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DIAGNOSTICDIFFÉRENTIEL DES ULCÉRATIONS ORALES

Avant de poser un diagnostic de SRA, il faut envisager les causes potentiellement négligées des ulcères buccaux (tableau 2). Plusieurs affections peuvent présenter des ulcères aphteux des muqueuses, ce qui nécessite un bilan approfondi pour réduire le différentiel. L’examen physique doit permettre de dépister un traumatisme secondaire à un appareil dentaire, des éruptions vésiculobulleuses étendues et des signes de déséquilibre hormonal. La présence d’une fièvre doit inciter à rechercher une infection et, si la fièvre est récurrente, des syndromes fébriles (tableau 2). Les analyses sanguines doivent permettre d’écarter les déficiences hématologiques ou nutritionnelles et les anticorps liés à l’auto-immunité. Le diagnostic différentiel des ulcérations buccales comprend plusieurs entités, notamment la stomatite aphteuse récurrente, les syndromes muco-cutanés médicamenteux, les troubles auto-immuns, les troubles hématologiques, les carences nutritionnelles, les syndromes fébriles, les maladies vésiculo-bulleuses et les infections3. Un diagnostic de SRA ne peut être posé que si d’autres causes de stomatite aphteuse ont été envisagées et écartées.

Somatite aphteuse récurrente. Le SRA, l’affection la plus fréquente affectant la cavité buccale, se caractérise par une perturbation récurrente de la muqueuse buccale sous forme d’ulcères douloureux.1 Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion, et d’autres causes de stomatite ulcéreuse doivent être explorées avant de poser le diagnostic de SRA. Le RAS représente 25 % des ulcères récurrents chez l’adulte et 40 % chez l’enfant.4 La gravité de la stomatite est représentée par l’un des trois sous-types suivants :

RAS mineur. Le RAS mineur est la forme la plus répandue et survient généralement chez des patients âgés de 5 à 19 ans. Les poussées sont caractérisées par quelques ulcérations rondes, superficielles, de <10 mm, accompagnées d’une pseudomembrane grise et d’un halo érythémateux.5 Les aphtes mineurs sont généralement confinés aux lèvres, à la langue et à la muqueuse buccale.4

RAS majeur. Le RAS majeur a une distribution plus large (s’étendant couramment à la gencive et à la muqueuse pharyngée), est plus grand en taille (>10mm) et a une durée d’apparition plus longue. Les aphtes mineurs disparaissent généralement dans les 14 jours suivant leur apparition, alors que les aphtes majeurs peuvent persister pendant plus de six semaines. En outre, les aphtes majeurs présentent également un risque important de cicatrisation.5

RAS herpétiforme. Le RAS herpétiforme se présente avec des dizaines de petits ulcères profonds qui coalescent souvent et se présentent donc comme de grands ulcères au contour irrégulier. Les poussées ne sont pas cicatrisantes et disparaissent généralement en un mois. Quel que soit le sous-type, les lésions du SRA peuvent altérer la capacité d’une personne à parler, à avaler et à maintenir une hygiène dentaire efficace.5

Syndromes cutanéo-muqueux d’origine médicamenteuse et leurs équivalents idiopathiques. Il existe des preuves solides pour suggérer que plusieurs éruptions cutanéo-muqueuses se produisent à la suite d’un traitement pharmacologique. Ces éruptions cutanéo-muqueuses sont de gravité variable (le spectre peut aller de la bénignité à la mise en danger de la vie du patient) et ont été associées à plusieurs classes de médicaments, notamment les antibiotiques, les médicaments de chimiothérapie, les antiépileptiques, les diurétiques, les anti-inflammatoires et les antirétroviraux. Bien que les entités suivantes varient sur le plan histologique, un diagnostic tissulaire n’est souvent pas nécessaire pour établir un diagnostic d’ulcération aphteuse nouvelle ou récurrente. L’âge du patient et une anamnèse complète incluant toute hospitalisation récente et tout médicament en vente libre ou sur ordonnance en relation avec l’apparition des symptômes sont précieux pour évaluer la possibilité d’un syndrome cutanéo-muqueux d’origine médicamenteuse. Outre les éruptions médicamenteuses fixes, plusieurs dermatites, telles que la dermatose bulleuse à immunoglobuline A (IgA) linéaire, la pemphigoïde cicatricielle, le pemphigus vulgaire, ou leurs équivalents médicamenteux, peuvent se présenter comme une stomatite aphteuse. La présentation clinique et les résultats histopathologiques caractéristiques associés à chaque éruption sont cruciaux pour établir un diagnostic.

Les éruptions médicamenteuses fixes (EFM) apparaissent généralement dans la semaine ou les deux semaines suivant une première exposition à un médicament, et dans les 1 à 2 jours suivant une exposition répétée. Les manifestations cutanées comprennent une ou quelques plaques oedémateuses rondes et nettement délimitées. Au sein de la lésion, il peut y avoir une zone centrale crépusculaire, une ulcération ou un décollement épidermique. La distribution de ces lésions privilégie les lèvres, le visage, les mains, les pieds et les organes génitaux. Lorsqu’elle est localisée à la muqueuse buccale, l’EFD peut se manifester sous la forme d’une stomatite aphteuse ulcérative.6 Classiquement, les sulfamides sont les médicaments les plus fréquemment associés à l’EFD, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les barbituriques, les tétracyclines et la carbamazépine étant également fréquemment impliqués.7,8 En ce qui concerne plus spécifiquement les ulcérations buccales, les bisphosphonates, les médicaments de chimiothérapie (c’est-à-dire le méthotrexate), les vasodilatateurs (nicorandil) et le propylthiouracile ont tous été impliqués comme précipitants de la stomatite ulcéreuse récurrente. Le naproxène et le cotrimoxazole se sont avérés être les principaux inducteurs de lésions buccales liées aux médicaments et situées sur le dos de la langue ou sur le palais dur.6 Lorsque l’on soupçonne une éruption médicamenteuse fixe, il est généralement acceptable d’interrompre tous les médicaments qui ne sont pas essentiels au bien-être du patient. L’administration de corticostéroïdes topiques et d’antihistaminiques, en plus de l’arrêt de tous les médicaments coupables possibles, est une prise en charge raisonnable d’une éruption médicamenteuse fixe suspectée.

La dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBL) se manifeste par des vésicules et des bulles tendues qui apparaissent entre 1 et 15 jours après le début d’un médicament. Elle est causée par des auto-anticorps IgA produits contre plusieurs antigènes différents dans la zone de la membrane basale.9 L’immunofluorescence directe (IFD) est l’étalon-or pour établir le diagnostic de la DLB. En DIF, on observe des dépôts linéaires d’IgA le long de la membrane basale à la jonction dermo-épidermique (DEJ). La coexistence d’IgG, d’IgM et de C3 est rare.9 Le médicament le plus souvent en cause est la vancomycine, suivi des pénicillines et des céphalosporines, du captopril, des AINS, de la phénytoïne, de la rifampicine, des sulfamides, de l’amiodarone, du furosémide, du lithium et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF). La résolution survient généralement dans les quatre semaines suivant l’arrêt du médicament, bien que la dapsone ou la sulfapyridine soient des traitements efficaces pour une résolution accélérée.9

La pemphigoïde cicatricielle, également appelée pemphigoïde des muqueuses, est une maladie vésiculeuse auto-immune qui affecte les zones de la membrane basale de la conjonctive, de la cavité buccale, du nasopharynx, du larynx, de l’œsophage, de l’appareil génito-urinaire et de l’anus. La maladie buccale se manifeste par des vésicules, des érosions, une gingivite desquamative et, dans certains cas, des cicatrices. Le diagnostic est établi par une combinaison de résultats cliniques et d’études d’immunofluorescence directe de la muqueuse périlésionnelle montrant un dépôt d’IgG, de C3 et parfois d’IgA le long de la zone de la membrane basale. Le traitement dépend des sites affectés et de l’étendue de la maladie ; les cas graves sont généralement traités initialement par des corticostéroïdes systémiques, suivis d’un régime d’épargne stéroïdienne.10

Le pemphigus d’origine médicamenteuse représente 10 % du total des cas de pemphigus dans les pays développés. Il existe des preuves significatives suggérant qu’une réponse immunitaire humorale contre les desmosomes est déclenchée par un groupe sulfhydryle, ou thiol, présent sur certains médicaments. On pense que les groupes thiol interagissent avec les protéines qui induisent l’antigénicité des desmogléines, ce qui entraîne la production d’anticorps. La pénicillamine et le captopril sont les plus fréquemment impliqués, mais la pénicilline, les inhibiteurs de l’ECA, le thiomalate d’or sodique et le pyritinol sont également des coupables courants. Contrairement au pemphigus vulgaire classique, l’immunofluorescence directe de la peau périlésionnelle n’est pas toujours positive dans le pemphigus médicamenteux. Le pemphigus médicamenteux disparaît souvent après l’arrêt du médicament.11

Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) sont des éruptions cutanéo-muqueuses rares et potentiellement mortelles (taux de mortalité de 25 % et 35 %, respectivement) qui surviennent à la suite d’une séparation de la peau à la jonction dermo-épidermique. Comme le SJS et le TEN représentent un seul et même spectre de maladies et ne diffèrent que par l’étendue de l’atteinte de la surface corporelle, ils sont souvent déclenchés par les mêmes médicaments.12 Les antibiotiques, suivis des AINS et des anticonvulsivants, sont les précipitants les plus courants du spectre SJS/TEN. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole, la phénytoïne, la névirapine, le phénobarbital et la lamotrigine sont des médicaments spécifiques fréquemment impliqués. Dans les une à trois semaines suivant la prise du médicament incriminé, les patients peuvent présenter des symptômes systémiques, tels que malaise, fièvre, céphalées et toux, suivis d’une éruption maculaire. Les lésions se présentent sous la forme de macules érythémateuses ou crépusculaires coalescentes et sensibles, avec un signe de Nikolsky positif. Les muqueuses orales, oculaires ou génitales sont presque toujours touchées. Lorsque le SJS ou le TEN est suspecté, le patient doit être admis dans une unité de soins intensifs pour un traitement agressif afin d’éviter une perte de liquide et une infection.13

Troubles de malabsorption et leurs déficiences hématologiques associées. Les ulcères buccaux récurrents sont souvent la manifestation d’un dysfonctionnement du tractus gastro-intestinal. Les maladies inflammatoires de l’intestin, la maladie cœliaque et d’autres syndromes de malabsorption sont fréquemment associés.

Les lésions buccales sont présentes chez jusqu’à 20 % des patients atteints de la maladie de Crohn et, bien que ces lésions puissent varier dans leur morphologie globale, leur histologie révèle des granulomes dans 90 % des cas.14 Les aphtes buccaux associés à la maladie de Crohn se présentent généralement comme des érosions linéaires le long des sillons mandibulaire et maxillaire. La pyostomatite végétante (l’équivalent buccal de la pyoderma gangrenosum, observée dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn) est une entité distincte que l’on peut distinguer sur une biopsie, mais elle fait également partie du différentiel des lésions buccales douloureuses chez un patient souffrant de la maladie de Crohn. L’histopathologie d’un ulcère buccal de la maladie de Crohn présente l’inflammation granulomateuse classique, tandis que la pyostomatite végétative présente une acanthose avec des neutrophiles.15

Dans une grande étude canadienne de patients atteints de la maladie cœliaque prouvée par biopsie, 16 pour cent des enfants (<16 ans) et 26 pour cent des adultes ont admis avoir des ulcères aphteux récurrents.16 La pathogénie des ulcères aphteux dans la maladie cœliaque n’est pas claire, mais elle pourrait être liée à de faibles taux sériques de fer, d’acide folique et de B12 secondaires à une malabsorption chez ces patients16. Il faut reconnaître que les lésions buccales associées à la maladie cœliaque peuvent précéder de plusieurs années les symptômes gastro-intestinaux, de sorte que le dépistage de la transglutaminase tissulaire et des anticorps endomysiaux doit être effectué même en l’absence de lésions gastro-intestinales.

On a constaté qu’un certain nombre de carences hématologiques étaient plus fréquentes chez les patients souffrant d’ulcères aphteux récurrents que dans la population générale. Une étude récente a révélé que les carences en vitamine B12, en folate et en fer, survenant seules ou ensemble, ont été associées à la stomatite aphteuse chez des patients de tous âges. L’étude a révélé que la fréquence globale des carences hématologiques était de 56,2 % chez 32 patients adultes atteints d’aphtose récurrente contre 7 % de témoins vivant dans la même zone géographique.2 L’anémie, probablement causée par ces carences, a été constatée chez 34,4 % des patients atteints d’aphtose récurrente contre 6,9 % des témoins. Une numération globulaire complète peut permettre de diagnostiquer ces carences et on a constaté que la stomatite aphteuse répondait de manière spectaculaire à la supplémentation chez ces patients.2 La possibilité d’une carence en vitamine C doit également être explorée, car une étude a montré que l’administration quotidienne de 2000 mg/m2 d’ascorbate entraînait une réduction de 50 % des poussées d’ulcères buccaux et une diminution des niveaux de douleur chez les patients souffrant de stomatite aphteuse récurrente mineure.5

Maladie de Behcet. La maladie de Behcet, une vascularite à l’étiologie complexe, est associée à des ulcérations buccales et génitales importantes. Dans 80 % des cas, l’aphtose des muqueuses est le signe révélateur. On peut observer une atteinte oculaire sous forme d’uvéite antérieure ou postérieure, des lésions cutanées telles que l’érythème noueux et, plus rarement, des déficits du système nerveux central. Des lésions vasculaires dans les petits et gros vaisseaux sont souvent présentes et peuvent se manifester par une artérite coronaire, une thrombose artérielle ou veineuse. Un test de pathergie positif peut être utile, mais n’est pas nécessaire pour établir le diagnostic de la maladie de Behçet.17 Les patients peuvent présenter une aphtose des muqueuses et une hémoptysie comme seules plaintes. Il n’y a pas de résultat pathognomonique dans la maladie de Behçet ; le diagnostic est plutôt établi sur la base d’un système de notation (une atteinte oculaire récurrente, une aphtose orale récurrente et une aphtose génitale récurrente valent chacune deux points, et les lésions cutanées, l’atteinte du SNC et les lésions vasculaires valent chacune un point) dans lequel >4 points indiquent la maladie de Behçet.17 L’histopathologie n’est pas spécifique, démontrant une vasculite leucocytoclasique. Le traitement de la maladie cutanéo-muqueuse n’est pas curatif et consiste principalement en des stéroïdes topiques et intralésionnels, des anti-inflammatoires et des immunosuppresseurs dans les cas graves.

Syndromes de fièvre périodique et autres maladies auto-inflammatoires. L’aphtose muqueuse est souvent une caractéristique d’un syndrome systémique qui comprend une fièvre récurrente sans source d’infection connue ; ces syndromes sont appelés maladies auto-inflammatoires. Le syndrome PFAPA (fièvre périodique, stomatite aphteuse, pharyngite, adénite cervicale), la neutropénie cyclique et l’hyperimmunoglobuline D sont quelques maladies auto-inflammatoires à considérer dans le différentiel de la stomatite aphteuse récurrente lorsque des fièvres incessantes ou cycliques sont également présentes.

Le syndrome PFAPA, également connu sous le nom de syndrome de Marshall, est une maladie auto-inflammatoire héréditaire caractérisée par des épisodes de fièvres de trois à six jours toutes les quatre à huit semaines18. Les épisodes de fièvre s’accompagnent d’une stomatite aphteuse, d’une adénite cervicale, d’une pharyngite, de douleurs abdominales et de douleurs articulaires.19 Le PFAPA est le syndrome de fièvre le plus courant chez les enfants, mais le marqueur génétique exact qui en est responsable n’a pas été déterminé. Les patients sont totalement asymptomatiques entre les épisodes et les crises répondent généralement rapidement à une dose unique de corticostéroïdes. Bien que les corticostéroïdes diminuent la sévérité des crises, ils ne préviennent pas les crises futures. Dans certains cas, l’administration de corticoïdes a en fait augmenté la fréquence des crises. Il a été suggéré que les niveaux d’interleukine 1 (IL-1), en particulier l’IL-1β, sont élevés dans le PFAPA, et le traitement avec un antagoniste recombinant du récepteur de l’IL-1 a donné des réponses prometteuses chez les patients. L’administration de colchicine, en diminuant la migration et l’adhésion des neutrophiles, s’est également avérée prometteuse pour diminuer le nombre de crises de PFAPA, bien que des études supplémentaires avec un plus grand nombre de sujets soient nécessaires. Dans certains cas réfractaires, l’adénotonsillectomie est une solution possible.18

Lorsque des ulcères aphteux récurrents apparaissent avec une périodicité d’environ toutes les trois semaines, le dermatologue doit être alerté sur la possibilité d’une neutropénie cyclique.20 La neutropénie cyclique est héritée selon un modèle autosomique dominant, il y a donc généralement des antécédents familiaux présents et les épisodes de neutropénie sont présents à la naissance ou peu après. Des mutations du gène ELANE, qui code pour l’élastase des neutrophiles, sont responsables de la neutropénie cyclique.20 Les épisodes surviennent tous les 21 jours et durent entre trois et cinq jours. Les patients présentent des ulcères buccaux et coliques douloureux, une pharyngite, une fièvre récurrente et des douleurs abdominales. Les dermatologues comme les dentistes doivent être alertés de la possibilité d’une neutropénie cyclique chez un patient pédiatrique qui présente des ulcères buccaux récurrents ou une parodontite.21

Le syndrome de l’hyperimmunoglobuline D (HIDS) est une maladie autosomique récessive qui se manifeste au cours de la première année de vie par des épisodes fébriles durant quatre à sept jours, une lymphadénopathie palpable, une splénomégalie et des lésions cutanéo-muqueuses. Des ulcères aphteux apparaissent en grand nombre dans 49 % des cas de MSD, avec une telle proéminence que des cas ont été diagnostiqués à tort comme étant la maladie de Behcet avant d’arriver à un diagnostic de MSD.22,23

Infection. Bien qu’il soit difficile de l’impliquer en raison de la colonisation normale de la muqueuse buccale, on pense que plusieurs bactéries, virus et champignons jouent un rôle dans la précipitation ou la perpétuation de la stomatite aphteuse récurrente.

Helicobacter pylori (H. pylori) est une bactérie gram-négative bien connue pour coloniser la muqueuse gastrique et jouer un rôle important dans la formation de l’ulcère gastrique. Le rôle de H. pylori dans le SRA est toutefois plus controversé. Il était autrefois considéré comme un précipitant du RAS lorsque la bactérie H. pylori était isolée d’ulcères actifs et que l’éradication de l’infection entraînait la résolution des ulcères buccaux. Une littérature plus récente suggère que H. pylori est plus probablement une infection passagère et non un véritable déclencheur du SRA.24 Il existe peu de preuves suggérant qu’il existe un déclencheur bactérien du SRA, bien que la charge bactérienne importante de la flore buccale normale puisse altérer ou retarder la guérison des ulcères actifs.

Dans la population pédiatrique, les énanthèmes buccaux sont fréquents en association avec une infection virale systémique. L’herpangine et la fièvre aphteuse se manifestent toutes deux par des vésicules buccales et sont causées par des souches d’entérovirus non polio, notamment l’échovirus et le coxsackievirus. L’herpangine se manifeste généralement par plusieurs petites vésicules sur les piliers fauconniers antérieurs, les amygdales, le palais mou ou la luette. Les vésicules de la fièvre aphteuse touchent la muqueuse buccale, la langue, le palais mou et la gencive. Les lésions sur les mains et les pieds sont des papules rouges qui évoluent en vésicules entourées d’un halo rouge. Les deux syndromes viraux sont associés à des malaises, de la fièvre et une maladie des voies respiratoires supérieures gérée uniquement par des soins de soutien.25,26

Dans les populations pédiatriques et adultes, le SRA herpétiforme est souvent diagnostiqué à tort comme une gingivostomatite herpétique, il est donc raisonnable de réaliser un frottis de Tzanck, une culture virale ou une réaction en chaîne par polymérase (PCR) virale, ou une biopsie cutanée des lésions pour exclure une infection à l’herpès simplex. La présence de malaises, de fièvre, de céphalées, d’anorexie et d’irritabilité peut suggérer un diagnostic clinique de gingivostomatite herpétique, car il n’y a généralement pas de symptômes prodromiques associés au SRA herpétiforme.

Facteurs environnementaux. Pendant plusieurs années, on a cru que le laurel sulfate de sodium (SLS), un détergent synthétique utilisé dans les dentrifices, les cosmétiques et les produits de soins personnels, était un précipitant des épidémies de RAS. On a supposé que le SLS dénaturait la couche de mucine buccale, exposant ainsi l’épithélium sous-jacent.27 Un essai clinique randomisé contrôlé plus récent a comparé la fréquence des poussées de RAS chez des patients affectés par rapport à des patients témoins utilisant des formulations contenant des quantités variables de SLS. Cet essai a conclu que les produits sans SLS avaient un effet positif sur le processus de guérison des ulcères mais ne réduisaient pas le nombre d’aphtes ou le nombre d’épisodes chez les sujets.28

Une étude récente a exploré la relation entre le stress psychologique, le RAS et le lichen plan buccal. Elle a conclu qu’il existe une forte corrélation entre les niveaux d’anxiété, de dépression et de stress psychologique et les symptômes du SRA et du lichen plan buccal.29 Une autre enquête par smartphone réalisée en 2014 a révélé que le SRA n’était pas associé à la gravité globale de la dépression, mesurée par des caractéristiques telles que la tristesse, l’insomnie, les troubles de la concentration, l’auto-accusation, les pensées de mort ou l’anhédonie. Dans cette étude, le SRA était toutefois associé à une augmentation du sommeil, à une diminution de l’appétit, à un manque d’énergie et à une sensation de paresse.30

Il est intéressant de noter que plusieurs études ont rapporté un effet protecteur du tabagisme sur la stomatite aphteuse.31,32 Une récente enquête transversale a reconnu un effet protecteur de la nicotine sur le SRA de manière dose-dépendante. Il a été conclu que le tabagisme n’est protecteur qu’avec des niveaux de consommation suffisamment élevés pour entraîner des concentrations de nicotine très élevées qui forment une couche protectrice de kératine sur la muqueuse buccale. Aucune corrélation entre la durée du tabagisme et la gravité des lésions du RAS n’a été trouvée. Il est à noter que le tabagisme n’a pas non plus modifié les ulcères déjà existants.32