Malattia da agglutinina fredda

Tabella I

Test	Interpretazione in CAD
Esame ematico completo con esame dello striscio periferico	Agglutinazione presente
Bilirubina indiretta	Aumentata
LDH (lattato deidrogenasi)	Aumentata
DAT (test diretto anti-globulina test) per anti-C3d (anticorpo alla proteina C3d del complemento)	Presente
Haptoglobina	Ridotta
Titoli di agglutinina a freddo	Presente
C3, C4, CH50	Ridotti

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di malattia da agglutinina fredda?

Una radiografia del torace dovrebbe essere eseguita in pazienti che presentano disturbi respiratori, poiché la malattia da agglutinina fredda può essere secondaria alla polmonite da micoplasma. Anche un’ecografia addominale dovrebbe essere eseguita per valutare l’epatosplenomegalia.

Se si decide che il paziente ha la malattia da agglutinina a freddo, quali terapie si dovrebbero iniziare immediatamente?

La raccomandazione iniziale di trattamento è di evitare l’esposizione al freddo. Se la CAD è secondaria a un’infezione o a un disordine linfoproliferativo, trattare la causa sottostante. Nei casi con anemia grave, può essere necessario un supporto trasfusionale (vedi “risultati della banca del sangue” sopra).

Terapie più definitive?

Nella CAD c’è poca risposta agli steroidi e nessuna risposta alla splenectomia. Il trattamento dipende dal fatto che il paziente abbia una forma post-infettiva della malattia che può essere auto-limitata, o abbia una vera CAD.

Recentemente, sono stati visti risultati incoraggianti con l’uso di rituximab come monoterapia o in combinazione con altri agenti come la fludarabina.

I tassi di risposta globale, definiti come il raggiungimento di almeno l’indipendenza dalla trasfusione, per la monoterapia e la terapia combinata sono rispettivamente del 54% e del 76%.

Anche l’aferesi può essere occasionalmente utile, poiché le IgM sono una proteina prevalentemente intravascolare.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicazioni?

Il trattamento delle infezioni sottostanti è importante, non solo nella gestione della malattia post-infettiva da agglutinazione a freddo ma anche nella CAD.

È noto un aumento dell’emolisi nel 75% dei pazienti con CAD durante un episodio infettivo, presumibilmente a causa di un aumento dei livelli di complemento durante la reazione di fase acuta. Evitare il freddo come misura preventiva dovrebbe essere incoraggiato per tutti i pazienti, ma non ha dimostrato efficacia.

Cosa si dovrebbe dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

La prognosi generale della CAD idiopatica è buona con una sopravvivenza mediana di 12,5 anni dall’inizio della malattia clinica. Le risposte al trattamento sono recentemente migliorate grazie all’uso del rituximab. La monoterapia con rituximab ha mostrato una durata media della risposta di 11 mesi. La terapia combinata con rituximab/fludarabina ha una durata mediana di risposta di oltre 66 mesi, anche se con significative tossicità ematologiche.

I pazienti con CAD dovuta a un sottostante disordine linfoproliferativo indolente hanno una rara ma possibile possibilità di progredire verso il linfoma diffuso a grandi cellule B (nell’ordine del 3-4% complessivo).

Scenari “What if”.

Che cosa succede se non si rilevano IgM?

IgG e IgA (immunoglobuline A e G) sono raramente associate alla malattia delle agglutinine a freddo ma sono state documentate occasioni. Altri casi hanno riportato una mancanza di rilevazione delle IgM (immunoglobuline M) attraverso l’elettroforesi proteica, ma le hanno trovate attraverso l’immunofissazione. In alternativa si può controllare il rapporto kappa:lambda, poiché oltre il 90% dei casi di CAD ha mostrato un rapporto kappa:lambda superiore a 1:3.5.

Un paziente con CAD sviluppa improvvisamente un peggioramento della sua anemia emolitica nel contesto di una polmonite. Cosa si dovrebbe fare per prima cosa?

Il trattamento dell’infezione con antibiotici, se necessario, dovrebbe essere iniziato immediatamente. Un ulteriore trattamento dell’anemia con trasfusioni può essere perseguito a seconda del grado di anemia. Non ci sarebbe tuttavia un ruolo immediato per il rituximab poiché questo rappresenta un’eruzione di CAD nel contesto dell’infezione.

Patofisiologia

L’anticorpo IgM (Ab) è prodotto sia attraverso una risposta policlonale all’infezione, sia come anticorpo monoclonale associato ad un disordine linfoproliferativo sottostante. L’anticorpo IgM è diretto contro gli antigeni carboidrati ramificati o non ramificati sulla superficie dei globuli rossi. Nei casi di CAD, l’Ab IgM è più frequentemente dalle catene leggere kappa, è specifico per l’anti-I, ed è codificato dal segmento VH 4-34 del gene della catena pesante riarrangiata.

A causa delle sue dimensioni, l’IgM può legare più siti di antigeni (Ag) sui globuli rossi, causando così l’agglutinazione. Il legame delle IgM avviene nelle porzioni periferiche del corpo dove la temperatura è più bassa. Il complesso Ab-Ag porta poi al legame di C3b alla superficie dei globuli rossi. Quando il globulo rosso ritorna nella circolazione centrale, la temperatura aumenta e l’Ab IgM si stacca. Il C3b, tuttavia, rimane legato e porta alla distruzione dei globuli rossi (RBC) da parte del sistema reticoloendoteliale, soprattutto nel fegato. I globuli rossi che non vengono distrutti vedono il loro C3b ulteriormente scisso in C3c e C3d. Questa formazione di C3d è ciò che viene rilevato dal test anticorpale diretto.

L’attività dell’agglutinina a freddo è determinata dall’ampiezza termica, che è l’intervallo di temperatura in cui avviene l’agglutinazione. La soglia superiore di questa temperatura è l’informazione più critica per la patogenicità.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la malattia da agglutinina a freddo?

L’acrocianosi all’esposizione al freddo è un chiaro sintomo associato, mentre la mancanza di respiro e la febbre possono essere sintomi in casi di malattia da agglutinina a freddo post-infettiva. Segni e sintomi di anemia o emolisi, come mancanza di respiro, ittero e urine di colore scuro possono anche essere presenti.

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere ordinati?

Una biopsia del midollo osseo deve essere eseguita per escludere un disturbo linfoproliferativo sottostante.

Inoltre, si dovrebbe controllare quanto segue per valutare un sottostante linfoma indolente:

• Elettroforesi delle proteine del siero

• Immunofissazione del siero per differenziazione monoclonale contro policlonale

• Rapporti kappa:lambda

Quali sono le prove?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. “Malattia primaria cronica da agglutinina a freddo: un aggiornamento sulla patogenesi, le caratteristiche cliniche e la terapia”. Ematologia. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. “Alto tasso di risposta e remissioni durevoli dopo la terapia combinata di fludarabina e rituximab per la malattia cronica da agglutinina fredda”. Sangue. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. “Rituximab per la malattia agglutinante cronica primaria a freddo: uno studio prospettico di 37 cicli di terapia in 27 pazienti”. Sangue. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. “Malattia cronica primaria da agglutinazione a freddo: uno studio clinico basato sulla popolazione di 86 pazienti”. Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. “Neoplasie delle cellule B con anticorpi omogenei a reazione fredda (agglutinine fredde)”. Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.

Gertz, M. “Gestione della sindrome emolitica da freddo”. Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. “Come gestisco le agglutinine fredde”. Trasfusione. vol. 46. 2006. pp. 324-326.