KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A tiazolidindionok osztályába tartozó roziglitazon az inzulinérzékenység javításával javítja a glikémiás kontrollt. A roziglitazon a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-gamma (PPARγ) rendkívül szelektív és hatásos agonistája. Emberekben a PPARreceptorok az inzulinhatás kulcsfontosságú célszöveteiben, például a zsírszövetben, a vázizomzatban és a májban találhatók. A PPARy nukleáris receptorok aktiválása szabályozza az inzulinra reagáló gének transzkripcióját, amelyek részt vesznek a glükóztermelés, -szállítás és -hasznosítás szabályozásában. Ezenkívül a PPARγ-rezisztens gének a zsírsav-metabolizmus szabályozásában is részt vesznek.
Az inzulinrezisztencia a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisét jellemző közös jellemző. A rosiglitazon antidiabetikus hatását bizonyították a 2-es típusú cukorbetegség állatmodelljeiben, amelyekben a hiperglikémia és/vagy a csökkent glükóztolerancia a célszövetek inzulinrezisztenciájának következménye. A rosiglitazon csökkenti a vércukor koncentrációját és csökkenti a hiperinzulinémiát ob/ob elhízott egérben, db/db diabéteszes egérben és fa/zsíros Zucker patkányban.
A rosiglitazon antidiabetikus hatását állatmodellekben a máj, az izom és a zsírszövetek inzulinhatásra való fokozott érzékenységének közvetítésével mutatták ki. Az állatmodelleken végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a rosiglitazon gátolja a máj glükoneogenezisét. Az inzulin által szabályozott GLUT-4 glükóztranszporter expressziója megnövekedett a zsírszövetben. A rosiglitazon nem váltott ki hipoglikémiát a 2-es típusú cukorbetegség és/vagy a csökkent glükóztolerancia állatmodelljeiben.
Farmakodinamika
Az AVANDIA klinikai vizsgálataiból nem zártak ki lipidrendellenességben szenvedő betegeket. Valamennyi 26 hetes kontrollált vizsgálatban, a javasolt dózistartományban, az AVANDIA monoterápiaként az összkoleszterin, az LDL és a HDL emelkedésével és a szabad zsírsavak csökkenésével járt. Ezek a változások statisztikailag szignifikánsan különböztek a placebótól vagy a gliburidkontrolltól (7. táblázat).
Az LDL-értékek emelkedése elsősorban az AVANDIA-val végzett kezelés első 1-2 hónapja alatt következett be, és az LDL-szintek a vizsgálatok során végig a kiindulási érték felett maradtak. Ezzel szemben a HDL szintje az idő múlásával tovább emelkedett.Ennek eredményeként az LDL/HDL arány a terápia 2 hónapja után tetőzött, majd idővel csökkenni látszott. A lipidváltozások időbeli jellege miatt az 52 hetes, gliburiddal kontrollált vizsgálat a legalkalmasabb a lipidekre gyakorolt hosszú távú hatások értékelésére. A kiindulási értéken, a 26. héten és az 52. héten az átlagos LDL/HDL-arány 3,1, 3,2, illetve 3,0 volt az AVANDIA napi kétszer 4 mg AVANDIA esetében. A gliburid megfelelő értékei 3,2, 3,1 és 2,9 voltak. Az AVANDIA és a gliburid között az 52. héten a kiindulási értékhez viszonyított változások közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak.
A más hipoglikémiás szerekkel kombinált AVANDIA-val történő kezelést követő LDL- és HDL-változások mintázata általában hasonló volt, mint az AVANDIA monoterápia esetén tapasztaltak.
A trigliceridek változása az AVANDIA-val történő kezelés során változó volt, és általában statisztikailag nem különbözött a placebo- vagy gliburid-kontrolltól.
7. táblázat: Összefoglaló az átlagos lipidváltozásokról a 26 hetes,placebokontrollos és az 52 hetes, Glyburid-kontrollált monoterápiás vizsgálatok
| Paraméter | Placebo-kontrollált vizsgálatok 26. hét | Glyburid | Glyburid-kontrollált vizsgálat 26. hét és 52. hét | ||||||||
| Placebo | AVANDIA | Glyburide Titrálás | AVANDIA 8 mg | ||||||||
| 4 mg Dailya | 8 mg Dailya | 26. hét | 52. hét | 26. hét | 52. hét | ||||||
| Szabad zsírsavak | |||||||||||
| N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 | ||||
| Alapérték (átlag) % | 18.1 | 17,5 | 17,9 | 26,4 | 26,4 | 26,9 | 26,6 | ||||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +0,2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% | ||||
| LDL | |||||||||||
| N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 | ||||
| Baseline (átlag) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 | ||||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +4.8% | +14.1% | +18.6% | -0.9% | -0.5% | +11.9% | +12.1% | ||||
| HDL | |||||||||||
| N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 | ||||
| Baseline (átlag) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 | ||||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | +8.0% | +11,4% | +14,2% | +4,3% | +8,7% | +14,0% | +18,5% | ||||
| a Napi egyszeri és napi kétszeri adagolású csoportokösszevonták. | |||||||||||
Farmakokinetika
A rosiglitazon maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan nő a terápiás dózistartományban (8. táblázat). Az eliminációs felezési idő 3-4 óra és független az adagtól.
8. táblázat: A rosziglitazon farmakokinetikai paramétereinek átlaga (SD) egyszeri orális adagokat követően (N = 32)
| Paraméter | 1 mg Éhgyomorra | 2 mg Éhgyomorra | 8 mg Éhgyomorra | 8 mg Fed |
| AUC0-inf (ng.h/ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
| Cmax (ng/ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
| T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
| CL/F (L/h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
| AUC = görbe alatti terület; Cmax = maximális koncentráció;T½ = terminális felezési idő; CL/F = orális clearance. | ||||
Abszorpció
A rosiglitazon abszolút biológiai hasznosulása 99%.A csúcs plazmakoncentráció körülbelül 1 órával az adagolás után figyelhető meg. A rosiglitazon táplálékkal történő beadása nem eredményezett változást a teljes expozícióban (AUC), de a Cmax körülbelül 28%-kal csökkent és a Tmax késett (1,75 óra). Ezek a változások valószínűleg nem klinikailag jelentősek, ezért az AVANDIA adható étellel vagy anélkül.
eloszlás
A rosiglitazon átlagos (CV%) orális megoszlási térfogata (Vss/F) körülbelül 17,6 (30%) liter, populációfarmakokinetikai elemzés alapján. A rosziglitazon körülbelül 99,8%-ban plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz kötődik.
Metabolizmus
A rosziglitazon kiterjedten metabolizálódik, a nem megváltozott hatóanyag a vizelettel ürül. A metabolizmus fő útjai azN-demetiláció és a hidroxiláció, majd a szulfáttal és aglükuronsavval történő konjugáció. Valamennyi keringő metabolit lényegesen kevésbé hatásos, mint az alapanyag, ezért várhatóan nem járulnak hozzá a rosiglitazon inzulinérzékenyítő hatásához.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a rosiglitazon túlnyomórészt a citokróm P450 (CYP) 2C8 izoenzim által metabolizálódik, a CYP2C9 kisebb mértékben járul hozzá.
Exkréció
A rosiglitazonemaleát orális vagy intravénás beadását követően az adag körülbelül 64%-a a vizelettel, illetve 23%-a a széklettel eliminálódott. A kapcsolódó anyag plazma felezési ideje 103 és 158 óra között mozgott.
Populációs farmakokinetika 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél
3 nagy klinikai vizsgálatból származó, 642 férfi és 405 nő (35 és 80 év közötti) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a rosiglitazon farmakokinetikáját nem befolyásolja a kor, a faj, a dohányzás vagy az alkoholfogyasztás. Mind az orális clearance (CL/F), mind az orális stacionárius eloszlási térfogat (Vss/F) a testtömeg növekedésével növekedett. Az elemzések során megfigyelt súlytartományban (50-150 kg) az előre jelzett CL/F és Vss/F értékek tartománya < 1,7-szeresen, illetve < 2,3-szorosan változott. Továbbá, a rosiglitazon CL/F értékét a testsúly és a nem egyaránt befolyásolta, a női betegeknél alacsonyabb volt (kb. 15%).
Speciális populációk
Geriátriai: A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei (n = 716 < 65 év; n = 331 ≥65 év) azt mutatták, hogy az életkor nem befolyásolja jelentősen a rosiglitazon farmakokinetikáját.
Nem:
Monoterápiaként és metforminnal kombinálva az AVANDIA javította a glikémiás kontrollt mind a férfiaknál, mind a nőknél. A metformin kombinációs vizsgálatokban a glikémiás válaszban nemi különbségek nélkül bizonyították a hatékonyságot.
A monoterápiás vizsgálatokban a nőknél nagyobb terápiás választ figyeltek meg; azonban az elhízottabb betegeknél a nemi különbségek kevésbé voltak nyilvánvalóak. Adott testtömegindex (BMI) esetén a nők általában nagyobb zsírtömeggel rendelkeznek, mint a férfiak. Mivel a molekuláris célpont PPARy a zsírszövetekben fejeződik ki, ez a differenciáló jellemző legalábbis részben magyarázhatja a nőknél az AVANDIA-ra adott nagyobb választ. Mivel a terápiának egyénre szabottnak kell lennie, nincs szükség dózismódosításra pusztán a nem alapján.
Májelégtelenség: A rosziglitazon kötött orális clearance-értéke szignifikánsan alacsonyabb volt a mérsékelt vagy súlyos májbetegségben (Child-Pugh B/C osztály) szenvedő betegeknél, mint az egészséges alanyoknál. Ennek következtében a nem kötött Cmax és az AUC0-inf 2-szeresére, illetve 3-szorosára emelkedett.A rosiglitazon eliminációs felezési ideje körülbelül 2 órával hosszabb volt a májbetegségben szenvedő betegeknél, mint az egészséges alanyoknál.
Az AVANDIA-val történő kezelés nem kezdhető meg, ha a betegnél aktív májbetegség klinikai jelei vagy emelkedett szérum transzamináz szint (ALT >2,5X a normális felső határa) a kiinduláskor.
GYermekek: A rosziglitazon farmakokinetikai paramétereit gyermekbetegeknél populációfarmakokinetikai elemzéssel állapították meg, amelyhez 96 gyermekbeteg gyér adatait használták fel egyetlen gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban, beleértve 33 férfit és 63 nőt, akiknek életkora 10 és 17 év között volt (súlyuk 35 és 178,3 kg között). A rosiglitazon populációban mért átlagos CL/F és V/F 3,15 L/h, illetve 13,5 L volt.A CL/F és V/F becslései összhangban voltak egy korábbi felnőtt populációs elemzésből származó tipikus paraméterbecslésekkel.
Veseelégtelenség: Nincs klinikailag releváns különbség a rosiglitazon farmakokinetikájában enyhe vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy hemodialízisre szoruló betegeknél a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. Ezért az AVANDIA-t kapó ilyen betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a metformin ellenjavallt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, a metformin és az AVANDIA együttes alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt.
Rasszus: A kaukázusi, fekete és egyéb etnikai eredetű alanyokat tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzés eredményei azt mutatják, hogy a rassz nem befolyásolja a rosiglitazon farmakokinetikáját.
gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások
A citokróm P450 gátló, indukáló vagy citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek
In vitro gyógyszer-metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a rosiglitazon nem gátolja a főbb P450 enzimek egyikét sem klinikailag releváns koncentrációban. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a rosiglitazon túlnyomórészt a CYP2C8 és kisebb mértékben a 2C9 által metabolizálódik. Kimutatták, hogy az AVANDIA (napi 4 mg) nincs klinikailag releváns hatással a nifedipin és az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és noretindron) farmakokinetikájára, amelyeket túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizál.
Gemfibrozil: A CYP2C8 gátlójának, a gemfibrozilnak (600 mg naponta kétszer) és a rosiglitazon (4 mg naponta egyszer) 7 napon át történő egyidejű adása 127%-kal növelte a rosiglitazon AUC-ját, összehasonlítva a rosiglitazon (4 mg naponta egyszer) önmagában történő adásával. Tekintettel a rosiglitazon dózissal összefüggő mellékhatásainak lehetőségére, a gemfibrozil bevezetésekor szükség lehet a rosiglitazon adagjának csökkentésére .
Rifampin: A CYP2C8 induktorának, a rifampinnak 6 napon át történő adagolása (600 mg naponta egyszer) a jelentések szerint 66%-kal csökkenti a rosiglitazonAUC-ját, összehasonlítva a rosiglitazon (8 mg) önmagában történő adagolásával .1
Gliburid
AVANDIA (napi kétszer 2 mg) és gliburid (3,75-10 mg/nap) egyidejű alkalmazása 7 napon keresztül nem változtatta meg a gliburidkezeléssel stabilizált cukorbetegek átlagos 24 órás plazma glükóz koncentrációját. Az AVANDIA (8 mg naponta egyszer) 8 napon át történő ismételt adagolása egészséges felnőtt kaukázusi alanyoknál a gliburid AUC és Cmax körülbelül 30%-os csökkenését okozta. Japán alanyoknál a gliburid AUC és Cmax az AVANDIA együttes alkalmazását követően enyhén emelkedett.
Glimepirid
A glimepirid egyszeri orális adagja 14 egészséges felnőtt alanyon nem volt klinikailag jelentős hatással az AVANDIA steady-state-farmakokinetikájára. Az AVANDIA (napi 8 mg) 8 napon át tartó ismételt adagolása után egészséges felnőtt alanyoknál nem észleltek klinikailag szignifikáns csökkenést a glimepirid AUC és Cmax értékében.
Metformin
Az AVANDIA (napi kétszer 2 mg)és a metformin (napi kétszer 500 mg) egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseken 4 napon át nem volt hatással sem a metformin, sem a rosiglitazon steady-state farmakokinetikájára.
Akarbóz
Az akarbóz (napi háromszor 100 mg)7 napon át történő együttes alkalmazása egészséges önkénteseken nem volt klinikailag releváns hatással az AVANDIA egyszeri orális adagjának farmakokinetikájára.
Digoxin
Az AVANDIA (8 mg naponta egyszer) 14 napon át történő ismételt orális adagolása nem változtatta meg a digoxin (0,375 mg naponta egyszer) steady-state farmakokinetikáját egészséges önkéntesekben.
Warfarin
Az AVANDIA ismételt adagolása nem volt klinikailag releváns hatással a warfarin enantiomerek stacionárius farmakokinetikájára.
Ethanol
A mérsékelt mennyiségű alkohol egyszeri beadása nem növelte az akut hipoglikémia kockázatát az AVANDIA-val kezelt 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél.
Ranitidin
A ranitidinnel történő előkezelés (napi kétszer 150 mg 4 napon keresztül) nem változtatta meg a rosiglitazon egyszeri orális vagy intravénás adagjának farmakokinetikáját egészséges önkéntesekben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az orális rosiglitazon felszívódása nem változik a gyomor-bélrendszeri pH emelkedésével járó körülmények között.
Toxikológia állatoknál
A szívtömeg egereknél (3 mg/kg/nap), patkányoknál (5 mg/kg/nap) és kutyáknál (2 mg/kg/nap) rosiglitazon kezelés hatására megnőtt (a maximális ajánlott emberi napi adagnál az emberi AUC körülbelül 5, 22, illetve 2-szerese). A fiatalkorú patkányoknál tapasztalt hatások megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal. Morfometriai mérések azt jelezték, hogy a szívkamra szöveteiben hipertrófia következett be, ami a plazmatérfogat-tágulás következtében megnövekedett szívműködésnek tudható be.
Klinikai vizsgálatok
Monoterápia
A klinikai vizsgálatokban az AVANDIA-val végzett kezelés az FPG és a HbA1c által mért glikémiás kontroll animjavulását eredményezte, az inzulin és a C-peptid egyidejű csökkenése mellett. A posztprandiális glükóz és az inzulin szintén csökkent. Ez összhangban van az AVANDIA inzulinérzékenyítő hatásmechanizmusával.
A maximális ajánlott napi adag 8 mg. A dóziskísérletek azt mutatták, hogy 12 mg-os teljes napi adaggal nem érhető el további előny.
Rövid távú klinikai vizsgálatok
Az AVANDIA-val monoterápiaként összesen 2315, korábban kizárólag diétával vagy antidiabetikus gyógyszer(ek)kel kezelt, 2 típusú cukorbeteg beteget kezeltek 6 kettős vak vizsgálatban, amelyek között volt két 26 hetes, placebóval kontrollált vizsgálat; egy 52 hetes, gliburiddal kontrollált vizsgálat; és 3 placebóval kontrollált, 8-12 hetes, dózisváltozós vizsgálat.A korábbi antidiabetikus gyógyszer(ek)et visszavonták, és a betegek a randomizálás előtt 2-4 hetes placebo-bejárási időszakba kerültek.
Két 26 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 2. típusú cukorbetegségben szenvedő, nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeken (n = 1.401). Az AVANDIA-kezelés a kiindulási értékhez képest és a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az FPG és a HbA1c értékében. Az egyik ilyen vizsgálat adatait a9. táblázat foglalja össze.
9. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26 hetes vizsgálatban,Placebokontrollált vizsgálatban
| Paraméter | Placebo | AVANDIA | AVANDIA | |||
| N = 173 | 4 mg naponta egyszer N = 180 |
2 mg naponta kétszer N = 186 |
8 mg naponta egyszer N = 180 |
2 mg naponta kétszer N = 186 |
8 mg naponta egyszer N = 181 |
4 mg naponta kétszer N = 187 |
| FPG (mg/dl) | ||||||
| Alapérték (átlag) | 225 | 229 | 225 | 228 | 228 | |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 8 | -25 | -35 | -42 | -55 | |
| Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) | – | -31a | -43a | -49a | -62a | |
| A kiindulási értékhez képest ≥30 mg/dl csökkenést mutató betegek %-a | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% | |
| HbA1c (%) | ||||||
| Alapérték (átlag) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 | |
| Változás a kiindulási értéktől (átlag) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 | |
| Különbség a placebóhoz képest (korrigált átlag) | – | -0.8a | -0.9a | -1.1a | -1.5a | |
| A betegek %-a, akiknél ≥0.7%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% | |
| a P < 0,0001 a placebóhoz képest. | ||||||
Az AVANDIA azonos teljes napi adagban adva általában hatékonyabb volt az FPG és a HbA1c csökkentésében, amikor naponta kétszer, egyedi adagokban adták, mint a napi egyszeri adagokban. A HbA1c tekintetében azonban a napi egyszeri 4 mg-os és a napi kétszer 2 mg-os adagok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.
Hosszú távú klinikai vizsgálatok
A hatás hosszú távú fenntartását egy 52 hetes, kettős vak, gliburiddal kontrollált vizsgálatban értékelték 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken. A betegeket 52 héten át napi kétszer 2 mg AVANDIA (N = 195) vagy napi kétszer 4 mg AVANDIA (N = 189) vagy gliburid (N = 202) kezelésre randomizálták. A gliburidot kapó betegek kezdeti adagja 2,5 mg/nap vagy 5,0 mg/nap volt. Az adagot ezután 2,5 mg/nap lépésekben titrálták a következő 12 hétben, a maximális 15,0 mg/nap adagig, hogy optimalizálják a vércukorszintet. Ezt követően a gliburid adagját állandó értéken tartották.
A gliburid titrált dózisának mediánja 7,5 mg volt. Minden kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a glikémiás kontrollban a kiindulási értékhez képest (3. ábra és 4. ábra). Az 52. hét végén a kiindulási értékhez képest az FPG és a HbA1c csökkenése -40,8 mg/dl és -0,53% volt AVANDIA4 mg naponta kétszer; -25,4 mg/dl és -0,27% AVANDIA 2 mg naponta kétszer; és-30,0 mg/dl és -0,72% glyburiddal. A HbA1c tekintetében az 52. héten az AVANDIA 4 mg naponta kétszer és a gliburid közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az FPG kezdeti csökkenése a gliburiddal nagyobb volt, mint az AVANDIA-val; ez a hatás azonban idővel kevésbé volt tartós. Az AVANDIA napi kétszer 4 mg AVANDIA-val a 26. héten tapasztalt javulás a glikémiás kontrollban a vizsgálat 52. hetében is fennmaradt.
3. ábra: Átlagos FPG az idő múlásával egy 52 hetes, gliburiddal kontrollált vizsgálatban
4. ábra: HbAlc-értékek átlaga az idő múlásával egy 52 hetes, glyburid-kontrollált vizsgálatban
Hypoglikémiáról 12 betegnél számoltak be.1%-a a gliburiddal kezelt betegeknek, szemben az AVANDIA-val kezelt betegek 0,5%-ával (napi kétszer 2 mg) és 1,6%-ával (napi kétszer 4 mg). A glikémiás kontroll javulása 1,75 kg és 2,95 kg átlagos súlygyarapodással járt az AVANDIA napi kétszer 2 mg, illetve napi kétszer 4 mg AVANDIA-val kezelt betegek esetében, szemben a glyburiddal kezelt betegek 1,9 kg-os súlygyarapodásával. Az AVANDIA-val kezelt betegeknél a C-peptid, az inzulin, a pro-inzulin és a pro-inzulin hasadási termékek dózisfüggő módon szignifikánsan csökkentek, szemben a glyburiddal kezelt betegeknél tapasztalt növekedéssel.
A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) egy multicentrikus, kettős vak, kontrollált vizsgálat (N = 4 351) volt, amelyet 4-6 éven keresztül végeztek az AVANDIA, a metformin és a glyburidemonoterápia biztonságosságának és hatékonyságának összehasonlítására olyan betegeknél, akiknél nemrég diagnosztizálták a 2-es típusú diabetes mellitust ( ≤ 3 év), amelyet diétával és testmozgással nem megfelelően szabályoztak. A vizsgálatban részt vevő betegek átlagéletkora 57 év volt, és a betegek többségének (83%) nem volt ismert kardiovaszkuláris betegsége. Az átlagos kiindulási FPG és HbA1c 152 mg/dl, illetve 7,4% volt. A betegeket randomizálták, hogy vagy napi egyszer 4 mg AVANDIA-t, vagy napi egyszer 2,5 mg gliburidot, vagy napi 500 mg metformint kapjanak, és az adagokat az optimális glikémiás kontroll érdekében az AVANDIA esetében napi kétszer 4 mg-ig, a gliburid esetében napi kétszer 7,5 mg-ig, a metformin esetében pedig napi kétszer 1000 mg-ig titrálták. Az elsődleges hatásossági eredmény a legalább 6 hetes kezelés után a tanulmányban szereplő gyógyszer maximálisan tolerálható dózisával történő kezelés után a konzekvenciálisFPG >180 mg/dl vagy a nem megfelelő glikémiás kontroll eléréséig eltelt idő volt, ahogyan azt egy független bírálóbizottság meghatározta.
Az elsődleges hatásossági eredmény kumulatív előfordulása 5 év alatt 15% volt AVANDIA-val, 21% metforminnal és 34% gliburiddal (HR0.68 versus metformin, HR 0,37 versus gliburid).
Az ADOPT-ból az AVANDIA-ra, metforminra és gliburidra vonatkozó szív- és érrendszeri és nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat (beleértve a testsúlyra és a csonttörésre gyakorolt hatásokat) az ÓVIGYELMEZÉSEK ÉS ELŐKÉSZÍTÉSEK (5.2, 5.4 és 5.7), illetve a MELLÉKHATÁSOK (6.1) ismerteti. Mint minden gyógyszer esetében, a hatékonysági eredményeket a biztonságossági információkkal együtt kell figyelembe venni az egyes betegek potenciális előnyének és kockázatának értékeléséhez.
Kombináció metforminnal vagy szulfonil-karbamiddal
Az AVANDIA metforminhoz vagy szulfonil-karbamidhoz adása a hiperglikémia jelentős csökkenését eredményezte, összehasonlítva bármelyik hatóanyaggal önmagában. Ezek az eredmények összhangban vannak a glikémiás kontrollra gyakorolt additív hatással, amikor az AVANDIA-t kombinációs terápiaként alkalmazzák.
Kombináció metforminnal
Az AVANDIA metforminnal való kombinációjának hatékonyságát vizsgáló két 26 hetes, randomizált, kettős vak, placebo/aktív kontrollált vizsgálatban összesen 670 2-es típusú cukorbeteg vett részt.A napi egyszeri vagy napi kétszeri adagolásban alkalmazott AVANDIA-t olyan betegek terápiájához adták hozzá, akiknél a metformin maximális adagja (2,5 g/nap) nem volt megfelelően kontrollált.
Az egyik vizsgálatban a 2. sz.5 gramm/nap metforminnal (átlagos kiindulási FPG 216 mg/dl és átlagos kiindulási HbA1c8,8%), randomizálták, hogy a metformin mellett naponta egyszer 4 mg AVANDIA-t, naponta egyszer 8 mg AVANDIA-t vagy placebót kapjanak. A metformin és a napi egyszeri 4 mg AVANDIA, illetve a napi egyszeri 8 mg AVANDIA kombinációjával kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az FPG és a HbA1c értékében, szemben a kizárólag metforminnal tovább kezelt betegekkel (10. táblázat).
10. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26…AVANDIA és metformin
| Paraméter | Metformin N = 113 |
AVANDIA 4 mg naponta egyszer + metformin N = 116 |
AVANDIA 8 mg naponta egyszer. +Metformin N = 110 |
|
| FPG (mg/dl) | ||||
| Alapérték (átlag) | 214 | 215 | 220 | |
| változás az alapértékhez képest (átlag) | 6 | -33 | -48 | |
| Különbség csak metforminhoz képest (korrigált átlag) | – | -40a | – | -53a |
| A kiindulási értékhez képest ≥30 mg/dl csökkenést mutató betegek %-a | 20% | 45% | 61% | |
| HbAlc (%) | ||||
| Alapérték (átlag) | 8.6 | 8,9 | 8,9 | |
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0,5 | -0,6 | -0,8 | |
| Különbség a metformin önmagában (korrigált átlag) | – | -1.0a | -1,2a | |
| A metforminhoz képest ≥0,7%-os csökkenést mutató betegek %-a | 11% | 45% | 52% | |
| a P < 0,0001. | ||||
Egy második 26 hetes vizsgálatban a napi 2,5 gramm metforminnal elégtelenül kontrollált 2-es típusú cukorbetegek, akiket az AVANDIA napi kétszer 4 mg AVANDIA és metformin kombinációjára randomizáltak (N = 105), a glikémiás kontroll statisztikailag szignifikáns javulását mutatták, az FPG átlagos kezelési hatása -56 mg/dl, a HbA1c átlagos kezelési hatása -0,8% volt a metforminnal szemben. A metformin és az AVANDIA kombinációja alacsonyabb FPG- és HbA1c-szinteket eredményezett, mint bármelyik szer önmagában.
A metformin maximális adagjával (2,5 g/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél, akiket az AVANDIA-val történő monoterápiára állítottak át, a glikémiás kontroll elvesztését mutatták, amit az FPG és a HbA1c emelkedése mutatott. Ebben a csoportban az LDL és a VLDL emelkedése is megfigyelhető volt.
Szulfonylureával való kombináció
Tíz 24-26 hetes randomizált, kettős vak, placebo/aktív kontrollált vizsgálatban és egy 2 éves kettős vak, aktív kontrollált, idős betegeken végzett, kettős vak, aktív kontrollált vizsgálatban összesen 3457 2-es típusú cukorbeteg vett részt, amelyek célja az AVANDIA szulfonilureával való kombinációjának hatékonysága és biztonságossága volt. A napi 2 mg, 4 mg vagy 8 mg AVANDIA-t vagy naponta egyszer (3 vizsgálat) vagy osztott dózisban, naponta kétszer (7 vizsgálat) adták olyan betegeknek, akiknek a szulfonilurea szubmaximális vagy maximális dózisával nem volt megfelelő a kontrolljuk.
Ezekben a vizsgálatokban a napi 4 mg vagy 8 mg AVANDIA (egyszeri vagy naponta kétszer osztott adagokban adva) és egy szulfonilkarbamid kombinációja szignifikánsan csökkentette az FPG és a HbA1c értékét a placebóval és szulfonilkarbamiddal vagy a szulfonilkarbamid további emelésével összehasonlítva. A 11. táblázat 8 olyan vizsgálat összesített adatait mutatja, amelyekben a szulfonil-karbamidhoz adott AVANDIA-t placebóval és szulfonil-karbamiddal hasonlították össze.
11. táblázat: Glikémiás paraméterek a 24-26 hetes AVANDIA plusz szulfonil-karbamid kombinációs vizsgálatokban
| Kettő…Napi osztott adagolás (5 vizsgálat) | Szulfonilkarbamid N = 397 |
AVANDIA 2 mg naponta kétszer + szulfonilkarbamid N = 497 |
Szulfonilkarbamid N = 248 |
AVANDIA 4 mg naponta kétszer + szulfonilkarbamid N = 346 |
||
| FPG (mg/dl) | ||||||
| Alapérték (átlag) | 204 | 198 | 188 | 187 | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 11 | -29 | 8 | -43 | ||
| Különbség a csak szulfonilureához képest (korrigált átlag) | – | -42a | – | – | – | -53a |
| A kiindulási értékhez képest ≥30 mg/dl csökkenést mutató betegek %-a | 17% | 49% | 15% | 61% | ||
| HbA1c (%) | ||||||
| kiindulási érték (átlag) | 9.4 | 9,5 | 9,3 | 9,6 | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0,2 | -1,0 | 0,0 | -1.6 | ||
| Különbség a csak szulfonilureához képest (korrigált átlag) | – | -1.1a | – | -1.4a | ||
| A betegek %-ának ≥0.7%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest | 21% | 60% | 23% | 75% | ||
| Egyszer-Napi adagolás (3 vizsgálat) | Szulfonylurea N = 172 |
AVANDIA 4 mg naponta egyszer +Szulfonylurea N = 172 |
Szulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg naponta egyszer +Szulfonylurea N = 173 |
AVANDIA 8 mg naponta egyszer + Szulfonylurea N = 176 |
|
| FPG (mg/dl) | ||||||
| Alapérték (átlag) | 198 | 206 | 188 | 192 | ||
| változás az alapértékhez képest (átlag) | 17 | -25 | 17 | -43 | ||
| Különbség a csak szulfonilureához képest (korrigált átlag) | – | -47a | – | – | – | -66a |
| A kiindulási értékhez képest ≥ 30 mg/dl csökkenést mutató betegek %-a | 17% | 48% | 19% | 55% | ||
| HbA1c (%) | ||||||
| kiindulási érték (átlag) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.4 | -0,5 | 0,1 | -1,2 | ||
| Különbség a csak szulfonilureához képest (korrigált átlag) | – | -0,9a | – | -1.4a | ||
| a betegek %-ának ≥ 0,7%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest | 11% | 36% | 20% | 68% | ||
| a P < 0,0001 a szulfonilurea egyedülhez képest. | ||||||
A 24-26 hetes vizsgálatok egyikében olyan betegek vettek részt, akiket a maximális gliburidadagolással nem megfelelően kontrolláltak, és monoterápiaként napi 4 mg AVANDIA-ra álltak át; ebben a csoportban a glikémiás kontroll elvesztését mutatták ki, amit az FPG és a HbA1c emelkedése bizonyított.
Egy 2 éves, kettős vak vizsgálatban a félmaximális szulfonilureát (napi kétszer 10 mg glipizid) szedő idős betegeket (59 és 89 év közöttiek) az AVANDIA (n = 115, napi egyszeri 4 mg-tól szükség szerint 8 mg-ig) vagy a glipizid folyamatos, legfeljebb napi kétszer 20 mg-os adagolásának emelésére (n = 110) randomizálták. Az átlagos kiindulási FPG és HbA1c 157 mg/dl, illetve 7,72% volt az AVANDIA-t és glipizidet kapó karban, illetve 159 mg/dl, illetve 7,65% a glipizidet továbbadagoló karban. A glikémiás kontroll elvesztése (FPG >180 mg/dl) az AVANDIA plusz glipizidet kapó betegek szignifikánsan kisebb hányadánál (2%) fordult elő, mint a glipizid-titrálási karban lévő betegeknél (28,7%). A kombinációs kezelésben részesülő betegek mintegy 78%-a fejezte be a 2 éves terápiát, míg a glipizid-monoterápiában csak 51%-uk fejezte be. A kombinációs terápia hatása az FPG-re és a HbA1c-re tartós volt a 2 éves vizsgálati időszak alatt, a betegek átlagosan 132 mg/dl FPG-t és átlagosan 6,98% HbA1c-t értek el, míg a glipizidkarban nem történt változás.
Kombináció szulfonil-karbamiddal plusz metforminnal
Két 24-26 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban az AVANDIA szulfonil-karbamiddal plusz metforminnal való kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták, az AVANDIA napi 4 mg vagy 8 mg-ot adtak napi kétszer osztott adagokban olyan betegeknek, akiknek a glyburid szubmaximális (10 mg) és maximális (20 mg) adagja és a metformin maximális adagja (2 g/nap) nem volt megfelelően kontrollált. Az FPG és a HbA1c statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a szulfonilurea plusz metformin és 4 mg AVANDIA, illetve 8 mg AVANDIA kombinációjával kezelt betegeknél, szemben a továbbra is szulfonilurea plusz metformint kapó betegekkel, amint azt a 12. táblázat mutatja.
12. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26…AVANDIA plusz szulfonil-karbamid és metformin
| Paraméter | Szulfonil-karbamid + metformin N = 273 |
AVANDIA 2 mg naponta kétszer + szulfonil-karbamid + metformin N = 276 |
AVANDIA 4 mg naponta kétszer + szulfonil-karbamid + metformin N = 277 |
||
| FPG (mg/dl) | |||||
| Alapérték (átlag) | 189 | 190 | 192 | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 14 | -19 | -40 | ||
| Különbség a szulfonilurea plusz metforminhez képest (korrigált átlag) | – | – | -30a | – | -52a |
| A kiindulási értékhez képest ≥30 mg/dl csökkenést mutató betegek %-a | 16% | 46% | 62% | ||
| HbA1c (%) | |||||
| Alapérték (átlag) | 8.7 | 8.6 | 8.7 | ||
| Változás a kiindulási értékhez képest (átlag) | 0.2 | -0.4 | -0,9 | ||
| Különbség a szulfonilurea plusz metforminhez képest (korrigált átlag) | – | – | -0.6a | -1.1a | |
| A betegek %-ának ≥ 0,7%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest | 16% | 39% | 63% | ||
| a P < 0,0001 a placebóhoz képest. | |||||