FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Rosiglitazone, un membro della classe dei tiazolidinedioni degli agenti anti-diabetici, migliora il controllo glicemico migliorando la sensibilità all’insulina. Rosiglitazone è un agonista altamente selettivo e potente per il peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). Negli esseri umani, i PPARreceptors si trovano in tessuti bersaglio chiave per l’azione dell’insulina come il tessuto adiposo, il muscolo scheletrico e il fegato. L’attivazione dei recettori nucleari PPARy regola la trascrizione dei geni insulino-responsivi coinvolti nel controllo della produzione, trasporto e utilizzo del glucosio. Inoltre, i geni PPARγ-responsive partecipano anche alla regolazione del metabolismo degli acidi grassi.
La resistenza all’insulina è una caratteristica comune che caratterizza la patogenesi del diabete di tipo 2. L’attività antidiabetica del rosiglitazone è stata dimostrata in modelli animali di diabete di tipo 2 in cui l’iperglicemia e/o la ridotta tolleranza al glucosio sono una conseguenza della resistenza all’insulina nei tessuti bersaglio. Rosiglitazone riduce le concentrazioni di glucosio nel sangue e riduce l’iperinsulinemia nel topo obeso ob/ob, nel topo diabetico db/db e nel ratto Zucker fa/fatoso.
In modelli animali, l’attività antidiabetica dirosiglitazone ha dimostrato di essere mediata da una maggiore sensibilità all’azione dell’insulina nel fegato, nei muscoli e nei tessuti adiposi. Studi farmacologici in modelli animali indicano che il rosiglitazone inibisce la gluconeogenesi epatica. L’espressione del trasportatore di glucosio regolato dall’insulina GLUT-4 è stata aumentata nel tessuto adiposo. Il rosiglitazone non ha indotto ipoglicemia in modelli animali di diabete di tipo 2 e/o alterata tolleranza al glucosio.
Farmacodinamica
I pazienti con anomalie lipidiche non sono stati esclusi dagli studi clinici di AVANDIA. In tutti gli studi controllati di 26 settimane, in tutta la gamma di dosi consigliate, AVANDIA come monoterapia è stato associato ad aumenti del colesterolo totale, LDL e HDL e a diminuzioni degli acidi grassi liberi. Thesechanges erano statisticamente significativamente diverso da placebo o glyburidecontrols (Tabella 7).
Increases in LDL si è verificato principalmente durante i primi 1 to2 mesi di terapia con AVANDIA e livelli di LDL è rimasto elevato sopra la linea di base durante le prove. Al contrario, le HDL hanno continuato ad aumentare nel tempo. Di conseguenza, il rapporto LDL/HDL ha raggiunto il picco dopo 2 mesi di terapia ed è sembrato diminuire nel tempo. A causa della natura temporale di lipidchanges, la 52 settimane, glyburide-controlled trial è più pertinente per valutare gli effetti a lungo termine sui lipidi. Al basale, alla settimana 26 e alla settimana 52, i rapporti LDL/HDL medi erano 3,1, 3,2 e 3,0, rispettivamente, per AVANDIA 4 mg due volte al giorno. I valori corrispondenti per glyburide erano 3.2, 3.1 e 2.9. Le differenze nel cambiamento dal basale tra AVANDIA e gliburide alla settimana 52 werestatisticamente significativo.
Il modello di LDL e HDL cambiamenti dopo la terapia conAVANDIA in combinazione con altri agenti ipoglicemici erano generalmente simili a quelli visti con AVANDIA in monoterapia.
I cambiamenti nei trigliceridi durante la terapia con AVANDIA erano variabili e non erano generalmente statisticamente diversi dai controlli placebo orglyburide.
Tabella 7: Riassunto dei cambiamenti lipidici medi in 26 settimane, controllato con placebo e 52 settimane, Studi di monoterapia controllati con gliburide
| Parametro | Sperimentazione controllata con placebo Settimana 26 | Gliburide-settimana 26 e settimana 52 | |||||
| Placebo | AVANDIA | Titolazione gliburide | AVANDIA 8 mg | ||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | Settimana 26 | Settimana 52 | Settimana 26 | Settimana 52 | ||
| Acidi grassi liberi | |||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
| Baseline (media) % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| Cambio dal basale (media) | +0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| LDL | |||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
| Linea di base (media) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| Cambiamento dalla linea di base (media) | +4,8% | +14,1% | +18,6% | -0,9% | -0,5% | +11,9% | +12.1% |
| HDL | |||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
| Baseline (media) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| Cambio dal basale (media) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% |
| a I gruppi di dosaggio una volta al giorno e due volte al giorno erano combinati. | |||||||
Farmacocinetica
La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva (AUC) del rosiglitazone aumentano in maniera dose-proporzionale nell’intervallo della dose terapeutica (Tabella 8). L’emivita di eliminazione è da 3 a 4 ore ed è indipendente dalla dose.
Tabella 8: Parametri farmacocinetici medi (SD) per il Rosiglitazone in seguito a dosi orali singole (N = 32)
| Parametro | 1 mg a digiuno | 2 mg a digiuno | 8 mg a digiuno | 8 mg alimentato |
| AUC0-inf (ng.h/mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima; T½ = emivita terminale; CL/F = clearance orale. | ||||
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta del rosiglitazone è del 99%. La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha portato a nessun cambiamento nell’esposizione complessiva (AUC), ma c’è stata una diminuzione del 28% circa nella Cmax e un ritardo nel Tmax (1,75 ore). Questi cambiamenti non sono probabilmente significativi dal punto di vista clinico; pertanto, AVANDIA può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume medio (CV%) di distribuzione orale (Vss/F) dirosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri, basato su un’analisi farmacocinetica di popolazione. Rosiglitazone è approssimativamente 99.8% legato alle plasmaproteine, principalmente all’albumina.
Metabolismo
Rosiglitazone è ampiamente metabolizzato con nounchanged farmaco escreto nelle urine. Le vie principali del metabolismo sono la N-demetilazione e l’idrossilazione, seguite dalla coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono considerevolmente meno potentthan genitore e, pertanto, non sono tenuti a contribuire a theinsulin-sensitizing attività di rosiglitazone.
I dati in vitro dimostrano che rosiglitazone ispredominantly metabolizzato da Cytochrome P450 (CYP) isoenzyme 2C8, con CYP2C9contributing come un percorso minore.
Escrezione
Dopo la somministrazione orale o endovenosa di rosiglitazonemaleato, circa il 64% e il 23% della dose è stato eliminato nelle urine e nelle feci, rispettivamente. L’emivita plasmatica del correlato variava da 103 a 158 ore.
Farmacocinetica della popolazione in pazienti con diabete di tipo 2
Le analisi farmacocinetiche della popolazione da 3 grandi studi clinici che includevano 642 uomini e 405 donne con diabete di tipo 2 (di età compresa tra 35 e 80 anni) hanno mostrato che la farmacocinetica del rosiglitazone non è influenzata da età, razza, fumo o consumo di alcol. Sia la clearance orale (CL/F) che il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) hanno dimostrato di aumentare con l’aumento del peso corporeo. Nella gamma di peso osservata in queste analisi (da 50 a 150 kg), la gamma dei valori previsti di CL/F e Vss/F variava di < 1,7 volte e < 2,3 volte, rispettivamente. Inoltre, il CL/F del rosiglitazone ha dimostrato di essere influenzato sia dal peso che dal sesso, essendo più basso (circa il 15%) nei pazienti di sesso femminile.
Popolazioni speciali
Geriatrici: I risultati dell’analisi farmacocinetica della popolazione (n = 716 < 65 anni; n = 331 ≥65 anni) hanno mostrato che l’età non influenza significativamente la farmacocinetica del rosiglitazone.
Gender: I risultati dell’analisi farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che la clearance orale media del rosiglitazone nelle pazienti di sesso femminile (n = 405) era circa il 6% inferiore rispetto ai pazienti maschi dello stesso peso corporeo (n = 642).
Come monoterapia e in combinazione con metformina, AVANDIA ha migliorato il controllo glicemico sia nei maschi che nelle femmine. Nelle prove di combinazione di metformina, l’efficacia è stata dimostrata senza differenze di genere nella risposta glicemica.
Nelle prove di monoterapia, una maggiore risposta terapeutica è stata osservata nelle femmine; tuttavia, nei pazienti più obesi, le differenze di genere erano meno evidenti. Per un dato indice di massa corporea (BMI), le femmine tendono ad avere una massa grassa maggiore rispetto ai maschi. Poiché il bersaglio molecolare PPARy è espresso in adiposetissues, questa caratteristica differenziante può spiegare, almeno in parte, la maggiore risposta ad AVANDIA nelle femmine. Poiché la terapia dovrebbe essere individualizzata, non sono necessari aggiustamenti della dose basati solo sul sesso.
Improbabilità epatica: La clearance orale non legata di Ambrosiglitazone era significativamente più bassa nei pazienti con malattia epatica da moderata a grave (classe B/C di Child-Pugh) rispetto ai soggetti sani. Di conseguenza, la Cmax non legata e l’AUC0-inf erano aumentate di 2 e 3 volte, rispettivamente. L’emivita di eliminazione del rosiglitazone era di circa 2 ore più lunga nei pazienti con malattia epatica, rispetto ai soggetti sani.
La terapia con AVANDIA non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o livelli sierici di transaminasi aumentati (ALT >2.5X limite superiore del normale) al basale: I parametri farmacocinetici delrosiglitazone nei pazienti pediatrici sono stati stabiliti utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione con dati scarsi da 96 pazienti pediatrici in un unico studio clinico pediatrico che includeva 33 maschi e 63 femmine di età compresa tra 10 e 17 anni (peso compreso tra 35 e 178,3 kg). Il CL/F e il V/F mediani della popolazione di rosiglitazone erano 3,15 L/h e 13,5 L, rispettivamente.Queste stime di CL/F e V/F erano coerenti con i parametri tipici stimati da una precedente analisi della popolazione adulta.
Renal Impairment: Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del rosiglitazone in pazienti con insufficienza renale lieve o grave o in pazienti dipendenti dall’emodialisi rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Nessun aggiustamento del dosaggio è quindi richiesto in tali pazienti che ricevono AVANDIA. Poiché la metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale, la co-somministrazione di metformina con AVANDIA è controindicata in questi pazienti.
Razza: I risultati di un’analisi farmacocinetica di popolazione che include soggetti di origine caucasica, nera e di altre etnie indicano che la razza non ha influenza sulla farmacocinetica del rosiglitazone.
Interazioni farmaco-farmaco
Farmaci che inibiscono, inducono o sono metabolizzati dal citocromo P450
Studi sul metabolismo dei farmaci in vitro suggeriscono che il rosiglitazone non inibisce nessuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti. I dati in vitro dimostrano che rosiglitazone ispredominantly metabolizzato da CYP2C8, e in misura minore, 2C9. AVANDIA (4 volte al giorno) ha dimostrato di non avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della nifedipina e dei contraccettivi orali (etinil estradiolo e noretindrone), che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4.
Gemfibrozil: La somministrazione concomitante di demfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e rosiglitazone (4 mg una volta al giorno) per 7 giorni ha aumentato l’AUC del rosiglitazone del 127%, rispetto alla sola somministrazione del rosiglitazone (4 mg una volta al giorno). Dato il potenziale di eventi avversi correlati alla dose con il rosiglitazone, una diminuzione della dose di rosiglitazone può essere necessaria quando viene introdotto il gemfibrozil: La somministrazione di rifampicina (600 mg una volta al giorno), un induttore del CYP2C8, per 6 giorni è stata riportata per diminuire l’AUC del rosiglitazone del 66%, rispetto alla sola somministrazione di rosiglitazone (8 mg).1
Gliburide
AVANDIA (2 mg due volte al giorno) assunto in concomitanza con gliburide (da 3,75 a 10 mg/giorno) per 7 giorni non ha alterato le concentrazioni medie di glucosio plasmatico allo stato stazionario di 24 ore in pazienti diabetici stabilizzati in terapia con gliburide. Dosi ripetute di AVANDIA (8 mg una volta al giorno) per 8 giorni in soggetti caucasici adulti sani hanno causato una diminuzione dell’AUC e della Cmax della glicidi di circa il 30%. Nei soggetti giapponesi, l’AUC e la Cmax della gliburide sono leggermente aumentate dopo la co-somministrazione di AVANDIA.
Glimepiride
Singole dosi orali di glimepiride in 14 soggetti adulti sani non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica allo stato stazionario di AVANDIA. Non sono state osservate riduzioni clinicamente significative dell’AUC e della Cmax di glimepiride dopo dosi ripetute di AVANDIA (8 mg al giorno) per 8 giorni in soggetti adulti sani.
Metformina
La somministrazione concomitante di AVANDIA (2 mg due volte al giorno) e metformina (500 mg due volte al giorno) in volontari sani per 4 giorni non ha avuto effetti sulla farmacocinetica allo stato stazionario di metformina o rosiglitazone.
Acarbosio
La co-somministrazione di acarbosio (100 mg tre volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di una singola dose orale di AVANDIA.
Digossina
La ripetizione della somministrazione orale di AVANDIA (8 mg una volta al giorno) per 14 giorni non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario della digossina (0,375 mg al giorno) in volontari sani.
Warfarin
La ripetizione della somministrazione di AVANDIA non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica allo stato stazionario degli enantiomeri di warfarin.
Etanolo
Una singola somministrazione di una quantità moderata di alcohold non ha aumentato il rischio di ipoglicemia acuta in pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con AVANDIA.
Ranitidina
Il pre-trattamento con ranitidina (150 mg due volte al giorno per 4 giorni) non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose orale o endovenosa di rosiglitazone in volontari sani. Questi risultati suggeriscono che l’assorbimento del rosiglitazone orale non è alterato in condizioni accompagnate da aumenti del pH gastrointestinale.
Tossicologia animale
Il peso del cuore è stato aumentato nei topi (3 mg/kg/giorno), nei ratti (5 mg/kg/giorno) e nei cani (2 mg/kg/giorno) con trattamenti di rosiglitazone (circa 5, 22 e 2 volte la AUC umana alla massima dose giornaliera raccomandata, rispettivamente). Gli effetti nei ratti giovani erano coerenti con quelli osservati negli adulti. La misurazione morfometrica ha indicato che c’era ipertrofia nei tessuti ventricolari cardiaci, che può essere dovuta all’aumento del lavoro cardiaco come risultato dell’espansione del volume del plasma.
Studi clinici
Monoterapia
Negli studi clinici, il trattamento con AVANDIA ha provocato un miglioramento nel controllo glicemico, misurato da FPG e HbA1c, con riduzione aconcorrente di insulina e C-peptide. Anche il glucosio postprandiale e l’insulina sono stati ridotti. Questo è coerente con il meccanismo d’azione di AVANDIAcome sensibilizzatore dell’insulina.
La dose massima giornaliera raccomandata è di 8 mg. Dose-rangingtrials ha suggerito che nessun beneficio aggiuntivo è stato ottenuto con una dose giornaliera totale di 12 mg.
Sperimentazioni cliniche a breve termine
Un totale di 2.315 pazienti con diabete di tipo 2, precedentemente trattati con la sola dieta o con farmaci antidiabetici, sono stati trattati con AVANDIA come monoterapia in 6 studi in doppio cieco, che includevano due studi di 26 settimane, controllati con placebo; uno studio di 52 settimane, controllato con gliburide; e 3 studi controllati con placebo, con variazione della dose di 8-12 settimane.I farmaci antidiabetici precedenti sono stati ritirati e i pazienti sono entrati in un periodo di rodaggio con placebo di 2-4 settimane prima della randomizzazione.
Sono stati condotti due studi di 26 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti con diabete di tipo 2 (n = 1.401) con controllo glicemico inadeguato. Il trattamento con AVANDIA ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi in FPG e HbA1c rispetto al baselineand rispetto al placebo. I dati di uno di questi studi sono riassunti nella tabella 9.
Tabella 9: Parametri glicemici in uno studio di 26 settimane,Placebo-controllato con placebo
| Parametro | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | ||
| N = 173 | 4 mg una volta al giorno N = 180 |
2 mg due volte al giorno N = 186 |
8 mg una volta al giorno N = 181 |
4 mg due volte al giorno N = 187 |
|
| FPG (mg/dL) | |||||
| Baseline (media) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 |
| Cambiamento dal basale (media) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 |
| Differenza rispetto al placebo (media corretta) | – | -31a | -43a | -49a | -62a |
| % di pazienti con diminuzione ≥30 mg/dL dal basale | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| HbA1c (%) | |||||
| Baseline (media) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| Cambio dal basale (media) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| Differenza dal placebo (media aggiustata) | – | -0.8a | -0.9a | -1.1a | -1.5a |
| % di pazienti con ≥0.7% di diminuzione dal basale | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| a P < 0,0001 rispetto al placebo. | |||||
Quando somministrato alla stessa dose giornaliera totale, AVANDIA era generalmente più efficace nel ridurre FPG e HbA1c quando somministrato a dosi individuali due volte al giorno rispetto alle dosi giornaliere. Tuttavia, per HbA1c, la differenza tra le dosi di 4 mg una volta al giorno e 2 mg due volte al giorno non era statisticamente significativa.
Sperimentazioni cliniche a lungo termine
Il mantenimento a lungo termine dell’effetto è stato valutato in uno studio di 52 settimane, in doppio cieco, controllato con gliburide in pazienti con diabete di tipo 2. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con AVANDIA 2 mg due volte al giorno (N = 195) o AVANDIA 4 mg due volte al giorno (N = 189) o gliburide (N = 202) per 52 settimane. I pazienti che ricevevano la gliburide ricevevano un dosaggio iniziale di 2,5 mg/giorno o 5,0 mg/giorno. Il dosaggio è stato poi titolato con incrementi di 2,5 mg/giorno nelle 12 settimane successive, fino a un dosaggio massimo di 15,0 mg/giorno per ottimizzare il controllo glicemico. In seguito, la dose di gliburide è stata mantenuta costante.
La dose mediana titolata di gliburide era di 7,5 mg. Tutti i trattamenti hanno portato a un miglioramento statisticamente significativo nel controllo glicemico dal basale (Figura 3 e Figura 4). Alla fine della settimana 52, la riduzione dal basale in FPG e HbA1c era -40.8 mg/dL e-0.53% con AVANDIA4 mg due volte al giorno; -25.4 mg/dL e -0.27% con AVANDIA 2 mg due volte al giorno; e-30.0 mg/dL e -0.72% con glyburide. Per l’HbA1c, la differenza tra AVANDIA 4 mg due volte al giorno e la gliburide non era statisticamente significativa alla settimana 52. La caduta iniziale di FPG con glyburide era maggiore che con AVANDIA; tuttavia, questo effetto era meno durevole nel tempo. Il miglioramento in glycemiccontrol visto con AVANDIA 4 mg due volte al giorno alla settimana 26 è stato mantenuto attraverso la settimana 52 dello studio.
Figura 3: FPG medio nel tempo in un 52 settimane, Glyburide controllato Trial
Figura 4: Mean HbAlc Over Time in a 52-Week,Glyburide-controlled Trial
Hypoglycemia was reported in 12.1% dei pazienti trattati con gliburide contro lo 0,5% (2 mg due volte al giorno) e l’1,6% (4 mg due volte al giorno) dei pazienti trattati con AVANDIA. I miglioramenti nel controllo glicemico sono stati associati ad un aumento di peso medio di 1,75 kg e 2,95 kg per i pazienti trattati con 2 mg e 4 mg due volte al giorno di AVANDIA, rispettivamente, rispetto a 1,9 kg nei pazienti trattati con gliburide. Nei pazienti trattati con AVANDIA, il C-peptide, l’insulina, la pro-insulina e i prodotti scissi della pro-insulina erano significativamente ridotti in modo dose-ordine, rispetto ad un aumento nei pazienti trattati con gliburide.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) era uno studio multicentrico, in doppio cieco e controllato (N = 4.351) condotto per 4-6 anni per confrontare la sicurezza e l’efficacia di AVANDIA, metformina e gliburidemonoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete mellito di tipo 2 (≤ 3 anni) non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio. L’età media dei pazienti in questo studio era di 57 anni e la maggior parte dei pazienti (83%) non aveva una storia nota di malattia cardiovascolare. Il FPG medio al basale e l’HbA1c erano 152mg/dL e 7.4%, rispettivamente. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere AVANDIA 4 mg una volta al giorno, gliburide 2.5 mg una volta al giorno, o metformina 500 mg al giorno, e le dosi sono state titolate per un controllo glicemico ottimale fino a un massimo di 4 mg due volte al giorno per AVANDIA, 7.5 mg due volte al giorno per gliburide, e 1.000 mg due volte al giorno per metformina. L’esito primario di efficacia era il tempo per consecutiveFPG >180 mg/dL dopo almeno 6 settimane di trattamento alla massima dose tollerata del farmaco di studio o il tempo di controllo glicemico inadeguato, come determinato da un comitato indipendente di aggiudicazione.
L’incidenza cumulativa del risultato primario di efficacia a 5 anni era 15% con AVANDIA, 21% con metformina e 34% con gliburide (HR0.68 rispetto alla metformina, HR 0.37 rispetto alla gliburide).
I dati cardiovascolari e sugli eventi avversi (inclusi gli effetti sul peso corporeo e le fratture ossee) da ADOPT per AVANDIA, metformina e gliburide sono descritti rispettivamente in AVVERTENZE E PRECAUZIONI (5.2, 5.4 e 5.7) e in Reazioni avverse (6.1). Come con tutti i farmaci, i risultati dell’efficacia devono essere considerati insieme alle informazioni sulla sicurezza per valutare il potenziale beneficio e il rischio per un singolo paziente.
Combinazione con Metformina o Sulfonilurea
L’aggiunta di AVANDIA a metformina o sulfonilurea ha portato a significative riduzioni dell’iperglicemia rispetto ad entrambi questi agenti da soli. Questi risultati sono coerenti con un effetto additivo sul controllo glicemico quando AVANDIA è usato come terapia di combinazione.
Combinazione con metformina
Un totale di 670 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a due studi di 26 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo/attivo, progettati per valutare l’efficacia di AVANDIA in combinazione con metformina.AVANDIA, somministrato in regimi di dosaggio giornaliero o due volte al giorno, è stato aggiunto alla terapia di pazienti che non erano adeguatamente controllati con una dose massima (2,5 grammi al giorno) di metformina.
In uno studio, i pazienti non adeguatamente controllati con 2.5grammi/giorno di metformina (FPG medio al basale 216 mg/dL e HbA1c8.8% al basale medio) sono stati randomizzati a ricevere 4 mg di AVANDIA una volta al giorno, 8 mg di AVANDIA una volta al giorno, o placebo in aggiunta alla metformina. Un miglioramento statisticamente significativo in FPG e HbA1c è stato osservato nei pazienti trattati con thecombinations di metformina e 4 mg di AVANDIA una volta al giorno e 8 mg di AVANDIA una volta al giorno, rispetto ai pazienti ha continuato su metformina da solo (Tabella 10).
Tabella 10: Parametri glicemici in un 26-CombinationTrial of AVANDIA Plus Metformin
| Parametro | Metformina N = 113 |
AVANDIA 4 mg una volta al giorno + Metformina N = 116 |
AVANDIA 8 mg una volta al giorno +Metformina N = 110 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Basale (media) | 214 | 215 | 220 |
| Cambio dal basale (media) | 6 | -33 | -48 |
| Differenza dalla sola metformina (media corretta) | – | -40a | -53a |
| % di pazienti con diminuzione ≥30 mg/dL dal basale | 20% | 45% | 61% |
| HbAlc (%) | |||
| Basale (media) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| Cambiamento dal basale (media) | 0.5 | -0.6 | -0.8 |
| Differenza dalla sola metformina (media corretta) | – | -1.0a | -1.2a |
| % di pazienti con ≥0.7% di diminuzione dal basale | 11% | 45% | 52% |
| a P < 0.0001 rispetto alla metformina. | |||
In un secondo studio di 26 settimane, i pazienti con diabete di tipo 2 inadeguatamente controllati con 2,5 grammi/giorno di metformina che sono stati randomizzati a ricevere la combinazione di AVANDIA 4 mg due volte al giorno e metformina (N = 105) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel controllo glicemico con un effetto di trattamento medio per FPG di -56 mg/dL e un effetto di trattamento medio per HbA1c di -0,8% rispetto alla sola metformina. La combinazione di metformina e AVANDIA ha portato a livelli più bassi di FPG e HbA1c rispetto a entrambi gli agenti da soli.
Pazienti che erano inadeguatamente controllati su una dose massima (2,5 grammi al giorno) di metformina e che sono stati commutati alla monoterapia conAVANDIA dimostrato perdita di controllo glicemico, come evidenziato da aumenti in FPGand HbA1c. In questo gruppo, sono stati visti anche aumenti di LDL e VLDL.
Combinazione con una sulfonilurea
Un totale di 3.457 pazienti con tipo 2 diabetesparticipated in dieci 24 – 26 settimane randomizzato, in doppio cieco, placebo / attivo controllato studi e un 2 anni in doppio cieco, attivo controllato in pazienti anziani progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di AVANDIAin combinazione con una sulfonilurea. AVANDIA 2 mg, 4 mg o 8 mg al giorno è stato somministrato, una volta al giorno (3 studi) o in dosi divise due volte al giorno (7 studi), a pazienti non adeguatamente controllati con una dose submassimale o massima di sulfonilurea.
In questi studi, la combinazione di AVANDIA 4 mg o 8 mg al giorno (somministrato come dose singola o divisa due volte al giorno) e un sulfonylureasignificativamente ridotto FPG e HbA1c rispetto al placebo più sulfonylurea orfurther up-titration della sulfonylurea. La tabella 11 mostra i dati raggruppati per 8 studi in cui AVANDIA aggiunto alla sulfonilurea è stato confrontato con placebo più sulfonilurea.
Tabella 11: Parametri glicemici in studi di combinazione da 24 a 26 settimane di AVANDIA più sulfonilurea
| Parametri glicemici in due dosi giornaliere divise.Daily Divided Dosing (5 Trials) | Sulfonylurea N = 397 |
AVANDIA 2 mg Due volte al giorno + Sulfonylurea N = 497 |
Sulfonylurea N = 248 |
AVANDIA 4 mg Due volte al giorno + Sulfonylurea N = 346 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Baseline (media) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| Cambiamento dal basale (media) | 11 | -29 | 8 | -43 |
| Differenza dalla sola sulfonilurea (media corretta) | – | -42a | – | -53a |
| % di pazienti con diminuzione ≥30 mg/dL dal basale | 17% | 49% | 15% | 61% |
| HbA1c (%) | ||||
| Al basale (media) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| Cambiamento dal basale (media) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| Differenza dalla sola sulfonilurea (media aggiustata) | – | -1.1a | – | -1.4a |
| % di pazienti con ≥0.7% diminuzione dal basale | 21% | 60% | 23% | 75% |
| Once-Dosaggio giornaliero (3 prove) | Sulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg una volta al giorno + Sulfonylurea N = 172 |
Sulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg una volta al giorno + Sulfonylurea N = 176 |
| FPG (mg/dL) | ||||
| Basale (media) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| Cambio dal basale (media) | 17 | -25 | 17 | -43 |
| Differenza dalla sola sulfonilurea (media corretta) | – | -47a | – | -66a |
| % di pazienti con ≥ 30 mg/dL di diminuzione dal basale | 17% | 48% | 19% | 55% |
| HbA1c (%) | ||||
| Basale (media) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| Cambiamento dal basale (media) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| Differenza dalla sola sulfonilurea (media aggiustata) | – | -0.9a | – | -1.4a |
| % di pazienti con ≥ 0,7% di diminuzione dal basale | 11% | 36% | 20% | 68% |
| a P < 0,0001 rispetto al sulfonilureaalone. | ||||
Uno degli studi da 24 a 26 settimane ha incluso pazienti che non erano adeguatamente controllati con dosi massime di gliburide e sono passati a 4 mgof AVANDIA al giorno come monoterapia; in questo gruppo, la perdita di controllo glicemico era dimostrata, come evidenziato da aumenti di FPG e HbA1c.
In uno studio di 2 anni, in doppio cieco, i pazienti anziani (aged59 a 89 anni) sulla sulfonilurea semimassimale (glipizide 10 mg due volte al giorno) wererandomized all’aggiunta di AVANDIA (n = 115, 4 mg una volta al giorno a 8 mg come necessario) o a continuato up-titration di glipizide (n = 110), ad un massimo di 20mg due volte al giorno. Il FPG medio al basale e l’HbA1c erano 157 mg/dL e 7.72%, rispettivamente, per il braccio che riceveva AVANDIA più glipizide e 159 mg/dL e 7.65%, rispettivamente, per il braccio di glipizide con up-titration. La perdita di controllo glicemico (FPG >180 mg/dL) si è verificata in una proporzione significativamente inferiore di pazienti (2%) su AVANDIA più glipizide rispetto ai pazienti nel braccio glipizideup-titolazione (28.7%). Circa il 78% dei pazienti in terapia combinata ha completato i 2 anni di terapia mentre solo il 51% ha completato la monoterapia con glipizide. L’effetto della terapia combinata su FPG e HbA1c è stato duraturo nel periodo di 2 anni, con i pazienti che hanno raggiunto una media di 132 mg/dL per FPG e una media di 6,98% per HbA1c rispetto a nessun cambiamento nel braccio glipizide.
Combinazione con sulfonilurea più metformina
In due studi di 24-26 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza di AVANDIA in combinazione con sulfonilurea più metformina, AVANDIA 4 mg o 8 mg al giorno, è stato somministrato in dosi divise due volte al giorno, a pazienti non adeguatamente controllati con dosi submassime (10 mg) e massime (20 mg) di gliburide e la dose massima di metformina (2g/giorno). Un miglioramento statisticamente significativo in FPG e HbA1c è stato osservato nei pazienti trattati con le combinazioni di sulfonilurea più metformina e 4 mg di AVANDIA e 8 mg di AVANDIA rispetto ai pazienti che hanno continuato con sulfonilureaplus metformina, come mostrato nella tabella 12.
Tabella 12: Parametri glicemici in un 26-CombinationTrial of AVANDIA Plus Sulfonylurea and Metformin
| Parametro | Sulfonylurea + Metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg Due volte al giorno + Sulfonylurea + Metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg Due volte al giorno + Sulfonilurea + Metformina N = 277 |
| FPG (mg/dL) | |||
| Baseline (media) | 189 | 190 | 192 |
| Cambiamento dal basale (media) | 14 | -19 | -40 |
| Differenza dalla sulfonilurea più metformina (media aggiustata) | – | -30a | -52a |
| % di pazienti con diminuzione ≥30 mg/dL dal basale | 16% | 46% | 62% |
| HbA1c (%) | |||
| Basale (media) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| Cambiamento dal basale (media) | 0.2 | -0.4 | -0,9 |
| Differenza dalla sulfonilurea più metformina (media aggiustata) | – | -0.6a | -1.1a |
| % di pazienti con ≥ 0,7% di diminuzione dal basale | 16% | 39% | 63% |
| a P < 0,0001 rispetto al placebo. | |||