Stein verbrachte ihre Kindheit in Wien und in Passy, Frankreich, und ihre Kindheit in Oakland, Kalifornien. Sie besuchte die Society for the Collegiate Instruction of Women (1894 in Radcliffe College umbenannt), wo sie bei dem Philosophen William James Psychologie studierte und 1898 ihren Abschluss machte. Von 1897 bis 1902 studierte sie an der Johns Hopkins Medical School und zog dann mit ihrem älteren Bruder Leo zunächst nach London und dann nach Paris, wo sie aus privaten Mitteln leben konnte. Mit Leo, der ein erfolgreicher Kunstkritiker wurde, lebte sie bis 1909 zusammen; danach lebte sie mit ihrer Lebensgefährtin Alice B. Toklas (1877-1967).
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Stein und ihr Bruder gehörten zu den ersten Sammlern von Werken der Kubisten und anderer experimenteller Maler der Zeit, wie Pablo Picasso (der ihr Porträt malte), Henri Matisse und Georges Braque, von denen einige ihre Freunde wurden. In ihrem Salon verkehrten sie mit amerikanischen Schriftstellern, die sie als „verlorene Generation“ bezeichnete, darunter Sherwood Anderson und Ernest Hemingway, sowie mit anderen Besuchern, die von ihrem literarischen Ruf angezogen wurden. Ihr literarisches und künstlerisches Urteilsvermögen wurde verehrt, und ihre zufälligen Bemerkungen konnten einen Ruf begründen oder zerstören.
Ernest Hemingway Photograph Collection/John F. Kennedy Presidential Library
In ihrem eigenen Werk versuchte sie, Parallelen zu den Theorien des Kubismus zu ziehen, insbesondere in ihrer Konzentration auf die Beleuchtung des gegenwärtigen Augenblicks (wofür sie sich oft auf das Perfekt der Gegenwart stützte) und in ihrer Verwendung von leicht variierten Wiederholungen und extremer Vereinfachung und Fragmentierung. Die beste Erklärung ihrer Theorie des Schreibens findet sich in dem Aufsatz Composition as Explanation, der auf Vorlesungen basiert, die sie an den Universitäten Oxford und Cambridge gehalten hat und der 1926 als Buch erschienen ist. Zu ihren Werken, die am stärksten vom Kubismus beeinflusst wurden, gehört Tender Buttons (1914), das Fragmentierung und Abstraktion auf die Spitze treibt.
Ihr erstes veröffentlichtes Buch, Three Lives (1909), die Geschichten dreier Frauen aus der Arbeiterklasse, wurde als kleines Meisterwerk bezeichnet. The Making of Americans, eine lange Komposition, die 1906-11 geschrieben, aber erst 1925 veröffentlicht wurde, war zu verworren und undurchsichtig für die breite Leserschaft, für die sie im Wesentlichen die Autorin von Zeilen wie „Rose is a rose is a rose is a rose“ blieb. Ihr einziges Buch, das ein breites Publikum erreichte, war The Autobiography of Alice B. Toklas (1933), eigentlich Steins eigene Autobiographie. Die Aufführung ihres Werks Four Saints in Three Acts (1934) in den Vereinigten Staaten, das der Komponist Virgil Thomson in eine Oper umgewandelt hatte, führte zu einer triumphalen amerikanischen Vortragsreise in den Jahren 1934-35. Thomson schrieb auch die Musik für ihre zweite Oper, The Mother of Us All (veröffentlicht 1947), die auf dem Leben der Frauenrechtlerin Susan B. Anthony basiert. Eine von Steins frühen Kurzgeschichten, „Q.E.D.“, wurde erstmals in Things as They Are (1950) veröffentlicht.
Die exzentrische Stein war nicht bescheiden in ihrer Selbsteinschätzung: „Einstein war der schöpferische philosophische Geist des Jahrhunderts, und ich bin der schöpferische literarische Geist des Jahrhunderts gewesen.“ In Paris wurde sie zu einer Legende, vor allem nachdem sie die deutsche Besetzung Frankreichs überlebt und sich mit den vielen jungen amerikanischen Soldaten angefreundet hatte, die sie besuchten. Über diese Soldaten schrieb sie in Brewsie and Willie (1946).