%) quando l’intubazione è stata tentata 120 secondi dopo NIMBEX.

Lo studio 5 ha valutato le condizioni di intubazione dopo 3 e 4 × ED95 (0,15 mg/kg e 0,20 mg/kg) dopo l’induzione con fentanyl e midazolam e anestesia con tiopental o propofol. La tabella 12 mostra questi risultati.

Tabella 12. Condizioni di intubazione a 90 secondi dopo la somministrazione di NIMBEX con anestesia tiopentale o Propofol nello studio 5

condizione di intubazione	NIMBEX 0.15 mg/kg con Propofol (n = 31)	NIMBEX 0,15 mg/kg con Thiopental (n= 31)	NIMBEX 0,20 mg/kg con Propofol (n= 30)	NIMBEX 0.20 mg/kg con Thiopental (n= 28)
eccellente e buono	94%	90%	93%	96%
95% CI	85,100	80,100	84,100	90,100
eccellente	58%	55%	70%	57%
Bene	35%	35%	20%	39%
* Eccellente: Facile passaggio del tubo senza tosse. Corde vocali rilassate e abdotte. Bene: Passaggio del tubo con leggera tosse e/o scossoni. Corde vocali rilassate e abdotte.

Condizioni eccellenti di intubazione sono state osservate più frequentemente con la dose di 0,2 mg/kg quando l’intubazione è stata tentata 90 secondi dopo NIMBEX.

Rilassamento dei muscoli scheletrici per l’intubazione di pazienti pediatrici

L’efficacia di NIMBEX per fornire il rilassamento dei muscoli scheletrici per facilitare l’intubazione tracheale è stata stabilita in studi su pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni. In questi studi, i pazienti avevano anestesia generale e ventilazione meccanica.

Nello studio 6, una dose di NIMBEX di 0,1 mg/kg è stata valutata in 16 pazienti pediatrici (età da 2 anni a 12 anni) durante anestesia con oppioidi. Quando è stato somministrato durante un’anestesia stabile con oppioidi/nitrosido/ossigeno, il blocco neuromuscolare massimo è stato raggiunto in una media di 2,8 minuti (range: da 1,8 a 6,7 minuti) con un blocco clinicamente efficace per 28 minuti (range: da 21 a 38 minuti).

Nello studio 7, una dose di NIMBEX di 0,15 mg/kg è stata valutata in 50 pazienti pediatrici (età da 1 mese a 12 anni) durante un’anestesia con oppioidi. Quando è stato somministrato durante un’anestesia stabile con oppioidi, protossido di azoto e ossigeno, il blocco neuromuscolare massimo è stato raggiunto in una media di circa 3 minuti (range: da 1,5 a 8 minuti) con un blocco clinicamente efficace per 36 minuti (range: da 29 a 46 minuti) in 24 pazienti dai 2 ai 12 anni. In 27 neonati (da 1 a 23 mesi), il massimo blocco neuromuscolare è stato raggiunto in circa 2 minuti (range: da 1,3 a 4,3 minuti) con un blocco clinicamente efficace per circa 43 minuti (range: da 34 a 58 minuti) con questa dose.

Lo studio 7 ha anche valutato le condizioni di intubazione in 180 pazienti pediatrici (età da 1 mese a 12 anni) dopo la somministrazione di dosi di NIMBEX di 0,15 mg/kg dopo l’induzione con alotano (con alotano/ossido di azoto/ossigeno di mantenimento) o tiopentone e fentanil (con tiopentone/fentanil ossido di azoto/ossigeno di mantenimento). La tabella 13 mostra le condizioni di intubazione per tipo di anestesia e gruppo di età pediatrica. Condizioni di intubazione eccellenti o buone sono state prodotte 120 secondi dopo 0,15 mg/kg di NIMBEX in 88/90 (98%) dei pazienti indotti con alotano e in 85/90 (94%) dei pazienti indotti con tiopentone e fentanil. Non c’erano pazienti per i quali l’intubazione non era possibile, ma c’erano 7/120 pazienti di età compresa tra 1 anno e 12 anni per i quali le condizioni di intubazione erano descritte come scarse.

Tabella 13. Condizioni di intubazione a 120 secondi* in pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni nello studio 7

	NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mo.		NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 anni		NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 anni
	Anestesia con alotano (n=30)	Tiopentone/Fentanyl Anestesia (n=30)	Anestesia con alotano (n=30)	Tiopentone/Fentanyl Anestesia (n=30)	Anestesia alotano (n=30)	Anestesia tiopentone/fentanil (n=30)
eccellente e buona	100%	100%	97%	87%	97%	97%
eccellente	100%	83%	90%	63%	73%	70%
Buono	0%	17%	7%	23%	23%	27%
Povero	0%	0%	3%	13%	3%	3%
*Eccellente: Facile passaggio del tubo senza tosse. Corde vocali rilassate e abdotte. Bene: Passaggio del tubo con leggera tosse e/o scossoni. Corde vocali rilassate e abdotte. Povero: Passaggio del tubo con tosse moderata e/o inarcamento. Corde vocali moderatamente adduttrici. La risposta del paziente richiede un aggiustamento della pressione di ventilazione e/o della frequenza.

Rilassamento della muscolatura scheletrica nei pazienti dell’ICU

L’infusione a lungo termine (fino a 6 giorni) di NIMBEX durante la ventilazione meccanica nell’ICU è stata valutata in due studi.

Lo studio 8 era uno studio randomizzato, in doppio cieco che utilizzava la presenza di una singola contrazione durante il monitoraggio del treno-tempo (TOF) per regolare il dosaggio. I pazienti trattati con NIMBEX (n = 19) hanno recuperato la funzione neuromuscolare (rapporto T4:T1 ≥ 70%) dopo l’interruzione dell’infusione in circa 55 minuti (range: da 20 a 270).

Nello studio 9, i pazienti trattati con NIMBEX hanno recuperato la funzione neuromuscolare in circa 50 minuti (range: da 20 a 175; n = 34).

Si tratta di uno studio randomizzato in doppio cieco che ha utilizzato la presenza di un singolo twitch durante il monitoraggio TOF per regolare il dosaggio.