PMC

Szájüregi fekélyek differenciáldiagnózisa

A RAS diagnózis felállítása előtt figyelembe kell venni a szájüregi fekélyek potenciálisan figyelmen kívül hagyott okait (2. táblázat). Számos betegség jelentkezhet nyálkahártya-afthosás fekélyekkel, ami alapos kivizsgálást tesz szükségessé a differenciáldiagnózis szűkítéséhez. A fizikális vizsgálat során ki kell szűrni a fogászati eszközök okozta másodlagos traumát, a széles körben elterjedt hólyaghurutos kitöréseket és a hormonális egyensúlyhiány jeleit. A láz jelenléte esetén fel kell tárni a fertőzést, és ha a láz visszatérő, a lázszindrómákat (2. táblázat). Vérvizsgálattal ki kell zárni a hematológiai vagy táplálkozási hiányosságokat és az autoimmunitással kapcsolatos antitesteket. A szájüregi fekélyek differenciáldiagnózisa számos entitást tartalmaz, beleértve a visszatérő aftás szájgyulladást, a gyógyszerek által kiváltott nyálkahártya-szindrómákat, autoimmun rendellenességeket, hematológiai rendellenességeket, táplálkozási hiányosságokat, lázszindrómákat, hólyaghurutos betegségeket és fertőzéseket.3 A RAS diagnózisa csak akkor állítható fel, ha az aphthosás stomatitis egyéb okait is figyelembe vették és elvetették.

visszatérő aphthous stomatitis. A RAS-t, a szájüreget érintő leggyakoribb betegséget a szájnyálkahártya visszatérő, fájdalmas fekélyek formájában jelentkező felszakadása jellemzi.1 Kizáró diagnózis, és a fekélyes szájgyulladás egyéb okait is fel kell tárni, mielőtt a RAS diagnózisát felállítanánk. A RAS a visszatérő fekélyek 25 százalékát teszi ki felnőtteknél és 40 százalékát gyermekeknél.4 A stomatitis súlyosságát három altípus valamelyike képviseli.

Minor RAS. A minor RAS a legelterjedtebb forma, és jellemzően 5 és 19 év közötti betegeknél fordul elő. A kitöréseket néhány, felszínes, kerek, <10 mm-es fekély jellemzi, amelyeket szürke pszeudomembrán és erythemás halo kísér.5 A minor afták általában az ajkakra, a nyelvre és a bukkális nyálkahártyára korlátozódnak.4

Major RAS. A major RAS szélesebb eloszlású (általában kiterjed az íny és a garat nyálkahártyájára), nagyobb méretű (>10mm), és hosszabb ideig tart a kitörés. A kisebb afták jellemzően a megjelenéstől számított 14 napon belül megszűnnek, míg a nagyobb afták több mint hat hétig is fennállhatnak. Továbbá a major aphthák jelentős hegesedési kockázatot is jelentenek.5

Herpetiform RAS. A herpetiform RAS tucatnyi apró, mély fekélyt mutat, amelyek gyakran összenőnek, és ezért szabálytalan kontúrú, nagy fekélyként jelennek meg. A kitörések nem hegesednek és jellemzően egy hónapon belül megszűnnek. Az altípustól függetlenül a RAS-elváltozások károsíthatják a hatékony beszéd, nyelés és a foghigiénia fenntartásának képességét.5

A gyógyszerek által kiváltott nyálkahártya-szindrómák és idiopátiás megfelelőik. Erős bizonyítékok utalnak arra, hogy számos mucocutan kitörés farmakológiai kezelés hatására következik be. Ezek a nyálkahártya-eredések különböző súlyosságúak (a spektrum a jóindulatútól az életveszélyesig terjedhet), és több gyógyszercsoporttal, köztük antibiotikumokkal, kemoterápiás szerekkel, antiepileptikumokkal, diuretikumokkal, gyulladáscsökkentőkkel és antiretrovirális szerekkel hozhatók összefüggésbe. Bár a következő entitások szövettanilag különböznek, a szöveti diagnózis gyakran nem szükséges az új vagy visszatérő aphthosás fekély diagnózisának felállításához. A beteg életkora és az alapos kórelőzmény, beleértve a közelmúltban történt kórházi kezeléseket és a tünetek megjelenésével kapcsolatos vény nélkül kapható vagy vényköteles gyógyszereket, értékes a gyógyszer okozta nyálkahártya-szindróma lehetőségének értékelésében. A fix gyógyszeres bőrkiütések mellett számos dermatitisz, mint például a lineáris immunglobulin A (IgA) bullózus dermatózis, a cicatricialis pemphigoid, a pemphigus vulgaris, vagy ezek gyógyszer okozta megfelelői aftás stomatitiszként jelentkezhetnek. A klinikai megjelenés és az egyes kitörésekhez kapcsolódó jellegzetes szövettani leletek döntő fontosságúak a diagnózis felállításához.

A fix gyógyszeres kitörések (FDE) jellemzően az első gyógyszer-expozíciót követő egy-két héten belül, az ismételt expozíciót követően pedig 1-2 napon belül jelentkeznek. A bőr megnyilvánulásai közé tartozik egy vagy néhány élesen körülhatárolt, kerek, ödémás plakk. Az elváltozáson belül lehet egy központi, homályos terület, fekélyesedés vagy epidermális leválás. Ezen elváltozások eloszlása az ajkakat, az arcot, a kezeket, a lábakat és a nemi szerveket részesíti előnyben. A szájnyálkahártyára lokalizálódva az FDE fekélyes aphthosus stomatitis formájában jelentkezhet.6 Klasszikusan a szulfonamidok a leggyakrabban FDE-vel összefüggésbe hozott gyógyszerek, de a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), barbiturátok, tetraciklinek és karbamazepin is gyakran érintettek.7,8. Kifejezetten a szájüregi fekélyek esetében a biszfoszfonátok, a kemoterápiás gyógyszerek (pl. metotrexát), az értágítók (nicorandil) és a propiltiuracil mind a visszatérő fekélyes szájgyulladás kiváltójaként szerepelnek. A nyelv hátoldalán vagy a kemény szájpadláson elhelyezkedő, gyógyszerekkel összefüggő szájüregi elváltozások fő kiváltóinak a naproxent és a kotrimoxazolt találták.6 Ha fix gyógyszeres kitörés gyanúja merül fel, általában elfogadható minden olyan gyógyszer abbahagyása, amely nem akut módon elengedhetetlen a beteg jóléte szempontjából. Helyi kortikoszteroidok és antihisztaminok adása az összes lehetséges gyógyszeres bűnös megszakítása mellett ésszerű kezelés a fix gyógyszeres kitörés gyanúja esetén.

A lineáris IgA bullózus dermatózis (LABD) feszülő hólyagocskákkal és bullákkal jelentkezik, amelyek 1-15 nappal a gyógyszeres kezelés megkezdése után jelennek meg. A bazális membránzónában több különböző antigén ellen termelődő IgA autoantitestek okozzák.9 A LABD diagnózisának felállítására az arany standard a közvetlen immunfluoreszcencia (DIF). A DIF során az IgA lineáris lerakódása látható az alapmembrán mentén a bőr-epidermális átmenetnél (DEJ). Ritkán IgG, IgM és C3 együttes jelenléte is előfordulhat.9 A leggyakrabban érintett gyógyszer a vancomycin, ezt követik a penicillinek és cefalosporinok, a kaptopril, a NSAID-ok, a fenitoin, a rifampin-szulfonamidok, az amiodaron, a furoszemid, a lítium és a granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF). A gyógyszerszedés abbahagyását követően általában négy héten belül megszűnik, bár a dapson vagy a szulfapiridin hatékony kezelés a gyorsabb megszűnés érdekében.9

A nyálkahártya-pemphigoid, más néven nyálkahártya-pemphigoid egy autoimmun hólyagosodó betegség, amely a kötőhártya, szájüreg, orrgarat, gége, nyelőcső, húgyutak és végbélnyílás bazális membránzónáit érinti. A szájüregi betegség hólyagok, eróziók, deszkamatív ínygyulladás és bizonyos esetekben hegesedés formájában jelentkezik. A diagnózis felállítása a klinikai leletek és a perilesionalis nyálkahártya közvetlen immunfluoreszcens vizsgálatának kombinációjával történik, amely IgG, C3 és esetenként IgA lerakódást mutat a bazálmembrán zóna mentén. A kezelés az érintett helyektől és a betegség kiterjedésétől függ; a súlyos eseteket kezdetben általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelik, majd szteroidkímélő kezeléssel.10

A fejlett országokban a gyógyszer okozta pemphigus az összes pemphigus eset 10 százalékát teszi ki. Jelentős bizonyítékok utalnak arra, hogy a desmosomákkal szembeni humorális immunválaszt egy bizonyos gyógyszereken található szulfhidril- vagy tiolcsoport váltja ki. A tiolcsoportok feltehetően olyan fehérjékkel lépnek kölcsönhatásba, amelyek a desmogleinek antigénjeit indukálják, ami ellenanyag-termeléshez vezet. A leggyakrabban a penicillamint és a kaptoprilt hozzák összefüggésbe, de a penicillin, az ACE-gátlók, az arany nátriumtiomalát és a pirinol is gyakori bűnösök. A klasszikus pemphigus vulgarisszal ellentétben a perilesionalis bőr közvetlen immunfluoreszcenciája nem mindig pozitív a gyógyszer okozta pemphigusban. A gyógyszer okozta pemphigus gyakran megszűnik a gyógyszer abbahagyása után.11

A Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízis (TEN) ritka, életveszélyes (25%-os, illetve 35%-os halálozási arány) nyálkahártya-kiütések, amelyek a bőrnek a bőr-epidermális átmenetben történő szétválása következtében alakulnak ki. Mivel az SJS és a TEN egyetlen betegségspektrumot képvisel, és csak a testfelület érintettségének mértékében különbözik, gyakran ugyanazok a gyógyszerek váltják ki őket.12 Az SJS/TEN spektrum leggyakoribb kiváltói az antibiotikumok, majd az NSAID-ok és a görcsoldók. A trimetoprim-szulfametoxazol, a fenitoin, a nevirapin, a fenobarbitál és a lamotrigin gyakran érintett gyógyszerek. A jogsértő gyógyszer bevezetésétől számított egy-három héten belül a betegeknél szisztémás tünetek, például rossz közérzet, láz, fejfájás és köhögés jelentkezhetnek, amelyet makuláris kiütés követ. Az elváltozások összenövő, érzékeny, erythemás vagy szürkés színű makulák formájában jelennek meg, pozitív Nikolsky-jelzéssel. Szinte mindig érintett a száj, a szem vagy a nemi szervek nyálkahártyája. Ha SJS vagy TEN gyanúja merül fel, a beteget intenzív osztályra kell felvenni agresszív kezelésre a folyadékvesztés és a fertőzés elkerülése érdekében.13

Malabszorpciós zavarok és a hozzájuk kapcsolódó hematológiai hiányosságok. A visszatérő szájüregi fekélyek gyakran a gasztrointesztinális traktus hibás működésének megnyilvánulásaként jelentkeznek. Gyulladásos bélbetegség, cöliákia és más felszívódási zavarok gyakran társulnak hozzájuk.

A Crohn-betegségben szenvedő betegek akár 20 százalékánál is találhatók szájüregi elváltozások, és bár ezek az elváltozások durva morfológiájukban változhatnak, szövettanuk az esetek 90 százalékában granulomákat mutat.14 A Crohn-betegséghez társuló szájüregi afták általában az alsó- és felső állkapocs szulciák mentén kialakuló lineáris eróziók formájában jelentkeznek. A pyostomatitis vegetans (a colitis ulcerosában és Crohn-betegségben észlelt pyoderma gangrenosum orális megfelelője) különálló, biopsziával elkülöníthető entitás, de szintén szerepel a Crohn-betegségben szenvedő betegek fájdalmas orális elváltozásainak differenciáldiagnózisában. A Crohn-betegség szájüregi fekélyének szövettana a klasszikus granulomatosus gyulladást mutatja, míg a pyostomatitis vegetans neutrofilekkel tarkított akantózisát.15

A biopsziával igazolt cöliákiás betegek nagy kanadai vizsgálatában a gyermekek 16%-a (<16 éves korig) és a felnőttek 26%-a vallotta be, hogy visszatérő aftás fekélye volt.16 Az aphtosás fekélyek patogenezise a cöliákiában nem tisztázott, bár ezekben a betegekben a felszívódási zavarok miatt másodlagosan kialakuló alacsony szérum vas-, folsav- és B12-szintekkel állhat összefüggésben.16 Tudomásul kell venni, hogy a cöliákiához társuló orális elváltozások több évvel megelőzhetik a gasztrointesztinális tüneteket, ezért a szöveti transzglutamináz és endomysialis antitestek szűrését gasztrointesztinális elváltozások hiányában is el kell végezni.

Számos hematológiai hiányosságot találtak gyakoribbnak a visszatérő aftás fekélyes betegeknél, mint az általános populációban. Egy nemrégiben végzett vizsgálat megállapította, hogy a B12-vitamin, a folsav és a vas önmagukban vagy együttesen előforduló hiányosságai minden korosztályban összefüggésbe hozhatók az aphthosás stomatitisszel. A vizsgálat megállapította, hogy a hematológiai hiányosságok általános gyakorisága 56,2 százalék volt 32 felnőtt, visszatérő aphthosisban szenvedő betegnél, szemben az azonos földrajzi területen élő kontrollcsoport 7 százalékával.2 A valószínűleg e hiányosságok által okozott vérszegénységet a visszatérő aphthosisban szenvedő betegek 34,4 százalékánál találták, szemben a kontrollcsoport 6,9 százalékával. A teljes vérkép diagnosztizálhatja ezeket a hiányosságokat, és az aphthous stomatitis drámaian reagál a pótlásra ezeknél a betegeknél.2 A C-vitaminhiány lehetőségét is fel kell tárni, mivel egy tanulmány szerint 2000mg/m2 aszkorbát napi adagolása 50 százalékos csökkenést eredményezett a szájüregi fekélyek kitörésében és a fájdalomszint csökkenését a kisebb mértékű visszatérő aphthous stomatitisben szenvedő betegeknél.5

Behcet-kór. A Behcet-kór, egy összetett etiológiájú vaszkulitisz, jelentős orális és genitális fekélyekkel jár. Az esetek 80 százalékában a nyálkahártya aphthosis a prezentáló jel. Megfigyelhető a szem érintettsége elülső vagy hátsó uveitis formájában, bőrelváltozások, például erythema nodosum, és ritkábban központi idegrendszeri hiányosságok. A kis- és nagyerek érrendszeri elváltozásai gyakran előfordulnak, és koszorúérgyulladás, artériás vagy vénás trombózis formájában jelentkezhetnek. A pozitív pathergiateszt hasznos lehet, de nem szükséges a Behcet-kór diagnózisának felállításához.17 A betegeknél előfordulhat, hogy a nyálkahártya aphthosis és hemoptysis az egyetlen panasz. A Behcet-kórban nincs patognomonikus lelet; a diagnózis felállítása inkább egy pontozási rendszer alapján történik (a visszatérő szemészeti érintettség, a visszatérő orális aphthosis és a visszatérő genitális aphthosis egyenként két pontot, a bőrelváltozások, a CNS érintettsége és az érrendszeri elváltozások pedig egy-egy pontot érnek), amelyben >4 pont Behcet-kórra utal.17 A hisztopatológia nem specifikus, leukocitoklasztikus vasculitist mutat. A mucocutan betegség kezelése nem kuratív, és elsősorban lokális és intraléziós szteroidokból, gyulladáscsökkentőkből és súlyos esetekben immunszuppresszív gyógyszerekből áll.

Periodikus láz szindrómák és más autoinflammatorikus betegségek. A nyálkahártya aftózis gyakran olyan szisztémás szindróma jellemzője, amely visszatérő lázzal jár, ismert fertőzési forrás nélkül; az ilyen szindrómákat autoinflammatorikus betegségeknek nevezik. A PFAPA (periodikus láz, aftás stomatitis, pharyngitis, cervikális adenitis) szindróma, a ciklikus neutropenia és a hiperimmunoglobulin D néhány olyan autoinflammatorikus betegség, amelyet figyelembe kell venni a visszatérő aftás stomatitis differenciáldiagnózisában, ha tartós vagy ciklikus láz is jelen van.

A PFAPA-szindróma, más néven Marshall-szindróma egy örökletes autoinflammatorikus betegség, amelyet négy-nyolc hetente három-hat napos lázas epizódok jellemeznek.18 A lázas epizódokat aftás stomatitis, nyaki adenitis, pharyngitis, hasi fájdalom és ízületi fájdalom kíséri.19 A PFAPA a leggyakoribb lázszindróma gyermekeknél, azonban a pontos felelős genetikai markert még nem sikerült meghatározni. A betegek az epizódok között teljesen tünetmentesek, és a rohamok általában gyorsan reagálnak egyetlen adag kortikoszteroidra. Bár a kortikoszteroidok csökkentik a rohamok súlyosságát, nem akadályozzák meg a jövőbeli rohamok kialakulását. Néhány esetben a szteroidok adása valójában növelte a rohamok gyakoriságát. Felvetődött, hogy az interleukin-1 (IL-1), különösen az IL-1β szintje emelkedett a PFAPA-ban, és a rekombináns IL-1 receptor antagonistával történő kezelés ígéretes betegreakciókat eredményezett. A kolhicin adása a neutrofil migráció és adhézió csökkentése révén szintén ígéretesnek bizonyult a PFAPA rohamok számának csökkentésében, bár további, több alanyon végzett vizsgálatokra van szükség. Bizonyos refrakter esetekben az adenotonsillektómia lehetséges megoldás.18

Ha körülbelül háromhetenkénti gyakorisággal ismétlődő aftás fekélyek fordulnak elő, a bőrgyógyászt fel kell hívni a ciklikus neutropenia lehetőségére.20 A ciklikus neutropenia autoszomális dominánsan öröklődik, így általában van családi anamnézis, és a neutropenia epizódjai a születéskor vagy röviddel azt követően jelentkeznek. A neutrofil elasztázt kódoló ELANE gén mutációi felelősek a ciklikus neutropenia kialakulásáért.20 Az epizódok 21 naponta jelentkeznek, és három-öt napig tartanak. A betegek fájdalmas száj- és vastagbélfekélyekkel, torokgyulladással, visszatérő lázzal és hasi fájdalommal jelentkeznek. A bőrgyógyászokat és a fogorvosokat egyaránt figyelmeztetni kell a ciklikus neutropenia lehetőségére egy olyan gyermekbetegnél, aki visszatérő szájüregi fekélyekkel vagy parodontitisszel jelentkezik.21

A Hyperimmunoglobulin D szindróma (HIDS) egy autoszomális recesszív rendellenesség, amely az élet első évében négy-hét napig tartó lázas epizódokkal, tapintható nyirokcsomó-érzéssel, lépfene- és nyálkahártya-elváltozásokkal jelentkezik. Aftás fekélyek a HIDS-es esetek 49 százalékában nagy számban fordulnak elő, és olyannyira kiemelkedőek, hogy az eseteket tévesen Behcet-kórként diagnosztizálták, mielőtt a HIDS diagnózisához jutottak volna.22,23

Infekció. Bár a szájnyálkahártya normális kolonizációja miatt nehéz belekeveredni, számos baktériumról, vírusról és gombáról feltételezik, hogy szerepet játszanak a visszatérő aphthosás stomatitis előidézésében vagy fenntartásában.

A Helicobacter pylori (H. pylori) egy gram-negatív baktérium, amely leginkább a gyomornyálkahártya kolonizációjáról ismert, és nagy szerepet játszik a peptikus fekélybetegség kialakulásában. A H. pylori szerepe a RAS-ban azonban ellentmondásosabb. Egykor a RAS előidézőjének tartották, amikor aktív fekélyekből izolálták a H. pylori baktériumot, és a fertőzés kiirtása a szájüregi fekélyek megszűnéséhez vezetett. Az újabb szakirodalom szerint a H. pylori inkább egy utasfertőzés, és nem a RAS tényleges kiváltója.24 Kevés bizonyíték van arra, hogy a RAS-nak van bakteriális kiváltója, bár a normál szájflóra nagy baktériumterhelése károsíthatja vagy késleltetheti az aktív fekélyek gyógyulását.

A gyermekpopulációban a szájüregi enantémák gyakoriak szisztémás vírusfertőzéssel együtt. A herpangina és a száj- és körömfájás egyaránt szájüregi hólyagokkal jelentkezik, és nem polio enterovírusok törzsei okozzák, beleértve az echovírust és a coxsackievirust. A herpangina általában több apró hólyag formájában jelentkezik az elülső szájpadlásoszlopokon, a mandulákon, a lágy szájpadláson vagy a nyelvcsonton. A száj- és körömfájás hólyagjai a szájnyálkahártyát, a nyelvet, a lágy szájpadlást és az ínyt érintik. A kezeken és lábakon lévő elváltozások vörös papulák, amelyek vörös glóriával körülvett hólyagocskákká fejlődnek. Mindkét vírusos szindróma rossz közérzettel, lázzal és felső légúti megbetegedéssel jár, amelyet csak támogató kezeléssel kezelnek.25,26

A herpetiform RAS-t mind a gyermek-, mind a felnőtt populációban gyakran tévesen herpeszes gingivostomatitisnek diagnosztizálják, ezért indokolt Tzanck-kenetet, víruskultúrát vagy vírusos polimeráz láncreakciót (PCR), illetve bőrbiopsziát végezni az elváltozásokból a herpes simplex fertőzés kizárása érdekében. A rossz közérzet, láz, fejfájás, étvágytalanság és ingerlékenység jelenléte a herpeszes gingivostomatitis klinikai diagnózisára utalhat, mivel a herpetiform RAS-hoz jellemzően nem társulnak prodromális tünetek.

Környezeti tényezők. Néhány évig úgy gondolták, hogy a nátrium-laurel-szulfát (SLS), egy szintetikus mosószer, amelyet fogápolási termékekben, kozmetikumokban és testápolási termékekben használnak, a RAS kitörések előidézője. Azt feltételezték, hogy az SLS denaturálja a szájüregi mucinréteget, és ezáltal feltárja az alatta lévő hámréteget.27 Egy újabb randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban összehasonlították a RAS kitörések gyakoriságát az érintett és a kontroll betegeknél, akik különböző mennyiségű SLS-t tartalmazó készítményeket használtak. Ebben a vizsgálatban arra a következtetésre jutottak, hogy az SLS-mentes termékek pozitívan befolyásolták a fekélyek gyógyulási folyamatát, de nem csökkentették az alanyoknál az aphthák számát vagy az epizódok számát.28

Egy nemrégiben készült tanulmány a pszichológiai stressz, a RAS és a szájüregi lichen planus közötti kapcsolatot vizsgálta. Arra a következtetésre jutottak, hogy a szorongás, a depresszió és a pszichológiai stressz szintje nagymértékben korrelál mind a RAS, mind a szájüregi lichen planus tüneteivel.29 Egy 2014-ben végzett külön okostelefonos felmérés megállapította, hogy a RAS nem állt összefüggésben a depresszió általános súlyosságával, amelyet olyan jellemzőkkel mértek, mint a szomorúság, álmatlanság, koncentrációzavar, önvád, halálgondolatok vagy anhedónia. Ebben a vizsgálatban azonban a RAS összefüggésbe hozható volt a fokozott alvással, a csökkent étvággyal, az alacsony energiával és a lomhaság érzésével.30

Érdekes módon több vizsgálat is beszámolt a dohányzás védő hatásáról az aphthous stomatitisre.31,32 Egy nemrégiben végzett keresztmetszeti felmérés elismerte a nikotin RAS-ra gyakorolt védő hatását dózisfüggő módon. Arra a következtetésre jutottak, hogy a dohányzás csak elég magas fogyasztási szintek esetén jelent védelmet, ami nagyon magas nikotinkoncentrációt eredményez, amely a szájnyálkahártya fölött védő keratinréteget képez. Nem találtak összefüggést a dohányzás időtartama és a RAS-elváltozások súlyossága között. Megjegyzendő, hogy a már meglévő fekélyek sem változtak a dohányzás hatására.32