KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A Nimbex kompetitív módon kötődik a motoros véglemez kolinerg receptoraihoz, hogy antagonizálja az acetilkolin hatását, ami a neuromuszkuláris átvitel blokkolásához vezet. Ezt a hatást az acetilkolin-észteráz gátlók, mint például a neostigmin, antagonizálják.
Farmakodinamika
A ciszatracurium átlagos ED95-je (a singcsonti ideg ingerlésére adott adductor pollicis izomrángási válasz 95%-os elfojtásához szükséges dózis) 0.05 mg/kg (tartomány: 0,048-0,053) opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztéziában részesülő felnőtteknél.
Az opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia során 5-10 másodperc alatt beadott különböző NIMBEX-dózisok farmakodinamikáját az 5. táblázat foglalja össze. Ha a NIMBEX-dózis megduplázódik, a blokád klinikailag hatékony időtartama körülbelül 25 perccel nő.Ha a felépülés megkezdődik, a felépülés sebessége független a dózistól.
A nitrogén-oxiddal/oxigénnel együtt beadott izoflurán vagy enflurán 1,25 MAC (minimális alveoláris koncentráció) eléréséhez meghosszabbította a kezdeti és fenntartó NIMBEX-dózisok klinikailag hatékony hatástartamát, és csökkentette a NIMBEX átlagos infúziós sebességigényét.E hatások nagysága az illékony szerek beadásának időtartamától függött:
- Az 1,25 MAC izofluránnak vagy enfluránnak való 15-30 perces expozíció minimális hatással volt a NIMBEX kezdeti adagjainak hatástartamára.
- A 30 percnél hosszabb ideig tartó enflurán- vagy izoflurán-anesztéziában végzett sebészeti beavatkozásoknál ritkább fenntartó adagolásra, alacsonyabb fenntartó adagokra vagy a NIMBEX csökkentett infúziós sebességére volt szükség. Az átlagos infúziós rátaszükséglet akár30-40%-kal is csökkent.
A NIMBEX kezdete, hatástartama és regenerációs profilja propofol/oxigén vagy propofol/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia során hasonló volt, mint az opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia során (lásd 5. táblázat).
A fenntartó NIMBEX-adagok ismételt beadása vagy a legfeljebb 3 órán át tartó folyamatos NIMBEX-infúzió nem járt tachyphylaxis vagy kumulatív neuromuszkuláris blokkoló hatás kialakulásával. Az egymást követő fenntartó adagokból való felépüléshez szükséges idő nem változott a beadott adagok számával, amikor az adagok között részleges felépülés következett be. A neuromuszkuláris funkció spontán helyreállásának mértéke a NIMBEX infúzió után független volt az infúzió időtartamától, és összehasonlítható volt a kezdeti adagokat követő helyreállás mértékével (lásd 5. táblázat).
A gyermekbetegeknél, beleértve a csecsemőket is, általában rövidebb volt a maximális neuromuszkuláris blokkolásig eltelt idő és gyorsabb volt a neuromuszkuláris blokkolásból való felépülés, mint az azonos súlyalapú adagokkal kezelt felnőtteknél (lásd 5. táblázat).
5. táblázat. A NIMBEX farmakodinamikai dózisválasza* opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia során
| NIMBEX dózis | A 90%-os blokkolásig eltelt idő az ún. percekben |
A maximális blokkolásig eltelt idő percekben | 5%-os felépülés percekben | 25%-os felépülés† percekben | 95%-os felépülés percekben | T4:T1 Ratio‡≥70% percben | 25%-75% Recovery Index percben |
| Felnőttek | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15||| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2.6 (1.0-4.4) |
3.5 (1.6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Gyermekek (1-23 hónapos kor) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Gyermekbetegek 2-12 éves korig | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8.5-17.7) |
| * A feltüntetett értékek az egyes tanulmányok átlagainak mediánértékei. A zárójelben lévő értékek az egyes betegértékek tartományai. † A blokk klinikailag hatékony időtartama ‡ Train-of-four ratio § n=azoknak a betegeknek a száma, akiknél a maximális blokkig tartó időre vonatkozó adatok állnak rendelkezésre || Propofol anesztézia ¶ Halotán anesztézia ** Tiopenton, alfentanil, N2O/O2 anesztézia |
|||||||
Hemodinamikai profil
A NIMBEX nem volt dózisfüggő hatással az átlagos artériás vérnyomásra (MAP) vagy a szívfrekvenciára (HR)a 0-tól számított dózisok után.1 mg/kg és 0,4 mg/kg közötti, 5-10 másodperc alatt beadott adagok között egészséges felnőtt betegeknél (lásd 1. ábra) vagy súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél (lásd 2. ábra).
A NIMBEX-et három aktívan kontrollált klinikai vizsgálatban összesen 141, koszorúér-bypassműtéten (CABG) átesett betegnek adták be, és 0,1 mg/kg és 0,4 mg/kg közötti adagokat kaptak. Bár a hemodinamikai profil összehasonlítható volt a NIMBEX és az aktív kontrollcsoportokban, a 0,3 mg/kg feletti dózisokra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak.
1. ábra. A HR és a MAP maximális százalékos változása az injekció beadása előtti értékhez képest az első 5 percben a kezdeti 4 × ED95 és 8 × ED95 NIMBEX adagok beadása után egészséges felnőtteknél, akik opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztéziában részesültek (n = 44)
2. ábra. A HR és a MAP százalékos változása az injekció beadása előtti értékhez képest 10 perccel a kezdeti 4× ED95-8× ED95 NIMBEX-dózis beadása után oxigén/Fentanil/Midazolam/Anesztéziában részesülő CABG-műtéten átesett betegeknél (n = 54)
Nincs klinikailag jelentős változás a MAP-ban vagy a HR-ben a 0-ig terjedő adagok beadása után.1 mg/kg NIMBEX 5-10 másodpercen keresztül 2-12 éves gyermekbetegeknél, akik halotán/nitrogén-oxid/oxigén vagy opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztéziában részesültek. Az 5 másodperc alatt beadott 0,15 mg/kg NIMBEX adagok nem álltak következetesen összefüggésben a HR és a MAP változásával az 1 hónap és 12 év közötti gyermekbetegeknél, akik opioid/nitrogén-oxid/oxigén vagy halotán/nitrogén-oxid/oxigén anesztéziában részesültek.
Farmakokinetika
A NIMBEX neuromuszkuláris blokkoló hatása a kiindulási hatóanyagnak köszönhető. A ciszatracurium plazmakoncentráció-idő adatok az intravénás bólus beadást követően legjobban egy kétkompartmentes nyitott modellel írhatók le (mindkét kompartmentből történő eliminációval) 22 perces eliminációs felezési idővel (t½β), 4 perces plazma clearance (CL) értékkel.57 ml/perc/kg, és 145 ml/kg eloszlási térfogat az állandósult állapotban (Vss).
A 241 egészségügyi sebészeti beteg populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) elemzésének eredményeit a 6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat. A ciszatracurium legfontosabb populációs PK/PD paraméterbecslései egészséges sebészeti betegeknél* 0,1 (2 × ED95) és 0,1 (2 × ED95) között.4 mg/kg (8 × ED95) NIMBEX
| Paraméter | becslés† | A betegek közötti változékonyság (CV)‡ |
| CL (ml/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (ml/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/ml)¶ | 141 | 52% |
| * Egészséges, nem elhízott férfi betegek 19-.64 évesek, 70 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance értékekkel, akik opioid-anesztézia alatt kaptak NIMBEX-et, és akiktől vénás mintát vettek † Az átlag százalékos standard hibája (%SEM) 3% és 12% között volt, ami a PK/PD becslések jó pontosságát jelzi. ‡ Variációs együtthatóban kifejezve; a %SEM 20% és 35% között mozgott, ami megfelelő pontosságot jelez a betegek közötti variabilitás becsléséhez. § A Vss az eloszlási térfogat állandósult állapotban, amelyet kétkompartmentumos modellel, mindkét kompartmentből történő eliminációval becsültek. A Vss egyenlő a központi rekeszben lévő térfogat (Vc) és a perifériás rekeszben lévő térfogat (Vp) összegével; a betegek közötti variabilitást csak a Vc-re lehetett megbecsülni. ll A plazmakoncentrációk és a neuromuszkuláris blokk közötti egyensúlyi állapotot leíró sebességi állandó ¶ Az 50%-os T1-szuppresszióhoz szükséges koncentráció; a beteg érzékenységének indexe. |
||
A CL betegközi variabilitásának nagysága alacsony volt (16%), ahogy az a Hofmann-elimináció fontossága alapján várható volt. A CL és az eloszlási térfogat betegközi változékonyságának nagysága alacsony volt a keo és az EC50 értékekhez képest. Ez arra utal, hogy a NIMBEX által kiváltott neuromuszkuláris blokád időbeli lefolyásában bekövetkező változások nagyobb valószínűséggel a PD paraméterek, mint a PK paraméterek változékonysága miatt következtek be. A populációs PK-elemzésekből származó paraméterbecsléseket az egészséges betegek és meghatározott populációk adatain végzett nem kompartmentális PK-elemzések támasztották alá.
A hagyományos PK-elemzések azt mutatták, hogy a ciszatracurium PK-ja arányos a dózissal 0,1 (2 × ED95) és 0,2 (4 × ED95) mg/kg ciszatracurium között. Ezenkívül a populációs PKanalízisek nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns hatást a kezdeti dózisnak a CL-re a 0,1 (2× ED95) és 0,4 (8× ED95) mg/kg ciszatracúrium dózisok között.
eloszlás
A ciszatracúrium eloszlási térfogata a nagy molekulatömeg és a nagy polaritás miatt korlátozott. A Vss 145 ml/kg volt (6. táblázat) egészséges 19-64 éves, opioid anesztéziában részesülő sebészeti betegeknél. A Vss 21%-kal nagyobb volt az inhalációs anesztéziában részesülő hasonló betegeknél.
A ciszatracurium plazmafehérjékhez való kötődését nem vizsgálták sikeresen a fiziológiás pH-n történő gyors lebomlása miatt. A lebomlás gátlásához nem fiziológiás hőmérsékleti és pH körülményekre van szükség, amelyek a fehérjekötődés változásával járnak.
Elimináció
A ciszatracurium eliminációjának uralkodó útja a szervfüggetlen Hofmann-elimináció (pH-tól és hőmérséklettől függő kémiai folyamat). A máj és a vese kisebb szerepet játszik a ciszatracurium eliminációjában, de a metabolitok eliminációjának elsődleges útjai. Ezért a metabolitok (beleértve a laudanozint is) t½β értékei hosszabbak vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, és a metabolitok koncentrációja magasabb lehet hosszú távú adagolás után.
A ciszatracurium átlagos CL értékei 4,5 és 5,7 ml/perc/kg között mozogtak az egészséges sebészeti betegeken végzett vizsgálatokban. A kompartmentális PK-modellezés azt sugallja, hogy a ciszatracurium CL körülbelül 80%-át a Hofmann-elimináció, a fennmaradó 20%-ot pedig a vese és a máj eliminációja teszi ki. Ezek az eredmények összhangban vannak a populációs PK/PD elemzések részeként becsült, a betegek közötti CL-variabilitás alacsony nagyságrendjével (16%), valamint a kiindulási anyag és a metabolitok vizeletben történő kimutatásával.
Az egészséges sebészeti betegeken végzett vizsgálatokban a ciszatracurium átlagos t½β értékei 22 és 29 perc között mozogtak, és összhangban voltak a ciszatracurium in vitro t½β értékével (29 perc). A laudanozin átlagos ± SD t½β értékei 3,1 ± 0,4 és 3,3 ± 2,1 óra voltak egészséges sebészeti betegeknél, akik NIMBEX-et kaptak (n = 10).
Metabolizmus
A ciszatracurium lebomlása nagyrészt független volt a máj metabolizmusától. Invitro kísérletek eredményei arra utalnak, hogy a ciszatracurium Hofmann-elimináción megy keresztül (pH- és hőmérsékletfüggő kémiai folyamat), melynek során laudanozin és a monokvaterner akrilát-metabolit keletkezik, amelyek egyike sem rendelkezik neuromuszkuláris blokkoló hatással. A monokvaterner akrilátot nem specifikus plazmaészterázok hidrolízisnek vetik alá, monokvaterner alkohol (MQA) metabolitot képezve. Az MQA-metabolit is képes a Hofmann-eliminációra, de sokkal lassabban, mint a ciszatracurium. A laudanozin tovább metabolizálódik desmetil-metabolitokká, amelyek glükuronsavval konjugálódnak és a vizelettel ürülnek.
A ciszatracurium laudanozin-metabolitjáról megállapították, hogy több állatfajnak adva átmeneti hipotenziót és nagyobb dózisban agyi izgalmi hatást okoz. Emberben nem állapítottak meg összefüggést a CNS-gerjesztés és a laudanozin koncentrációja között.
A NIMBEX intravénás infúziója során a laudanozin és aMQA metabolit plazma csúcskoncentrációja (Cmax) a kiindulási vegyület kb. 6%-a, illetve 11%-a volt. A laudanozin Cmax értékei egészséges sebészeti betegeknél, akik NIMBEX infúziót kaptak, átlag ± SD Cmax: 60 ± 52 ng/ml.
Kiválasztás
A 14C-ciszatracurium beadását követően 6 egészséges férfi betegnél az adag 95%-a a vizelettel (főleg konjugált metabolitokként) és 4%-a a széklettel ürült ki; az adag kevesebb mint 10%-a választódott ki változatlan alapanyagként a vizelettel. 12 egészséges sebészeti betegnél, akik nem sugárzással jelölt ciszatracuriumot kaptak, és akiknél Foley-katétert helyeztek el műtéti kezelés céljából, a dózis körülbelül 15%-a változatlan formában ürült ki a vizelettel.
Speciális populációk
Geriátriai betegek
A 7. táblázat foglalja össze a 12 egészséges idős és 12 egészséges fiatal felnőtt beteggel végzett vizsgálat hagyományos PK-elemzésének eredményeit, akik egyszeri 0,1 mg/kg-os intravénás NIMBEX-adagot kaptak. A ciszatracurium plazmaürülését nem befolyásolta az életkor; azonban a megoszlási térfogatok kissé nagyobbak voltak az idős betegeknél, mint a fiatal betegeknél, ami a ciszatracurium kissé hosszabb t½β értékeit eredményezte.
A plazma ciszatracurium-koncentráció és a neuromuszkuláris blokkolás közötti egyensúlyi sebesség lassabb volt az idős betegeknél, mint a fiatal betegeknél (átlag ± SD keo: 0.071 ± 0,036és 0,105 ± 0,021 perc-1, illetve); nem volt különbség a betegek ciszatracurium által kiváltott blokk iránti érzékenységében, amit az EC50-értékek jeleztek (átlagos ± SD EC50: 91 ± 22 és 89 ± 23ng/ml, illetve). Ezek a változások összhangban voltak a 0,1 mg/kg NIMBEX-et kapó idős betegeknél a maximális blokk elérésének 1 perccel lassabb idejével, mint az azonos dózist kapó fiatal betegeknél. A ciszatracurium PK/PD paramétereiben az idős és a fiatal betegek között fennálló kisebb különbségek nem jártak együtt a NIMBEX felépülési profiljának klinikailag jelentős különbségeivel.
7. táblázat. A ciszatracurium farmakokinetikai paraméterei* egészséges idős és fiatal felnőtt betegeknél a 0.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (izoflurán/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia)
| Paraméter | egészséges időskorú betegek |
egészséges fiatal felnőtt betegek |
| Eliminációs felezési idő (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| eloszlási térfogat állandósult állapotban‡ (ml/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| plazma-clearance (ml/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * A feltüntetett értékek átlag ± SD. † P < 0,05 az egészséges idősek és az egészséges fiatal felnőtt betegek közötti összehasonlításnál ‡ A megoszlási térfogat alulbecsült, mivel a perifériás rekeszből történő eliminációt figyelmen kívül hagyjuk. |
||
Májelégtelenségben szenvedő betegek
A 8. táblázat összefoglalja a NIMBEX konvencionális PK-elemzését a májtranszplantáción átesett, végstádiumú májbetegségben szenvedő 13 beteg és 11 egészséges felnőtt, szelektív műtéten átesett beteg vizsgálatából. A májtranszplantált betegek kissé nagyobb megoszlási térfogata a ciszatracurium kissé magasabb plazmatisztulásával járt együtt. E paraméterek párhuzamos változásai nem eredményeztek különbséget a t½β értékekben. A betegcsoportok között nem volt különbség a keo- vagy EC50-értékekben. A maximális neuromuszkuláris blokád eléréséhez szükséges idő körülbelülegy perccel gyorsabb volt a májátültetett betegeknél, mint a 0,1 mg/kg NIMBEX-et kapó egészséges felnőtt betegeknél. Ezek a kisebb PK-különbségek nem jártak együtt klinikailag jelentős különbségekkel a NIMBEX felépülési profiljában.
A metabolitok t½β értékei hosszabbak májbetegségben szenvedő betegeknél, és a koncentrációk talán magasabbak hosszú távú adagolás után.
8. táblázat. A ciszatracurium farmakokinetikai paraméterei* egészséges felnőtt betegeknél és májtranszplantáción átesett betegeknél 0. után.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX (izoflurán/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia)
| Paraméter | Májtranszplantált betegek | Egészséges felnőtt betegek |
| Eliminációs felezési idő (t½β, perc) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| eloszlási térfogat állandósult állapotban‡ (ml/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| plazma-clearance (ml/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * A feltüntetett értékek átlag ± SD. † P < 0,05 a májtranszplantált betegek és az egészséges felnőtt betegek közötti összehasonlításoknál ‡ Az eloszlási térfogat alulbecsült, mivel a perifériás kompartmentből történő eliminációt figyelmen kívül hagyjuk. |
||
Veseelégtelenségben szenvedő betegek
A NIMBEX hagyományos PK-vizsgálatának eredményeit 13 egészséges felnőtt betegnél és 15 végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, elektív műtéten átesett betegnél a 9. táblázat foglalja össze. A ciszatracurium PK/PD paraméterei hasonlóak voltak az egészséges felnőtt betegek és az ESRD betegek esetében. A 90 %-os neuromuszkuláris blokád eléréséhez szükséges idő 0,1 mg/kg NIMBEX-et követően körülbelül egy perccel lassabb volt az ESRD-betegeknél. Nem volt különbség a NIMBEX időtartamában vagy a regenerálódás sebességében az ESRD-s és az egészséges felnőtt betegek között.
A metabolitok t½β értékei hosszabbak az ESRD-s betegeknél, és a koncentrációk magasabbak lehetnek hosszú távú adagolás után.
A populációs PK-elemzések azt mutatták, hogy a ≤ 70 ml/perc kreatinin-tisztulású betegeknél a plazmakoncentrációk és a neuromuszkuláris blokk közötti kiegyenlítődési sebesség lassabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél; ez a változás a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a 0,1 mg/kg NIMBEX-et követően a 90%-os T1-szuppresszióig eltelt kissé lassabb (~ 40 másodperc) előre jelzett idővel járt együtt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem volt klinikailag jelentős változás a NIMBEX regenerációs profiljában. A NIMBEX felépülési profilja nem változott vese- vagy májelégtelenség jelenlétében, ami összhangban van a túlnyomórészt szervfüggetlen eliminációval.
9. táblázat. A ciszatracurium farmakokinetikai paraméterei* egészséges felnőtt betegeknél és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél, akik 0.1 mg/kg (2 × ED95) NIMBEX-et (opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia)
| Paraméter | Gészséges felnőtt betegek | ESRD betegek |
| Eliminációs felezési idő (t½β, perc) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| eloszlási térfogat állandósult állapotban† (ml/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| plazma-clearance (ml/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * A feltüntetett értékek átlag ± SD. † A megoszlási térfogat alulbecsült, mivel a perifériás rekeszből történő eliminációt figyelmen kívül hagyjuk. |
||
Intenzív osztályos (ICU) betegek
A ciszatracurium és metabolitjainak PK-ját hat intenzív osztályos betegnél határozták meg, akikNIMBEX-et kaptak, és a 10. táblázat mutatja be. A plazma ciszatracuriumkoncentráció és a neuromuszkuláris blokád közötti összefüggéseket nem vizsgálták intenzív osztályos betegeknél.
Korlátozott PK adatok állnak rendelkezésre a máj- vagy vesekárosodásban szenvedő intenzív osztályos betegekről, akikNIMBEX-et kaptak. A normális vese- és májfunkciójú, NIMBEX-kezelt intenzív osztályos betegekhez képest a metabolitkoncentrációk (plazma és szövetek) magasabbak lehetnek a NIMBEX-kezelt, vese- vagy májkárosodott intenzív osztályos betegeknél.
10. táblázat. Paraméterbecslések* a ciszatracuriumra és metabolitjaira vonatkozóan az intenzív osztályon fekvő betegeknél hosszú távú (24-48 órás) NIMBEX
| Paraméter | Cisatracurium (n = 6) | |
| Paraméter | CL (ml/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (ml/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanozin | Cmax (ng/ml) | 707 ± 360 |
| t½β (óra) | 6,6 ± 4.1 | |
| MQA metabolit | Cmax (ng/ml) | 152-181‡ |
| t½β (perc) | 26-…31‡ | |
| * Átlag ± standard eltérés † Megoszlási térfogat a terminális eliminációs fázisban, alulbecsült érték, mivel a perifériás rekeszből történő eliminációt figyelmen kívül hagyjuk. ‡ n = 2, bemutatott tartomány |
||
GYermekpopuláció
A ciszatracurium populációs PK/PD-jét 20 egészséges 2 és 12 év közötti gyermekbetegnél írták le halotán anesztézia során, az egészséges felnőtt betegek számára kifejlesztett modell alkalmazásával. A CL magasabb volt egészséges gyermekbetegeknél (5,89 ml/perc/kg), mint egészséges felnőtt betegeknél (4,57 ml/perc/kg) opioid-anesztézia során. A plazmakoncentrációk és a neuromuszkuláris blokád közötti kiegyenlítődési sebesség, amelyet a keo jelez, gyorsabb volt a halotán-anesztéziában részesülő egészséges gyermekbetegeknél (0,1330 perc-1), mint az opioid-anesztéziában részesülő egészséges felnőtt betegeknél (0,0575 perc-1). Az EC50 az egészséges gyermekbetegeknél (125 ng/ml) hasonló volt az egészséges felnőtt betegeknél (141 ng/ml) opioid-anesztézia során mért értékhez. A ciszatracurium PK/PD paramétereiben mutatkozó kisebb különbségek a ciszatracurium által kiváltott neuromuszkuláris blokád gyorsabb kialakulásához és rövidebb időtartamához kapcsolódtak a gyermekbetegeknél.
Nem és elhízás
Bár a populációs PK/PD-elemzések kimutatták, hogy a nem és az elhízás a ciszatracurium PK-jára és/vagy PD-jére gyakorolt hatással volt; ezek a PK/PD-változások nem társultak a NIMBEX előre jelzett kezdeti vagy helyreállítási profiljának klinikailag szignifikáns változásaival.
Inhalációs szerek alkalmazása
A ciszatracurium esetében az inhalációs szerek alkalmazása 21%-kal nagyobb Vss, 78%-kal nagyobb keo és 15%-kal alacsonyabb EC50 értékkel járt együtt. Ezek a változások kissé gyorsabb (~ 45 másodperc) előrejelzett időt eredményeztek a 90%-os T1 szuppresszió eléréséhez azoknál a betegeknél, akik 0,1 mg/kg ciszatracuriumot kaptak inhalációs anesztézia során, mint azoknál a betegeknél, akik ugyanazt a ciszatracurium adagot kapták opioidanesztézia során; azonban a NIMBEX előrejelzett felépülési profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a betegcsoportok között.
Kölcsönhatás-vizsgálatok
Karbamazepin és fenitoin
A ciszatracurium szisztémás clearance-ja magasabb volt azoknál a betegeknél, akik korábbi krónikus karbamazepin vagy fenitoin görcsoldó kezelésben részesültek .
Klinikai vizsgálatok
Vázizomrelaxáció felnőtt betegek intubálásához
A NIMBEX hatékonyságát a vázizomrelaxáció biztosítására a tracheális intubáció megkönnyítése érdekében műtét során hat vizsgálatban állapították meg felnőtt betegeken. Mindegyik vizsgálatban a betegek általános érzéstelenítésben és gépi lélegeztetésben részesültek.
- A NIMBEX 0,15 és 0,2 mg/kg közötti dózisát 240 felnőttben értékelték. A maximális neuromuszkuláris blokád általában 4 percen belül bekövetkezett ebben a dózistartományban.
- Az indukció során tiopentál vagy propofol és társindukciós szerek (pl., fentanil és midazolam), általában 2 percen belül kiváló vagy jó intubációs feltételeket értek el (kiváló intubációs feltételeket leggyakrabban a NIMBEX 0,2 mg/kg-os dózisával értek el).
- A propofollal, dinitrogén-oxiddal/oxigénnel és társindukciós szerekkel (pl., fentanil és midazolam), a 0,15 mg/kg-os NIMBEX-adagokat követően 96/102 (94%) betegnél 1,5-2 perc alatt jó vagy kiváló feltételek alakultak ki a tracheális intubációhoz, és 97/110 (88%) betegnél 1,5 perc alatt 0,15 mg/kg-os NIMBEX-adagokat követően.2 mg/kg.
Az 1. vizsgálatban a klinikailag hatékony hatástartam a 0,15 és 0,2 mg/kg NIMBEX esetében a propofol-anesztézia alkalmazásával 55 perc (tartomány: 44-74 perc), illetve 61 perc (tartomány: 41-81 perc) volt.
A 2. és 3. vizsgálatban 0,25 és 0,4 mg/kg NIMBEX adagot vizsgáltak 30 betegnél opioid/nitrogén-oxid/oxigén érzéstelenítésben, és 78 (66-86), illetve 91 (59-107) perces klinikai relaxációt biztosítottak.
A 4. vizsgálatban a fentanil és midazolam beadása után két perccel a betegek thiopentális érzéstelenítést kaptak. Az intubálási körülményeket a 0,15 mg/kg vagy 0,2 mg/kg NIMBEX beadását követő 120 másodpercben 51 betegnél értékelték (lásd a 11. táblázatot).
11. táblázat. Intubálási körülmények 120 másodperccel a NIMBEX beadása után a 4. vizsgálatban szereplő felnőtt sebészeti betegeknél a tiopentál anesztézia mellett
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
|
| Kiváló és jó | 88% | 96% |
| 95% CI | 76,100 | 88,100 |
| Kiváló | 31% | 60% |
| Jó | 58% | 36% |
| *Kiváló: Könnyű csőátvezetés köhögés nélkül. A hangszalagok ellazultak és abdukáltak. Jó: A tubus áthaladása enyhe köhögéssel és/vagy dülöngéléssel. A hangszalagok ellazultak és elrugaszkodtak. |
||
Kiváló intubálási körülmények gyakrabban alakultak ki a 0,2 mg/kg adaggal (60%)mint a 0,15 mg/kg adaggal (31%), amikor az intubálást 120 másodperccel aNIMBEX után kísérelték meg.
Az 5. vizsgálatban a fentanillal és midazolammal, valamint tiopentál- vagy propofol-anesztéziával történő indukciót követően 3 és 4 × ED95 (0,15 mg/kg és 0,20 mg/kg)-os intubációs körülményeket vizsgáltak.Ez a vizsgálat összehasonlította a NIMBEX ezen dózisai által 90 másodperc után létrehozott intubációs körülményeket. A 12. táblázat ezeket az eredményeket mutatja be.
12. táblázat. Intubálási körülmények 90 másodperccel a NIMBEX beadása után tiopentál vagy propofol anesztéziával az 5. vizsgálatban
| Intubálási körülmények | NIMBEX 0.15 mg/kg Propofollal (n= 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg tiopentállal (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg Propofollal (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg tiopentállal (n=28) |
|
| Kiváló és jó | 94% | 90% | 93% | 96% | |
| 95% CI | 85,100 | 80,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 |
| kiváló | 58% | 55% | 70% | 57% | |
| Jó | 35% | 35% | 20% | 39% | |
| * Kiváló: Könnyű átvezetés a tubuson köhögés nélkül. A hangszalagok ellazultak és abdukáltak. Jó: A tubus áthaladása enyhe köhögéssel és/vagy dülöngéléssel. A hangszalagok ellazultak és elrugaszkodtak. |
|||||
Kiváló intubálási körülmények gyakrabban fordultak elő a 0,2 mg/kg dózis esetén, amikor a NIMBEX-et követő 90 másodperccel megkísérelték a tubus intubálását.
Skeletális izomrelaxáció gyermekbetegek intubálásához
A NIMBEX hatékonyságát a vázizomzat relaxációjának biztosítására a légcső intubáció megkönnyítése érdekében 1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekbetegeken végzett vizsgálatokban megállapították. Ezekben a vizsgálatokban a betegek általános érzéstelenítésben és gépi lélegeztetésben részesültek.
A 6. vizsgálatban a NIMBEX 0,1 mg/kg-os adagját 16 gyermekbetegnél (2 éves és 12 éves kor között) értékelték opioid-anesztézia során. Stabil opioid/nitrogén-monoxid/oxigén anesztézia során alkalmazva a maximális neuromuszkuláris blokádot átlagosan 2,8 perc alatt érték el (tartomány: 1,8-6,7 perc), a klinikailag hatékony blokk 28 percig tartott (tartomány: 21-38 perc).
A 7. vizsgálatban a NIMBEX 0,15 mg/kg-os adagját 50 gyermekbetegnél (1 hónapos és 12 éves kor között) értékelték opioid anesztézia során. Stabil opioid/nitrogén-oxid/oxigén anesztézia során beadva a maximális neuromuszkuláris blokádot átlagosan kb. 3 perc alatt érték el (tartomány: 1,5-8 perc), 36 percig (tartomány: 29-46 perc) tartó klinikailag hatékony blokáddal 24, 2-12 éves korú betegnél. 27 csecsemőnél (1 és 23 hónapos kor között) a maximális neuromuszkuláris blokkot körülbelül 2 perc alatt (tartomány: 1,3 és 4,3 perc között) érték el, a klinikailag hatékony blokk körülbelül 43 percig (tartomány: 34 és 58 perc között) tartott ezzel az adaggal.
A 7. vizsgálat 180 gyermekbeteg (1 hónapos és 12 éves kor között) intubálási körülményeit is értékelte 0,15 mg/kg-os NIMBEX adagok beadását követően, halotánnal (halotán/nitrogén-oxid/oxigén fenntartással) vagy tiopentonnal és fentanillal (tiopenton/fentanil dinitrogén-oxid/oxigén fenntartással) végzett indukciót követően. A 13. táblázat az intubálási feltételeket mutatja az altatás típusa és a gyermekkori korcsoport szerint. A halotánnal indukált betegek 88/90 (98%) és a tiopentonnal és fentanillal indukált betegek 85/90 (94%) esetében 120 másodperccel a 0,15 mg/kg NIMBEX beadása után kiváló vagy jó intubálási feltételek alakultak ki. Nem volt olyan beteg, akinél az intubálás nem volt lehetséges, de volt 7/120 olyan 1 év és 12 év közötti beteg, akinél az intubálás körülményeit rossznak minősítették.
13. táblázat. Intubálási körülmények 120 másodpercnél* az 1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekbetegeknél a 7. vizsgálatban
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 hónap |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 év |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 év |
||||
| Halotán érzéstelenítés (n=30) |
Tiopenton/ Fentanyl érzéstelenítés (n=30) |
Halotán érzéstelenítés (n=30) |
Tiopenton/ Fentanyl Altatás (n=30) |
Halotán altatás (n=30) |
Thiopenton/ Fentanyl altatás (n=30) |
|
| Kiváló és jó | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Kiváló | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Jó | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Szegény | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% |
| *Kiváló: Könnyű átvezetés a tubuson köhögés nélkül. A hangszalagok ellazultak és abdukáltak. Jó: A tubus áthaladása enyhe köhögéssel és/vagy buckázással. A hangszalagok ellazultak és elrugaszkodtak. Szegény: A tubus áthaladása mérsékelt köhögéssel és/vagy dülöngéléssel. A hangszalagok mérsékelten összezsugorodtak. A beteg reakciója a lélegeztetési nyomás és/vagy ráta beállítását igényli. |
||||||
Skeletális izomrelaxáció intenzív osztályos betegeknél
A NIMBEX hosszú távú (legfeljebb 6 napos) infúzióját az intenzív osztályon történő gépi lélegeztetés során két vizsgálatban értékelték.
A 8. vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben a vonat-offour(TOF) monitorozás során egyetlen rándulás jelenlétét használták a dózis szabályozására. A NIMBEX-szel kezelt betegek (n = 19) az infúzió befejezését követően körülbelül55 perc alatt (tartomány: 20-270) állt helyre az idegizomfunkció (T4:T1 arány ≥ 70%).
A 9. vizsgálatban a NIMBEX-es betegek körülbelül 50 perc alatt (tartomány: 20-175; n = 34) állították helyre az idegizomfunkciót.