Discussion
A VPA-t antiepileptikumként 1978-ban vezették be az Egyesült Államokban. Parciális és generalizált rohamok, akut mánia, bipoláris zavar és migrénes fejfájás kezelésére is alkalmazták. A VPA toxikus szinteken azonban központi idegrendszeri (CNS) depressziót és légzésdepressziót okozhat. Gasztrointesztinális hatásokról, köztük hányingerről, hányásról, hasmenésről, hepatotoxicitásról és pancreatitisről számoltak be. Lehetséges kardiovaszkuláris megnyilvánulások a tachycardia, szívblokk és hipotenzió. A vesehatások közé tartozik az akut veseelégtelenség, anionhézag metabolikus acidózis, hipernátrémia és hipokalcémia. Hematológiai szövődmények a leukopénia, anémia és trombocitopénia. Gyakori rendellenességek közé tartozik az agyödéma, a görcsrohamok, a hiperammonémia, a koagulopátia és az akut légzési distressz szindróma.
A VPA azonnali felszabadulású, bélsavval bevont vagy késleltetett felszabadulású orális készítmények formájában kapható, és intravénásan is adható. A nem enterikus bevonatú készítmények gyorsan felszívódnak, a plazma csúcskoncentrációja a bevételt követő 1-4 órán belül jelentkezik. Ezzel szemben a plazma csúcskoncentrációja bélsavval bevont tabletta lenyelése után csak 4-5 órával később jelentkezik. Volt olyan eset, amikor a plazma csúcskoncentrációja csak 13 órával a toxikus dózis lenyelése után jelentkezett. Betegünknek egy második adag aktív szenet adtunk, mivel fokozottan aggódtunk amiatt, hogy a VPA a gyomor-bél traktusban marad, és mivel a VPA kiterjesztett hatóanyag-leadású formáját szedte.
A VPA-t a máj glükuron konjugációs és oxidatív (p450) útvonalakon keresztül széles körben metabolizálja, így biológiailag aktív metabolitok keletkeznek. Az elsőrendű kinetika miatt a felezési idő 5 és 20 óra között változhat. A VPA 3 fő metabolitja a 2-EN-VPA, a 4-EN-VPA és a propionsav-származékok. A 2-EN-VPA közvetítheti az agyi ödémát, hosszabb a felezési ideje, és felelős lehet az elhúzódó kómáért. A 4-EN-VPA reverzibilis hepatotoxicitást közvetíthet, ami az aminotranszferázok emelkedését okozza. A propionsav-származékok 3 különböző mechanizmuson keresztül válthatják ki a hiperammonémiát: először a máj mitokondriális karbamil-foszfát-szintetáz enzimének gátlásával, amely az ammónia eliminációjához szükséges a karbamidciklus első lépése során; másodszor a glutamin vese általi termelésének gátlásával; harmadszor pedig a mitokondriális kofaktorral, a karnitinnel való kölcsönhatás révén, amely a hosszú láncú zsírsavak szállításához és metabolizmusához szükséges. Ha ezek a mechanizmusok kellőképpen károsodnak, az ammóniaszint elég magasra emelkedhet ahhoz, hogy enkefalopátiát okozzon. A VPA megnövekedett szérumszintje egyenesen arányos a megnövekedett ammónia- és laktátszintekkel, és fordítottan arányos a karnitinszintekkel.
Páciensünk esetében aggódtunk a többszörös szubsztancia-túladagolás és az alapbetegségre való erős hajlam miatt (alkoholfogyasztás a hepatitis B és C pozitív státus mellett). N-acetilcisztein-terápiát kezdeményeztünk az acetaminofen-toxicitás kezelésére, hogy megpróbáljuk megelőzni az acetaminofen-túladagolásból eredő további májkárosodást. Bizonytalanok voltunk abban is, hogy melyik szer járult hozzá mentális állapotának folyamatos romlásához, és állapotának több oka is volt. Konkrétan figyelembe vettük a beteg alkoholfogyasztását, a diazepám esetleges késleltetett eliminációját és a VPA jelenléte miatt megnövekedett szabad szintjét, valamint azt a tényt, hogy az öngyilkossági kísérlete miatt narkotikumok is voltak nála. Mindazonáltal eléggé aggódtunk a VPA szintje miatt a vérben, és azt gyanítottuk, hogy ez az elsődleges tényező, mivel a toxikusságával kapcsolatos számos jelet és tünetet mutatott.
A VPA-túladagolás elektrolit-rendellenességeket is okozhat, amelyek közé tartozik a hipernátrémia, hipokalcémia, hiperozmolalitás és anionhézagos metabolikus acidózis. A VPA-toxicitás hipernátrimiát okoz, mivel nátriumsó (13,8 mg nátrium/100 mg VPA). A hipokalcémiát a kalcium VPA-metabolitokhoz való kötődése okozza, amelyek anionként viselkednek. Továbbá a VPA és metabolitjai ozmolitikusan aktív anionok, amelyek hozzájárulnak a hiperozmolalitáshoz és az acidózishoz. A magas laktátszintek szintén hozzájárulnak a metabolikus acidózishoz, és ismeretlen mechanizmus okozza őket. Betegünknél a VPA-toxicitásra visszavezethető elektrolit-rendellenességek közül sokat kimutattak. Konkrétan laboratóriumi adatai hipernatrémiát, hipokalcémiát és széles anionhézagú metabolikus acidózist mutattak ki.
A VPA-túladagolás kezelése elsősorban szupportív, a gyomormosás mint lehetőség megfontolásával, bár annak rutinszerű alkalmazása toxikus lenyelés esetén jelenleg vitatott. Ha a beteg éber, tájékozott és eszméleténél van, 50 g aktív szén beadását kell elvégezni. Ha a beteg kómában van, akkor a kezdeti beavatkozásnak a gépi lélegeztetéssel járó intubálásnak kell lennie. Az elektrolitokat ellenőrizni kell, és az egyensúlyhiányt korrigálni kell. A CNS depresszióban szenvedő betegeknél megfontolandó a naloxon beadása. Ez potenciálisan előnyös és ritkán káros, de a szolgáltatóknak tudomásul kell venniük, hogy ez a bizonyíték csak a naloxon VPA-toxicitásban történő alkalmazásáról szóló eseti jelentéseken alapul. Montero beszámolt egy VPA-túladagolásos esetről, amelyben a beteg mély kómában volt, 8-as GCS-pontszámmal. 0,4 mg naloxont adtak a betegnek, és a GCS-pontszám 14-re javult, a beteg pedig képes volt verbálisan reagálni. Naloxon intravénás infúzióját kezdték el (5 mg naloxon 250 ml 5%-os glükóz-NS-ben, 0,42 mg/óra sebességgel), és a beteg GCS-értéke 15 maradt a következő 24 órában.
A naloxon hatásmechanizmusa a VPA-toxicitásban nem ismert; azonban úgy gondolják, hogy a VPA növeli a gamma-amino-vajsav (GABA) koncentrációját az agyban. A naloxon feltehetően úgy fejti ki hatását a VPA-toxicitásban, hogy kiszorítja a GABA-t a receptoraiból.
A mi betegünk csak bolusszerűen kapott naloxont, aminek hatására mentális állapota marginálisan javult (GCS 3-tól GCS 8-ig). Nagyobb hatást lehetett volna azonban elérni, ha a fentiekben javasolt naloxon csepegtetést kezdeményezték volna. Sajnos, mire a fent idézett beszámolót az irodalomkutatást követően megtalálták, a beteget már intubálták és gépi lélegeztetésre helyezték. A mi betegünk naloxonra adott válaszát a csökkent mentális állapotot okozó VPA-toxicitás további diagnosztikai alátámasztásának tekintettük, tekintettel az irodalomban említett kevés esetről szóló beszámolóra. Mindazonáltal érdekes az a gondolat, hogy a naloxon bizonyos esetekben áthidaló terápiaként alkalmazható lenne a gépi lélegeztetés elkerülésére, amíg a szérum VPA-szintje nem toxikus szintre nem csökken.
A naloxon alkalmazásának ellenjavallatai közé tartozik a túlérzékenység. Óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében ismert opioidfüggőség van, mivel előidézheti az elvonási tüneteket, és óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél is, akiknek a kórtörténetében veleszületett szívelégtelenség van, mivel előidézheti a tüdőödémát. Egyéb mellékhatások: magas vérnyomás, hipotenzió, tachycardia, kamrai aritmiák, szívmegállás, nehézlégzés, hányinger, hányás, hasmenés, hasmenés, szorongás és görcsrohamok. További vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy a naloxon a VPA-toxicitás standard kezeléseként ajánlható legyen, ugyanakkor a korlátozott esetleírások alapján úgy tűnik, hogy ésszerű a kockázat-haszon aránya.
L-karnitin-pótlás ajánlott CNS-depresszióban, májműködési zavarra utaló jelekben és hiperammonémiában szenvedő betegek számára, 50-100 mg/kg/nap adagolással, maximum 2 g/nap dózisig. Az L-karnitin hatásmechanizmusa feltehetően azzal a képességével függ össze, hogy csökkenti az emelkedett ammóniaszintet, amely VPA-toxicitás esetén hozzájárulhat a kóma kialakulásához. Alkalmazása továbbra is vizsgálat tárgyát képezi, de megfontolandó olyan betegeknél (mint a miénk), akiknél kóma, emelkedett ammóniaszint és májműködési zavarok állnak fenn. Betegünk esetében úgy döntöttünk, hogy 100 mg/kg/nap L-karnitint kezdünk adni neki, hogy megpróbáljuk helyrehozni a hiperammonémiát és az enkefalopátiát. Ezt a terápiát addig folytattuk, amíg a szérum ammónia- és VPA-szintje nem normalizálódott.
Hemodialízist és hemoperfúziót egyaránt alkalmaztak VPA-túladagolásban szenvedő betegeknél. A VPA erősen fehérjéhez kötődik, és a rendelkezésre álló kötőhelyek telítődése általában akkor következik be, amikor a vérszint eléri a 90-100 mcg/ml értéket. Ezért nagyon magas lehet a vérben keringő szabad VPA és metabolitjainak szérumszintje, amely hemodialízissel könnyen eltávolítható, ami a VPA-toxicitásban megfigyelhető súlyos anyagcsere-rendellenességek visszafordítását eredményezi. Kane és munkatársai egy akut VPA-túladagolás esetéről számoltak be, amelyet kizárólag nagyáramú hemodialízissel, hemoperfúzió nélkül kezeltek, és kimutatták, hogy betegük hemodinamikai állapota és mentális állapota javult a szérum VPA-koncentrációjának akut csökkenésével. Arra a következtetésre jutottak, hogy a hemodialízis önmagában, a vele járó kockázatokkal járó faszénes hemoperfúzió alkalmazása nélkül hatékonyan alkalmazható az akut VPA-toxicitás kezelésére. A szakirodalomban kevés más beszámoló is megjelent, amelyek 8 betegből 5-nél gyorsabb klinikai gyógyulást mutattak ki, akik vagy csak hemodialízist kaptak, vagy faszénes hemoperfúzióval kombinálva. Eddig azonban kontrollált klinikai vizsgálatok hiányában nem egyértelmű, hogy a VPA testenkívüli eltávolítása jobb klinikai eredményt eredményezne. Úgy tűnik, nincs egyértelmű konszenzus arra vonatkozóan, hogy mikor kell hemodialízist alkalmazni. Burns és munkatársai azonban a VPA extrakorporális eltávolítását javasolták, ha a betegnél refrakter hipotenzió vagy görcsrohamok jelentkeznek.