PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
NIMBEX se lie de manière compétitive aux récepteurs cholinergiques sur la plaque terminale motrice pour antagoniser l’action de l’acétylcholine, ce qui entraîne un blocage de la transmission neuromusculaire. Cette action estantagonisée par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase tels que la néostigmine.
Pharmacodynamique
L’ED95 moyenne (dose nécessaire pour produire une suppression de 95 % de la réponse du muscle adducteur du pollicis à une stimulation du nerf cubital) du cisatracurium est de 0.05 mg/kg (intervalle : 0,048 à0,053) chez les adultes recevant une anesthésie opioïde/oxyde nitreux/oxygène.
La pharmacodynamique de diverses doses de NIMBEX administrées pendant 5 à 10 secondes au cours dune anesthésie opioïde/oxyde nitreux/oxygène est résumée dans le tableau 5. Lorsque la dose de NIMBEX est doublée, la durée cliniquement efficace du blocage augmente d’environ 25 minutes.Une fois que la récupération commence, le taux de récupération est indépendant de la dose.
L’isoflurane ou l’enflurane administré avec du protoxyde d’azote/oxygène pour atteindre 1,25 MAC (concentration alvéolaire minimale) a prolongé la durée d’action cliniquement efficace des doses initiales et d’entretien de NIMBEX, et a diminué le besoin moyen en débit de perfusion de NIMBEX.L’ampleur de ces effets dépendait de la durée d’administration des agents volatils :
- Une exposition de 15 à 30 minutes à 1,25 MAC d’isoflurane ou d’enflurane a eu des effets minimes sur la durée d’action des doses initiales de NIMBEX.
- Lors d’interventions chirurgicales pendant une anesthésie à l’enflurane ou à l’isoflurane de plus de 30 minutes, des doses d’entretien moins fréquentes, des doses d’entretien plus faibles ou des débits de perfusion réduits de NIMBEX étaient nécessaires. Le besoin moyen en débit de perfusion a été réduit jusqu’à 30 % à 40 %.
Le début, la durée d’action et les profils de récupération de NIMBEX pendant l’anesthésie au propofol/oxygène ou au propofol/oxyde nitreux/oxygène étaient similaires à ceux de l’anesthésie aux opiacés/oxyde nitreux/oxygène (voir tableau 5).
L’administration répétée de doses d’entretien de NIMBEX ou d’une perfusion continue de NIMBEX jusqu’à 3 heures n’a pas été associée au développement d’une tachyphylaxie ou d’un cumul d’effets bloquantseuromusculaires. Le temps nécessaire pour récupérer de doses d’entretien successives n’a pas changé avec le nombre de doses administrées lorsqu’une récupération partielle s’est produite entre les doses. Le taux de récupération spontanée de la fonction neuromusculaire après la perfusion de NIMBEX était indépendant de la durée de la perfusion et comparable au taux de récupération après les doses initiales (voir tableau 5).
Les patients pédiatriques, y compris les nourrissons, ont généralement eu un temps plus court jusqu’au blocage neuromusculaire maximal et une récupération plus rapide du blocage neuromusculaire par rapport aux adultes traités avec les mêmes doses basées sur le poids (voir tableau 5).
Tableau 5. Réponse pharmacodynamique à la dose* de NIMBEX pendant l’anesthésie par opioïdes, protoxyde d’azote et oxygène
| Dose de NIMBEX | Temps jusqu’à 90% Bloc en minutes |
Temps jusqu’au blocage maximal en minutes | 5% de récupération en minutes | 25% de récupération† en minutes | 95% de récupération en minutes | T4 :T1 Ratio‡≥70% en minutes | 25%-75% Indice de récupération en minutes |
| Adultes | |||||||
| 0.1 mg/kg (2 × ED95) (n§= 98) |
3,3 (1,0-8,7) |
5,0 (1,2-17.2) |
33 (15-51) |
42 (22-63) |
64 (25-93) |
64 (32-91) |
13 (5-30) |
| 0.15|| mg/kg (3 × ED95) (n = 39) |
2,6 (1,0-4,4) |
3,5 (1,6-6.8) |
46 (28-65) |
55 (44-74) |
76 (60-103) |
75 (63-98) |
13 (11-16) |
| 0.2 mg/kg (4 × ED95) (n = 30) |
2,4 (1,5-4,5) |
2,9 (1,9-5.2) |
59 (31-103) |
65 (43-103) |
81 (53-114) |
85 (55-114) |
12 (2-30) |
| 0.25 mg/kg (5 × ED95) (n = 15) |
1.6 (0.8-3.3) |
2.0 (1.2-3.7) |
70 (58-85) |
78 (66-86) |
91 (76-109) |
97 (82-113) |
8 (5-12) |
| 0.4 mg/kg (8 × ED95) (n = 15) |
1,5 (1,3-1,8) |
1,9 (1,4-2.3) |
83 (37-103) |
91 (59-107) |
121 (110-134) |
126 (115-137) |
14 (10-18) |
| Enfants (1-23 mois d’âge) | |||||||
| 0.15 mg/kg** (n = 18-26) |
1.5 (0.7-3.2) |
2.0 (1.3-4.3) |
36 (28-50) |
43 (34-58) |
64 (54-84) |
59 (49-76) |
11.3 (7.3-18.3) |
| Pédiatrie Patients 2-12 ans | |||||||
| 0,08 mg/kg ¶ (2 × ED95) (n = 60) |
2,2 (1,2-6,8) |
3,3 (1,7-9.7) |
22 (11-38) |
29 (20-46) |
52 (37-64) |
50 (37-62) |
11 (7-15) |
| 0,1 mg/kg (n = 16) |
1.7 (1.3-2.7) |
2.8 (1.8-6.7) |
21 (13-31) |
28 (21-38) |
46 (37-58) |
44 (36-58) |
10 (7-12) |
| 0.15 mg/kg ** (n = 23-24) |
2,1 (1,3-2,8) |
3,0 (1,5-8.0) |
29 (19-38) |
36 (29-46) |
55 (45-72) |
54 (44-66) |
10.6 (8,5-17,7) |
| * Les valeurs indiquées sont les valeurs médianes des moyennes des études individuelles. Les valeurs entre parenthèses sont les fourchettes des valeurs individuelles des patients. † Durée cliniquement efficace du bloc ‡ Rapport du train de quatre § n=le nombre de patients avec des données sur le temps jusqu’au bloc maximal || anesthésie au propofol ¶ anesthésie à l’halothane ** Thiopentone, alfentanil, anesthésie N2O/O2 |
|||||||
Profil hémodynamique
NIMBEX n’a eu aucun effet lié à la dose sur la pression artérielle moyenne (PAM) ou la fréquence cardiaque (FC) après l’administration de doses allant de 0.1 mg/kg à 0,4 mg/kg, administrées en 5 à 10 secondes, chez des patients adultes en bonne santé (voir figure 1) ou chez des patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire grave (voir figure 2).
Au total, 141 patients subissant un pontage aorto-coronarien (PAC) ont reçu NIMBEX dans le cadre de trois essais cliniques contrôlés et actifs et ont reçu des doses allant de 0,1 mg/kg à 0,4 mg/kg. Bien que le profil hémodynamique ait été comparable dans le groupe NIMBEXet le groupe témoin actif, les données relatives aux doses supérieures à 0,3 mg/kg dans cette population sont limitées.
Figure 1. Variation maximale en pourcentage par rapport à la préinjection de la FC et de la PAM au cours des 5 premières minutes après l’administration des doses initiales de 4 × ED95 à 8 × ED95 de NIMBEX chez des adultes en bonne santé ayant reçu une anesthésie par opioïdes, protoxyde d’azote et oxygène (n = 44)
Figure 2. Pourcentage de changement par rapport à la préinjection de la FC et de la PAM 10 minutes après une dose initiale de NIMBEX de 4× ED95 à 8 × ED95 chez des patients subissant une chirurgie de pontage coronarien et recevant une anesthésie par oxygène/fentanyl/midazolam (n = 54)
Aucune modification cliniquement significative de la PAM ou de la FC n’a été observée après l’administration de doses allant jusqu’à 0,1 mg/kg de NIMBEX sur une période de 5 ans.1 mg/kg de NIMBEX sur une période de 5 à 10 secondes chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans qui ont reçu soit une anesthésie halothane/oxyde nitreux/oxygène, soit une anesthésie opioïde/oxyde nitreux/oxygène. Des doses de 0,15 mg/kg de NIMBEX administrées pendant 5 secondes n’ont pas été systématiquement associées à des modifications de la FC et de la PAM chez des patients pédiatriques âgés de 1 mois à 12 ans ayant reçu une anesthésie opioïde/ protoxyde d’azote/oxygène ou halothane/ protoxyde d’azote/oxygène.
Pharmacocinétique
L’activité de blocage neuromusculaire de NIMBEX est due à la molécule mère. Les données de plasmaconcentration-temps du cisatracurium après administration en bolus IV sont mieux décrites par un modèle ouvert à deux compartiments (avec élimination à partir des deux compartiments) avec une demi-vie d’élimination(t½β) de 22 minutes, une clairance plasmatique (CL) de 4.57 ml/min/kg, et un volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) de 145 ml/kg.
Les résultats des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de population de 241 patients en santé-chirurgie sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6. Estimations des principaux paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population pour le cisatracurium chez des patients chirurgicaux sains* après l’administration de 0,1 (2 × ED95) à 0.4 mg/kg (8 × ED95) de NIMBEX
| Paramètre | Estimate† | Magnitude de la variabilité inter-patient (CV)‡ |
| CL (mL/min/kg) | 4.57 | 16% |
| Vss (mL/kg)§ | 145 | 27% |
| keo (min-1)ll | 0.0575 | 61% |
| EC50 (ng/mL)¶ | 141 | 52% |
| * Patients masculins sains non obèses âgés de 19-64 ans avec des valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 70 ml/minute qui ont reçu NIMBEX au cours d’une anesthésie aux opiacés et dont les échantillons veineux ont été prélevés † Le pourcentage d’erreur standard de la moyenne (%SEM) était compris entre 3 % et 12 %, ce qui indique une bonne précision pour les estimations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. ‡ Exprimé en coefficient de variation ; le %SEM variait de 20 % à 35 % indiquant une précision adéquate pour les estimations de la variabilité interpatient. § Vss est le volume de distribution à l’état d’équilibre estimé à l’aide d’un modèle à deux compartiments avec élimination des deux compartiments. Le Vss est égal à la somme du volume dans le compartiment central (Vc) et du volume dans le compartiment périphérique (Vp) ; la variabilité interpatient n’a pu être estimée que pour le Vc. ll Constante de vitesse décrivant l’équilibre entre les concentrations plasmatiques et le bloc neuromusculaire ¶ Concentration nécessaire pour produire une suppression T1 de 50 % ; un indice de la sensibilité du patient. |
||
L’ampleur de la variabilité interpatient de la CL était faible (16 %), comme prévu d’après l’importance de l’élimination de Hofmann. Les amplitudes de la variabilité interpatient de la CL et du volume de distribution étaient faibles par rapport à celles de la keo et de la CE50. Ceci suggère que toute altération de l’évolution temporelle du blocage neuromusculaire induit par NIMBEX était plus susceptible d’être due à la variabilité des paramètres pharmacodynamiques que des paramètres pharmacocinétiques. Les estimations des paramètres issues des analyses pharmacocinétiques de population ont été étayées par des analyses pharmacocinétiques non compartimentales sur des données provenant de patients sains et de populations spécifiques.
Les analyses pharmacocinétiques conventionnelles ont montré que la pharmacocinétique du cisatracurium est proportionnelle à la dose entre 0,1 (2 × ED95) et 0,2 (4 × ED95) mg/kg de cisatracurium. De plus, les analyses pharmacocinétiques de population n’ont révélé aucun effet statistiquement significatif de la dose initiale sur la CL pour des doses comprises entre 0,1 (2 × ED95) et 0,4 (8 × ED95) mg/kg de cisatracurium.
Distribution
Le volume de distribution du cisatracurium est limité par sa grande masse moléculaire et sa polarité élevée. Le Vss était égal à 145 ml/kg (tableau 6) chez des patients sains âgés de 19 à 64 ans, opérés sous anesthésie aux opiacés. Le Vss était 21 % plus élevé chez des patients similaires recevant une anesthésie par inhalation.
La liaison du cisatracurium aux protéines plasmatiques n’a pas été étudiée avec succès en raison de sa dégradation rapide au pH physiologique. L’inhibition de la dégradation nécessite des conditions non physiologiques de température et de pH qui sont associées à des modifications de la liaison aux protéines.
Élimination
L’élimination de Hofmann indépendante de l’organe (un processus chimique dépendant du pH et de la température)est la voie prédominante d’élimination du cisatracurium. Le foie et les reins jouent un rôle mineur dans l’élimination du cisatracurium mais sont les principales voies d’élimination des métabolites. Par conséquent, les valeurs de t½β des métabolites (y compris laudanosine) sont plus longues chez les patients atteints dinsuffisance rénale ou hépatique et les concentrations de métabolites peuvent être plus élevées après une administration à long terme.
Les valeurs moyennes de CL pour le cisatracurium variaient de 4,5 à 5,7 ml/min/kg dans les études portant sur des patients en bonne santé-chirurgicale. La modélisation pharmacocinétique compartimentale suggère qu’environ 80% de la CL du cisatracurium est représentée par l’élimination d’Hofmann et les 20% restants par l’élimination rénale et hépatique. Ces résultats sont cohérents avec la faible magnitude de la variabilité interpatient dans la CL (16%) estimée dans le cadre des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population et avec la découverte de la molécule mère et des métabolites dans l’urine.
Dans les études portant sur des patients chirurgicaux sains, les valeurs t½β moyennes du cisatracurium variaient de 22 à 29minutes et étaient cohérentes avec le t½β du cisatracurium in vitro (29 minutes). Les valeurs moyennes ± SDt½β de laudanosine étaient de 3,1 ± 0,4 et 3,3 ± 2,1 heures chez des patients chirurgicaux sains recevant NIMBEX (n = 10).
Métabolisme
La dégradation du cisatracurium était largement indépendante du métabolisme hépatique. Les résultats des expériences invitro suggèrent que le cisatracurium subit une élimination de Hofmann (processus chimique dépendant du pH et de la température) pour former de la laudanosine et le métabolite acrylate monoquaternaire, dont aucun n’a d’activité de blocage neuromusculaire. L’acrylate monoquaternaire subit une hydrolyse par des plasmestérases non spécifiques pour former le métabolite alcool monoquaternaire (AQM). Le métabolite AQM peut également subir une élimination de Hofmann mais à une vitesse beaucoup plus lente que le cisatracurium. La laudanosine est encore métabolisée en métabolites desméthylés qui sont conjugués à l’acide glucuronique et excrétés dans l’urine.
Le métabolite laudanosine du cisatracurium a été noté comme provoquant une hypotension transitoire et,à des doses plus élevées, des effets excitateurs cérébraux lorsqu’il est administré à plusieurs espèces animales. La relation entre l’excitation du SNC et les concentrations de laudanosine chez l’homme n’a pas été établie.
Lors de perfusions IV de NIMBEX, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de laudanosine et du métabolite AQM étaient respectivement d’environ 6 % et 11 % du composé parent. Les valeurs de Cmax de laudanosine chez des patients chirurgicaux sains recevant des perfusions de NIMBEX étaientmoyenne ± SD Cmax : 60 ± 52 ng/mL.
Excrétion
Après administration de 14C-cisatracurium à 6 patients masculins sains, 95 % de la dose ont étérécupérés dans l’urine (principalement sous forme de métabolites conjugués) et 4 % dans les fèces ; moins de 10 % de la dose ont été excrétés sous forme de médicament mère inchangé dans l’urine. Chez 12 patients chirurgicaux en bonne santé recevant du cisatracurium non radiomarqué et chez qui des cathéters de Foley ont été placés pour la prise en charge chirurgicale, environ 15 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans l’urine.
Populations particulières
Patients gériatriques
Les résultats de l’analyse pharmacocinétique conventionnelle d’une étude portant sur 12 patients âgés en bonne santé et 12 patients jeunes adultes en bonne santé ayant reçu une dose IV unique de NIMBEX de 0,1 mg/kg sont résumés dans le tableau 7. Les clairances plasmatiques du cisatracurium n’ont pas été affectées par l’âge ; cependant,les volumes de distribution étaient légèrement plus importants chez les patients âgés que chez les jeunes patientsrestituant des valeurs de t½β légèrement plus longues pour le cisatracurium.
Le taux d’équilibre entre les concentrations plasmatiques de cisatracurium et le blocage neuromusculaire était plus lent chez les patients âgés que chez les jeunes patients (moyenne ± SD keo : 0.071 ± 0,036et 0,105 ± 0,021 minutes-1, respectivement) ; il n’y avait pas de différence dans la sensibilité des patients au bloc induit par le cisatracurium, comme l’indiquent les valeurs de la CE50 (moyenne ± ET CE50 : 91 ± 22 et 89 ± 23ng/mL, respectivement). Ces changements étaient cohérents avec les temps plus lents d’une minute jusqu’au bloc maximal chez les patients âgés recevant 0,1 mg/kg de NIMBEX, par rapport aux jeunes patients recevant la même dose. Les différences mineures dans les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du cisatracurium entre les patients âgés et les jeunes patients n’étaient pas associées à des différences cliniquement significatives dans le profil de récupération de NIMBEX.
Tableau 7. Paramètres pharmacocinétiques* du cisatracurium chez des patients âgés et des jeunes adultes en bonne santé après l’administration de 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX (anesthésie à l’isoflurane/oxyde d’azote/oxygène)
| Paramètre | Patients âgés en bonne santé | Patients adultes jeunes en bonne santé |
| Demi-vie d’élimination (t½β, min) | 25.8 ± 3,6† | 22,1 ± 2,5 |
| Volume de distribution à l’état d’équilibre‡ (mL/kg) | 156 ± 17† | 133 ± 15 |
| La clairance plasmatique (mL/min/kg) | 5.7 ± 1,0 | 5,3 ± 0,9 |
| * Les valeurs présentées sont des moyennes ± SD. † P < 0,05 pour les comparaisons entre les personnes âgées en bonne santé et les jeunes patients adultes en bonne santé ‡ Le volume de distribution est sous-estimé car l’élimination du compartiment périphérique est ignorée. |
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Patients atteints d’insuffisance hépatique
Le tableau 8 résume l’analyse pharmacocinétique conventionnelle d’une étude de NIMBEX chez 13 patients atteints d’une maladie hépatique de stade terminal subissant une transplantation hépatique et 11 patients adultes sains subissant une chirurgie sélective. Les volumes de distribution légèrement plus importants chez les patients ayant subi une transplantation hépatique ont été associés à des clairances plasmatiques légèrement plus élevées du cisatracurium. Les changements parallèles de cesparamètres n’ont entraîné aucune différence dans les valeurs de t½β. Il n’y a pas eu de différence dans le keo ou la CE50entre les groupes de patients. Les temps jusqu’au blocage neuromusculaire maximal étaient environ une minute plus rapides chez les patients ayant subi une transplantation hépatique que chez les patients adultes en bonne santé recevant 0,1 mg/kg de NIMBEX. Ces différences pharmacocinétiques mineures n’étaient pas associées à des différences cliniquement significatives dans le profil de récupération de NIMBEX.
Les valeurs de t½β des métabolites sont plus longues chez les patients atteints de maladie hépatique et les concentrations peut-être plus élevées après une administration à long terme.
Tableau 8. Paramètres pharmacocinétiques* du cisatracurium chez des patients adultes sains et chez des patients subissant une transplantation hépatique après l’administration de 0.1 mg/kg (2 × ED95) de NIMBEX(anesthésie à l’isoflurane, au protoxyde d’azote et à l’oxygène)
| Paramètre | Patients ayant subi une transplantation hépatique | Patients adultes sains |
| Demi-vie d’élimination (t½β, min) | 24.4 ± 2,9 | 23,5 ± 3,5 |
| Volume de distribution à l’état d’équilibre‡ (mL/kg) | 195 ± 38† | 161 ± 23 |
| La clairance plasmatique (mL/min/kg) | 6.6 ± 1,1† | 5,7 ± 0,8 |
| * Les valeurs présentées sont des moyennes ± SD. † P < 0,05 pour les comparaisons entre les patients transplantés hépatiques et les patients adultes sains ‡ Le volume de distribution est sous-estimé car l’élimination du compartiment périphérique est ignorée. |
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Patients atteints d’insuffisance rénale
Les résultats d’une étude pharmacocinétique conventionnelle de NIMBEX chez 13 patients adultes sains et 15 patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ayant subi une chirurgie élective sont résumés dans le tableau 9. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du cisatracurium étaient similaires chez les patients adultes en bonne santé et les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Le temps nécessaire pour obtenir un blocage neuromusculaire de 90 % était d’environ une minute plus lent chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale après l’administration de 0,1 mg/kg de NIMBEX. Il n’y avait pas de différences dans les durées ou les taux de récupération de NIMBEX entre les patients atteints d’IRT et les patients adultes en bonne santé.
Les valeurs de t½β des métabolites sont plus longues chez les patients atteints d’IRT et les concentrations peuvent être plus élevées après une administration à long terme.
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 70 ml/min avaient une vitesse d’équilibrage entre les concentrations plasmatiques et le bloc neuromusculaire plus lente que les patients ayant une fonction rénale normale ; ce changement était associé à un temps prédit légèrement plus lent (~ 40secondes) pour atteindre une suppression T1 de 90 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale après l’administration de 0,1mg/kg de NIMBEX. Il n’y a pas eu d’altération cliniquement significative du profil de récupération de NIMBEX chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Le profil de récupération de NIMBEX est inchangé en présence d’une insuffisance rénale ou hépatique, ce qui est cohérent avec une élimination principalement indépendante de l’organe.
Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques* du cisatracurium chez des patients adultes en bonne santé et chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ayant reçu 0,1 mg/kg (2 × ED95).1 mg/kg (2 × ED95) deNIMBEX (anesthésie opioïde/oxyde nitreux/oxygène)
| Paramètre | Patients adultes en bonne santé | Patients atteints d’IRT |
| Demi-vie d’élimination (t½β, min) | 29.4 ± 4.1 | 32.3 ± 6.3 |
| Volume de distribution à l’état d’équilibre† (mL/kg) | 149 ± 35 | 160 ± 32 |
| Collecte plasmatique (mL/min/kg) | 4.66 ± 0,86 | 4,26 ± 0,62 |
| * Les valeurs présentées sont des moyennes ± écart-type. † Le volume de distribution est sous-estimé car l’élimination du compartiment périphérique est ignorée. |
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Patients en unité de soins intensifs (USI)
La pharmacocinétique du cisatracurium et de ses métabolites a été déterminée chez six patients en USI ayant reçuNIMBEX et est présentée dans le tableau 10. Les relations entre les concentrations plasmatiques de cisatracurium et le bloc neuromusculaire n’ont pas été évaluées chez les patients en USI.
Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour les patients en USI atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ayant reçuNIMBEX. Par rapport aux patients en soins intensifs traités par NIMBEX ayant une fonction rénale et hépatique normale, les concentrations de métabolites (plasma et tissus) peuvent être plus élevées chez les patients en soins intensifs traités par NIMBEX présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Tableau 10. Estimations des paramètres* pour le cisatracurium et ses métabolites chez les patients en soins intensifs après une administration à long terme (24 à 48 heures) de NIMBEX.48 heures) de NIMBEX
| Paramètre | Cisatracurium (n = 6) | |
| Composé parent | CL (mL/min/kg) | 7.45 ± 1,02 |
| t½ β(min) | 26,8 ± 11.1 | |
| Vβ (mL/kg)† | 280 ± 103 | |
| Laudanosine | Cmax (ng/mL) | 707 ± 360 |
| t½β (h) | 6,6 ± 4.1 | |
| Métabolite du CQM | Cmax (ng/mL) | 152-181‡ |
| t½β (min) | 26-…31‡ | |
| * Présenté comme moyenne ± écart-type † Volume de distribution pendant la phase d’élimination terminale, une sous-estimation car l’élimination du compartiment périphérique est ignorée. ‡ n = 2, intervalle présenté |
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Population pédiatrique
La PK/PD de population du cisatracurium a été décrite chez 20 patients pédiatriques sains âgés de 2 à 12 ans pendant une anesthésie à l’halothane, en utilisant le même modèledéveloppé pour les patients adultes sains. Le CL était plus élevé chez les patients pédiatriques en bonne santé (5,89mL/min/kg) que chez les patients adultes en bonne santé (4,57 mL/min/kg) pendant une anesthésie aux opiacés. La vitesse d’équilibrage entre les concentrations plasmatiques et le blocage neuromusculaire, indiquée par le keo, était plus rapide chez les patients pédiatriques sains sous anesthésie à l’halothane (0,1330 minutes-1) que chez les patients adultes sains sous anesthésie aux opiacés (0,0575 minutes-1). La CE50 chez les patients pédiatriques en bonne santé (125 ng/mL) était similaire à la valeur chez les patients adultes en bonne santé (141 ng/mL) pendant une anesthésie aux opiacés. Les différences mineures dans les paramètres PK/PD du cisatracurium ont été associées à un délai d’apparition plus rapide et à une durée plus courte du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium chez les patients pédiatriques.
Sexe et obésité
Bien que les analyses de PK/PD de la population aient révélé que le sexe et l’obésité étaient associés à des effets sur la PK et/ou la PD du cisatracurium ; ces changements de PK/PD n’étaient pas associés à des altérations cliniquement significatives du profil prédit d’apparition ou de récupération de NIMBEX.
Utilisation d’agents d’inhalation
L’utilisation d’agents d’inhalation a été associée à une Vss plus importante de 21%, une keo plus importante de 78% et une EC50 plus faible de 15% pour le cisatracurium. Ces changements ont entraîné un temps prédit légèrement plus rapide (~ 45 secondes) pour atteindre 90 % de suppression T1 chez les patients ayant reçu 0,1 mg/kg de cisatracurium au cours d’une anesthésie par inhalation que chez les patients ayant reçu la même dose de cisatracurium au cours d’une anesthésie par opioïdes ; cependant, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives dans le profil de récupération prédite de NIMBEX entre les groupes de patients.
Etudes d’interactions médicamenteuses
Carbamazépine et phénytoïne
La clairance systémique du cisatracurium était plus élevée chez les patients ayant déjà suivi un traitement anticonvulsivant chronique par carbamazépine ou phénytoïne .
Etudes cliniques
La relaxation des muscles squelettiques pour l’intubation des patients adultes
L’efficacité de NIMBEX pour fournir une relaxation des muscles squelettiques afin de faciliter l’intubation trachéalependant la chirurgie a été établie dans six études chez des patients adultes. Dans toutes ces études, les patients étaient sous anesthésie générale et ventilation mécanique.
- Des doses de NIMBEX comprises entre 0,15 et 0,2 mg/kg ont été évaluées chez 240 adultes. Le blocage neuromusculaire maximal est généralement survenu en moins de 4 minutes pour cette gamme de doses.
- Lorsqu’il est administré pendant une induction utilisant du thiopental ou du propofol et des agents de co-induction (c’est-à-dire, fentanyl et midazolam), d’excellentes à bonnes conditions d’intubation ont généralement été obtenues dans les 2 minutes (d’excellentes conditions d’intubation ont été le plus souvent obtenues avec la dose de 0,2 mg/kg de NIMBEX).
- Après l’induction d’une anesthésie générale avec du propofol, du protoxyde d’azote/oxygène et des agents de coinduction (par ex, fentanyl et midazolam), de bonnes ou d’excellentes conditions pour l’intubation trachéale sont survenues chez 96/102 (94%) patients en 1,5 à 2 minutes après l’administration de doses de NIMBEX de 0,15 mg/kg et chez 97/110 (88%) patients en 1,5 minutes après l’administration de doses de NIMBEX de 0.2mg/kg.
Dans l’étude 1, la durée d’action cliniquement efficace de 0,15 et 0,2 mg/kg de NIMBEX sous anesthésie au propofol était respectivement de 55 minutes (intervalle : 44 à 74 minutes) et 61 minutes (intervalle : 41 à 81minutes).
Dans les études 2 et 3, des doses de NIMBEX de 0,25 et 0,4 mg/kg ont été évaluées chez 30 patients sous anesthésie aux opiacés/oxyde nitreux/oxygène et ont fourni 78 (66-86) et 91 (59-107) minutes de relaxation clinique, respectivement.
Dans l’étude 4, deux minutes après l’administration du fentanyl et du midazolam, les patients ont reçu une anesthésie thiopentale. Les conditions d’intubation ont été évaluées à 120 secondes après l’administration de 0,15 mg/kg ou 0,2 mg/kg de NIMBEX chez 51 patients (voir tableau 11).
Tableau 11. Conditions d’intubation à 120 secondes après l’administration de NIMBEX avec une anesthésie au thiopental chez des patients adultes en chirurgie dans l’étude 4
| NIMBEX 0,15 mg/kg (n = 26) |
NIMBEX 0.20 mg/kg (n = 25) |
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| Excellent et Bon | 88% | 96% |
| IC 95% | 76,100 | 88,100 |
| Excellent | 31% | 60% |
| Bon | 58% | 36% |
| *Excellent : Passage facile du tube sans toux. Cordes vocales détendues et abductées. Bon : Passage de la sonde avec une légère toux et/ou un râle. Cordes vocales détendues et en abduction. |
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Des conditions d’intubation excellentes ont été plus fréquemment obtenues avec la dose de 0,2 mg/kg (60%)que la dose de 0,15 mg/kg (31%) lorsque l’intubation a été tentée 120 secondes aprèsNIMBEX.
L’étude 5 a évalué les conditions d’intubation après 3 et 4 × ED95 (0,15 mg/kg et 0,20 mg/kg)après une induction par le fentanyl et le midazolam et une anesthésie par le thiopental ou le propofol.Cette étude a comparé les conditions d’intubation produites par ces doses de NIMBEX après 90secondes. Le tableau 12 présente ces résultats.
Tableau 12. Conditions d’intubation 90 secondes après l’administration de NIMBEX avec une anesthésie au thiopental ou au propofol dans l’étude 5
| Conditions d’intubation | NIMBEX 0.15 mg/kg avec Propofol (n= 31) |
NIMBEX 0,15 mg/kg avec Thiopental (n= 31) |
NIMBEX 0,20 mg/kg avec Propofol (n= 30) |
NIMBEX 0.20 mg/kg avec Thiopental (n = 28) |
| Excellent et bon | 94% | 90% | 93% | 96% |
| IC à 95% | 85,100 | 80,100 | 84,100 | 90,100 |
| Excellent | 58% | 55% | 70% | 57% |
| Bien | 35% | 35% | 20% | 39% |
| * Excellent : Passage facile du tube sans toux. Cordes vocales détendues et abductées. Bon : Passage de la sonde avec une légère toux et/ou une déviation. Cordes vocales détendues et abductées. |
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Des conditions d’intubation excellentes ont été plus fréquemment observées avec la dose de 0,2 mg/kg lorsque l’intubation était tentée 90 secondes après NIMBEX.
La relaxation des muscles squelettiques pour l’intubation des patients pédiatriques
L’efficacité de NIMBEX pour assurer la relaxation des muscles squelettiques afin de faciliter l’intubation trachéale a été établie dans des études chez des patients pédiatriques âgés de 1 mois à 12 ans. Dans ces études,les patients avaient une anesthésie générale et une ventilation mécanique.
Dans l’étude 6, une dose de NIMBEX de 0,1 mg/kg a été évaluée chez 16 patients pédiatriques (âgés de 2 ans à 12 ans) pendant une anesthésie aux opiacés. Lorsqu’il a été administré au cours d’une anesthésie stable aux opiacés, au protoxyde d’azote et à l’oxygène, le bloc neuromusculaire maximal a été obtenu en moyenne en 2,8 minutes (intervalle : 1,8 à 6,7 minutes) avec un bloc cliniquement efficace pendant 28 minutes (intervalle : 21 à 38 minutes).
Dans l’étude 7, une dose de NIMBEX de 0,15 mg/kg a été évaluée chez 50 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 12 ans) au cours d’une anesthésie aux opiacés. Lorsqu’il a été administré au cours d’une anesthésie stable aux opioïdes/oxyde d’azote/oxygène, le bloc neuromusculaire maximal a été atteint en moyenne en 3 minutes environ (intervalle : 1,5 à 8 minutes) avec un bloc cliniquement efficace pendant 36 minutes (intervalle : 29 à 46 minutes) chez 24 patients âgés de 2 à 12 ans. Chez 27 nourrissons (1 à 23 mois), le bloc neuromusculaire maximal a été atteint en environ 2 minutes (intervalle : 1,3 à 4,3 minutes) avec un bloc cliniquement efficace pendant environ 43 minutes (intervalle : 34 à 58 minutes) avec cette dose.
L’étude 7 a également évalué les conditions d’intubation chez 180 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 12 ans)après administration de doses de NIMBEX de 0,15 mg/kg après une induction soit par halothane(avec halothane/monoxyde d’azote/oxygène d’entretien) soit par thiopentone et fentanyl (avecthiopentone/fentanyl/monoxyde d’azote/oxygène d’entretien). Le tableau 13 présente les conditions d’intubation par type d’anesthésie et par groupe d’âge pédiatrique. Des conditions d’intubation excellentes ou bonnes ont été obtenues 120 secondes après l’administration de 0,15 mg/kg de NIMBEX chez 88/90 (98 %) des patients induits à l’halothane et chez 85/90 (94 %) des patients induits à la thiopentone et au fentanyl. Il n’y a pas eu de patients pour lesquels l’intubation n’a pas été possible, mais il y a eu 7/120patients âgés de 1 an à 12 ans pour lesquels les conditions d’intubation ont été décrites comme mauvaises.
Tableau 13. Conditions d’intubation à 120 secondes* chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à 12 ans de l’étude 7
| NIMBEX 0,15 mg/kg 1-11 mo. |
NIMBEX 0,15 mg/kg 1- 4 ans |
NIMBEX 0.15 mg/kg 5-12 ans |
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| Anesthésie à l’halothane (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anesthésie (n=30) |
Halothane Anesthésie (n=30) |
Thiopentone/ Fentanyl Anesthésie (n=30) |
Anesthésie à l’halothane (n=30) |
Anesthésie à la thiopentone/fentanyl (n=30) |
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| Excellent et bon | 100% | 100% | 97% | 87% | 97% | 97% |
| Excellent | 100% | 83% | 90% | 63% | 73% | 70% |
| Bon | 0% | 17% | 7% | 23% | 23% | 27% |
| Pauvre | 0% | 0% | 3% | 13% | 3% | 3% |
| *Excellent : Passage facile du tube sans toux. Cordes vocales détendues et abductées. Bon : Passage de la sonde avec une légère toux et/ou un râle. Cordes vocales détendues et en abduction. Mauvais : Passage du tube avec une toux et/ou un râle modérés. Cordes vocales modérément adductées. La réponse du patient nécessite un ajustement de la pression et/ou du débit de ventilation. |
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Détente des muscles squelettiques chez les patients en soins intensifs
La perfusion à long terme (jusqu’à 6 jours) de NIMBEX pendant la ventilation mécanique en soins intensifs a été évaluée dans deux études.
L’étude 8 était une étude randomisée en double aveugle utilisant la présence d’un seul twitch pendant la surveillance du train-temps (TOF) pour réguler la posologie. Les patients traités par NIMBEX (n = 19) ont récupéré une fonction neuromusculaire (rapport T4:T1 ≥ 70 %) après l’arrêt de la perfusion en environ55 minutes (intervalle : 20 à 270).
Dans l’étude 9, les patients traités par NIMBEX ont récupéré une fonction neuromusculaire en environ 50 minutes(intervalle : 20 à 175 ; n = 34).