Datasets
A tanulmányban meta-analitikus megközelítést alkalmaztunk a Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org) által leírt funkcionális MRI vizsgálatokhoz. Letöltöttük a Neurosynth adatbázist, amely 3107 fordított, küszöbérték nélküli funkcionális térképet és 11 406 irodalmi forrás adatait tartalmazta 2017. szeptember 25-én.
A szerkezeti konnektomra vonatkozó adatokat a Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn konzorcium; vezető kutatók: David Van Essen és Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Ezt az NIH Blueprint for Neuroscience Research-t támogató 16 NIH Institutes and Centers, valamint a Washington University McDonnell Center for Systems Neuroscience finanszírozta.
Preprocessing of Neurosynth data
Two researchers (V.R.K. and M.T.S.) acted as judges, selecting terms that, in their view, were related to specific cognitive processes. A kiválasztási eljárás két szakaszból állt. Az első szakaszban a bírák egymástól függetlenül végezték a kiválasztást. Az agyi anatómiai (pl. “salience network”), pszichiátriai (pl. “skizofrénia”) és patológiai (pl. “alzheimer”) kifejezéseket szisztematikusan kizárták. A két bíráló megegyezett 422, a kognitív folyamatokkal kapcsolatos kifejezésben, valamint 2309, nem kapcsolódó kifejezésben, amelyeket el kellett vetni (88%-os reprodukálhatóság). A fennmaradó kifejezések esetében a bírák közösen hozták meg döntésüket. Végül 590 kognitív kifejezést választottak ki a vizsgálathoz.
A jelen elemzésben korrigáltuk a bal és a jobb félteke közötti anatómiai különbségeket, hogy a funkcionális aszimmetriákra összpontosítsunk. Tekintettel arra, hogy a Neurosynth funkcionális térképeit a szabványos 2 mm-es MNI-sablontérben adják meg, amely nem szimmetrikus, az MNI-sablont nemlineárisan társregisztráltuk egy szimmetrikus MNI-sablonnal, amely elérhető a http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009 címen, az Advanced Normalisation Tools (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63 által forgalmazott Greedy symmetric diffeomorphic normalization (GreedySyN) pipeline segítségével. A szimmetrikus sablont 2 mm-es voxelméretre mintavételeztük le, hogy megfeleljen a standard sablon voxelméreteinek. Ezután a nem szimmetrikus és szimmetrikus MNI-tér közötti becsült transzformációt alkalmaztuk az összes funkcionális térképre.
A szimmetrikus sablonnal való együttregisztrálásukat követően a következő lépéseket hajtottuk végre az egyes funkcionális térképek lateralizációs indexeinek meghatározásához. Először is a funkcionális térképeket bal- és jobb féltekei részekre osztottuk, és az így kapott térképeket 6 mm FWHM Gauss-szűrővel simítottuk. Ezután megfordítottuk a bal féltekei térképeket, és kivontuk őket a meg nem fordított jobb féltekei térképekből, hogy lateralitásindex (LI) térképeket kapjunk (hasonló megközelítést lásd24 ). E térképek pozitív és negatív értékei magasabb meta-analitikus bizonyítékot jelentenek az adott kifejezéshez kapcsolódó funkció jobb, illetve bal oldali lateralizációjára.
A strukturális konnektom adatok előfeldolgozása
A szkennelési paramétereket korábban Vu et al.62 írta le. Röviden, minden egyes diffúzió-súlyozott képalkotás összesen 132 közel-axiális szeletből állt, amelyeket 3 gyorsítási tényezővel (hivatkozás 64), izotróp (1,05 mm3 ) felbontással és az egész fejet lefedő, 71,2 ms TE-vel és 7000 ms TR-rel vettünk fel. Minden szelet helyén 65 egyenletesen elosztott gradienssel, több Q-térbeli héjban65 és 6 olyan képet szereztünk be, amelyeken nem alkalmaztunk diffúziós gradienst. Ezt az akvizíciót négyszer ismételtük meg 1000 és 2000 s mm-2 b-értékkel, balról jobbra és jobbról balra fáziskódolási irányokkal párban. Az adatokra az alapértelmezett HCP előfeldolgozó csővezetéket (v3.19.0) alkalmaztuk66,67. Röviden, a szuszceptibilitás által kiváltott off-rezonancia mezőt ellentétes irányú torzítással alkalmazott diffúziós gradienst alkalmazó képpárokból becsültük68 , és a TOPUP69 segítségével korrigáltuk a teljes diffúzió-súlyozott adathalmazra. Ezt követően a mozgást és a geometriai torzulást az FSL-ben implementált EDDY eszközzel korrigáltuk.
Az Axonális vízfrakció becsléseinek kinyerésére azExploreDTI toolbox for Matlab (http://www.exploredti.com70,71) eszközt használtuk28. Ezután az 1000 s mm-2 b-értékkel rendelkező térfogatokat elvetettük, és ezt követően az egész agyra kiterjedő determinisztikus traktográfiát végeztünk a natív DWI-térben a StarTrack szoftver (https://www.mr-startrack.com) segítségével. A szférikus dekonvolúcióhoz egy csillapított Richardson-Lucy algoritmust alkalmaztunk72. Az α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 alakfaktornak megfelelő fix szálválaszt fogadtunk el, amelyhez 8-as geometriai csillapítási paraméter társult. Kétszáz algoritmus-iterációt futtattunk le. Az abszolút küszöbértéket egy szürkeállomány izotróp voxel szférikus szálorientációs eloszlásának (FOD) háromszorosában, a relatív küszöbértéket pedig a FOD maximális amplitúdójának 8%-ában határoztuk meg73. A módosított Euler-algoritmust74 használtuk a teljes agyi áramvonal-traktográfia elvégzésére, 35°-os szögküszöbértékkel, 0,5 mm-es lépésmérettel és 15 mm-es minimális áramvonal-hosszúsággal.
A strukturális konnektom-adatokat a következő lépésekkel társregisztráltuk a standard MNI 2 mm-es térbe: először a teljes agyi áramvonal-traktográfiát áramvonal-sűrűségű térfogatokká alakítottuk, ahol az intenzitások az egyes voxeleken áthaladó áramvonalak számának feleltek meg. Másodszor, az ANT-ekkel együtt terjesztett Greedy szimmetrikus diffeomorfikus normalizálás (GreedySyN) csővezeték segítségével létrehoztuk az áramvonal-sűrűség térfogatok vizsgálat-specifikus sablonját. Ez az összes alany áramvonal-sűrűségének átlagos sablonját adta meg. Ezt követően a sablont az FSL-ben implementált flirt eszközzel együttregisztrálták egy standard 2 mm-es MNI152 sablonnal. Ez a lépés egy áramvonal-sűrűségsablont eredményezett az MNI152 térben. Harmadszor, az egyéni áramvonal-sűrűség térfogatokat regisztráltuk az MNI152 térben lévő áramvonal-sűrűség sablonra, és ugyanezt a transzformációt alkalmaztuk az egyéni teljes agyi áramvonal-traktográfiára a Tract Querier75 szoftvercsomaggal forgalmazott trackmath eszközzel, valamint az axonális vízfrakciós térképekre az ANTs GreedySyn segítségével. Ez a lépés a teljes agyi streamline-traktográfiát és axonális vízfrakciós térképeket eredményezett a standard MNI152 térben.
Funkcionálisan lateralizált régiók meghatározása
Ezekben a két lépésben elvégzett elemzésekben a jelentős funkcionális lateralizációval rendelkező régiókat gondoltuk azonosítani. Lásd az 5. kiegészítő ábrát. Az első lépésben a redundanciát kezeltük, miközben megőriztük a Neurosynth-adatok gazdagságát. Például számos kiválasztott kifejezés ugyanazon szó egyes és többes számú alakjaként kapcsolódott egymáshoz (pl. “vizuális forma” és “vizuális formák”), ezért térképeik valószínűleg nagyon hasonlóak. Ebből a célból csökkentettük az adatok dimenzionalitását az SPSS-ben (SPSS, Chicago, IL) végrehajtott adatvezérelt varimax-rotált főkomponens-elemzéssel (PC), amelynek bemeneteként az LI-térképeket használtuk76,77,78 . A szokásos főkomponens-elemzést követően, amely magában foglalja a kovariancia-mátrix sajátkomponens-összetételét, 171 kivont ortogonális komponenst, amelyek sajátértékei meghaladták a nagy átlagot, a Kaiser normalizációs kritériumot79 alkalmazó varimax-rotációs eljárásnak vetettünk alá, a konvergencia eléréséhez legfeljebb 1000 iterációval. Ez az adatok varianciájának 72,6%-át tette ki. A varimax-rotált főkomponensek mentén a töltések eloszlása jellemzően ferde, és csak néhány elem kap nagy töltéseket. Ezt követően az eredmények megvitatása céljából a komponenseket a legnagyobb terheléssel rendelkező kifejezés(ek) szerint jelöltük (3. kiegészítő táblázat).
A második lépésben általános lineáris modellezést alkalmaztunk, hogy azonosítsuk azokat a voxeleket, amelyek egy adott komponenshez kapcsolódóan jelentős lateralizációval rendelkeznek. Ebben az elemzésben a főkomponenseket prediktorkészletként használtuk a LI-térképek illesztéséhez és a béta-térképek, azaz a komponensek térbeli térképeinek előállításához. A szignifikánsan lateralizált régiók azonosítására permutációs tesztet végeztünk. Tekintettel arra, hogy a varimax-rotáció a főkomponensmátrix oszlopai között bizonyos korrelációkat eredményezhet, permutációkat végeztünk a nem rotált mátrix sorain, majd ezt követően a komponensek rotációját alkalmaztuk, és minden permutációra véletlenszerű térképet számoltunk, ugyanúgy, ahogyan azt a valódi főkomponensek esetében tettük. Ez az eljárás lehetővé tette számunkra, hogy utánozzuk a nem perforált adatok korrelációs szerkezetét, és robusztusabb szignifikanciatesztet biztosítsunk. A többszörös összehasonlítások figyelembevétele érdekében a maximális statisztikai megközelítést alkalmaztuk, amelynek során a valós főkomponensek térbeli térképértékeit minden egyes permutáción egy teljes véletlenszerű térképen a maximális (pozitív vagy negatív) értékkel hasonlítottuk össze. Ötezer permutációt futtattunk le. A voxeleket akkor tekintettük szignifikáns lateralizációt mutatónak, ha egyszerre két kritériumnak feleltek meg: (1) térbeli térképértékük 97,5%-ban magasabb vagy alacsonyabb volt, mint a permutációk útján kapott maximális pozitív, illetve negatív értékek (azaz p < 0,05, kétfarkú és FWE-korrigált); (2) legalább 20 voxelből álló klasztert alkottak. A második kritériumot a kis számú voxelben megfigyelt kis és esetleg hamis hatások kizárására használtuk.
A lateralizációs térképek többváltozós beágyazása
A funkcionális agyi lateralizáció alacsony dimenziós struktúrájának jellemzésére az LI-térképek spektrális beágyazását végeztük el a gráf normalizált Laplacian hasonlósági mátrixának eigendecompositionja80 segítségével. A módszer a lateralizációs térképek közötti hasonlóságok geometriai jellemzőinek feltárására törekedett azáltal, hogy ezeket a hasonlóságokat a beágyazott térben a lateralizációs térképek közötti távolságokká alakította át (minél nagyobb a hasonlóság a lateralizációs profilok között, annál kisebb a távolság). Itt csak azokra a varianciákra koncentráltunk, amelyeket a jelen tanulmányban elemzett 171 komponens figyelembe vett. Ennek érdekében a LI-térképeket “de-noizálni” kellett, abban az értelemben, hogy a 171 komponens és térbeli térképeik mátrixproduktumaként rekonstruáltuk őket. A hasonlósági mátrix minden elemét a “denoizált” LI-térképek egy párjára az összes voxelre vett pontproduktumként számították ki (azaz a hasonlósági mátrix egy eleme a térképpár voxelenkénti értékeinek szorzatai összegének felel meg). A negatív értékeket nulláztuk a becsülhetőség érdekében. A beágyazási dimenziókat a sajátértékek szerint rendeztük, a kicsiktől a nagyokig. A nulla sajátértékhez tartozó első nem informatív dimenziót elhagytuk. Az elemzés során arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, létezik-e struktúra az adatok alacsony dimenziós reprezentációjában, konkrétan adatszerkezeti háromszögletesség, és ha igen, hány dimenzióban marad meg ez a struktúra (sajátérték-diagram – lásd a 6. kiegészítő ábrát). A háromszögszerkezetet t-arányként számszerűsítettük, azaz a beágyazott térben lévő összes pontot magába foglaló konvex héj területe és egy minimális területű magába foglaló háromszög területe közötti arányként27. Ezeket az értékeket összehasonlítottuk a véletlenszerű LI-térképek t-arányaival. Ezeket a véletlen térképeket úgy kaptuk, hogy a voxelek sorrendjének permutációjával 2000 darab 590 véletlen térképből álló készletet generáltunk. Minden egyes készlethez minden párra kiszámítottuk a véletlenszerű LI-térképeket, majd varimax-analízisnek vetettük alá, a főkomponensek száma = 171 volt. A beágyazási eljárás megegyezett a nem véletlenszerű LI-térképekre alkalmazott eljárással. A háromszögszerveződés dimenzionális kiterjedését annak vizsgálatával értékeltük, hogy a nem véletlenszerű LI-térképek t-aránya nagyobb volt-e, mint a véletlenszerű LI-térképek t-aránya a beágyazás minden egyes kétdimenziós altérében (p < 0,05, Bonferroni-korrigálva). A tengelyek címkéjét ad-hoc határoztuk meg a háromszög csúcsain elhelyezkedő egy vagy néhány kifejezés szerint. Az archetípustérképeket többszörös regressziós megközelítéssel közelítettük. Először regresszáltuk az egyes voxelekben lévő értékeket a “denoizált” LI-térképeken keresztül a megfelelő térképek koordinátáira a beágyazott tér első 171 dimenziójában (azaz a “denoizáláshoz” használt komponensek számának megfelelően). Ez megadta az egyes beágyazott dimenziók becsült hozzájárulását a lateralizációs indexhez. Ezután az archetípus-térképeket úgy kaptuk meg, hogy kiértékeltük a regressziós együtthatókat azokra a dimenziókra, ahol az archetípusok becsült helyein (azaz a “szimplex” – többdimenziós háromszög csúcspontjainál) háromszögszerkezetet figyeltünk meg.
A nem lateralizált régiók meghatározása
A következő elemzésekben a lateralizált régiók konnektivitási profiljait olyan régiókkal állítottuk szembe, amelyek nem mutatnak jelentős lateralizációt, de ennek ellenére legalább egy funkcióban jelentős érintettséget mutatnak. Ez utóbbiakat úgy azonosítottuk, hogy megismételtük a “Funkcionálisan lateralizált régiók meghatározása” című részben vázolt elemzéseket az eredeti Neurosynth funkcionális térképek bemenetként való felhasználásával. Lásd a 7. kiegészítő ábrát. Ez 69 komponenst eredményezett, amelyek a variancia 70,6%-át teszik ki. A jobb összehasonlíthatóság érdekében az elemzést szimmetrikus térben, valamint a bal és a jobb féltekére külön-külön futtattuk le. A voxeleket akkor tekintettük szignifikáns lateralizációval nem rendelkezőnek, ha megfeleltek a következő kritériumoknak: (1) legalább egy komponens és az egyik félteke esetében átlépték a szignifikancia küszöböt; (2) nem fedtek át lateralizált voxelekkel; és (3) az (1) és (2) kritériumnak megfelelő voxelek homológjai voltak az ellenkező féltekén. A további szövegben a “nem lateralizált” régiók rövidített kifejezést használtuk a jelentős lateralizációval nem rendelkező voxelek megnevezésére. Ez konzervatív kontrasztot biztosít a lateralizált régiókkal szemben, mivel a frequentista statisztikai megközelítés alapján a nem-lateralizált régiók közé tartoznak azok a voxelek is, amelyek jelentős lateralizációt mutatnak, de nem felelnek meg a vizsgálatban alkalmazott statisztikai szignifikancia-kritériumoknak. A nem-lateralizált voxelek száma 3,6-szor nagyobb volt, mint a lateralizált voxelek száma.
A konnektivitás erősségének mérése a szerkezet-funkció kapcsolatokhoz
A szerkezet-funkció kapcsolatokhoz a következő lépéseket alkalmaztuk. Először kombináltuk a szignifikánsan lateralizált voxelek térbeli térképeit, függetlenül a lateralizáció bal és jobb oldali polaritásától. Másodszor, a kombinált térképet visszatranszformáltuk a szabályos MNI-térbe a diffúziós információval való közös elemzéshez a fentebb becsült MNI nem szimmetrikusból MNI szimmetrikusba fordított sablondeformációval. Végül a kombinált térképet mindkét féltekén a nem szimmetrikus MNI-sablon fehérállomány-határára vetítettük, majd ezekből a voxelekből a corpus callosumba irányuló tractográfiát választottuk ki. Ugyanezeket az eljárásokat alkalmaztuk a nem-lateralizált régiók térképeire is.
A strukturális félgömbök közötti konnektivitás erősségének két mérőszámát elemeztük. Az első, mikroszerkezeti mérőszám a HCP minta résztvevőire átlagolt axonális vízfrakcióra vonatkozott a corpus callosum azon voxeleiben, amelyeket a kiválasztott lateralizált (vagy nem lateralizált) régiókból származó áramvonalak érintettek. A konnektivitás második, makrostrukturális mértékét az agy voxelei és a corpus callosum közötti kapcsolat megismételhetősége30 alapján határoztuk meg, azaz azon résztvevők arányaként, akiknél az agy voxelei és a corpus callosum között kapcsolat áll fenn a teljes HCP minta méretéhez viszonyítva. Ezt a mértéket röviden “kapcsolat valószínűségének” nevezzük.
A lateralizált és nem lateralizált régiók közötti kapcsolat összehasonlítása
A lateralizált és nem lateralizált régiók közötti kapcsolat összehasonlítását a voxelek részhalmazainak (csere nélkül) a lateralizált és nem lateralizált agykérgi voxelek összességéből történő mintavételezésével végeztük. Az egyes poolokból vett minta az adott poolban lévő voxelek teljes számának 5%-ának felelt meg (azaz biztosítva, hogy a húzott minták poolon belüli térbeli gyakorisága egyenlő legyen a poolok között). Minden részhalmazra kiszámítottunk egy átlagos értéket a kapcsolat valószínűségére és egy súlyozott átlagot a callosal axonális vízfrakcióra, ahol egy voxelre vonatkozó súlyt az adott voxel és a mintavételezett részhalmaz bármely voxele közötti kapcsolat megismételhetőségeként adtuk meg. A negatív érték a lateralizált voxelek gyengébb összekapcsolhatóságát jelzi. A lateralizált és nem lateralizált agykérgi régiók közötti konnektivitási mérések különbségének eloszlásait az eljárás 1000-szeri megismétlésével és minden egyes féltekére külön-külön kaptuk meg.
A féltekei dominancia elemzése
A funkcionális féltekei dominancia mértékét sugárban, a két félteke aktivációs erősségei közötti arány arctangenseként értékeltük. Ebből az értékből kivontuk a Pi/4-et, hogy biztosítsuk, hogy ennek az értéknek az abszolút nagysága nő, ha a feladat aktivációja egyoldalú, és csökken, ha mindkét félteke hasonló mértékű feladataktivitást mutat. Tekintettel arra, hogy a különböző komponensekhez kapcsolódó lateralizált régiók között részleges térbeli átfedés lehetséges, az elemzések során azokat a komponensekhez kapcsolódó dominanciaértékeket választottuk ki, amelyek a legnagyobb z-pontszámot adták egy adott voxelben. Annak érdekében, hogy robusztus becslést kapjunk a félgömbi dominancia és a félgömbök közötti összeköttetés erőssége közötti kapcsolatra, a voxeleket a kapcsolat valószínűsége szerint binneltük úgy, hogy a legkisebb bin szélessége 1/163-nak megfelelő méretű volt, és a kapcsolat valószínűségével nőtt (a Matlab logspace függvényével megadva). Ezzel az eljárással részben kompenzáltuk azt a tényt, hogy csak nagyon kevés voxelnek volt nagy a corpus callosummal való kapcsolat valószínűsége, míg a többségre kis értékek voltak jellemzőek. Megbecsültük a voxel bal és jobb félteke közötti átlagos aktivitását is (azaz (bal + jobb félteke aktivitása)/2), és ezt nem érdekes kovariátorként használtuk a féltekei dominancia és más mérőszámok közötti kapcsolatot vizsgáló elemzésekben.