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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La rosiglitazone, membre de la classe des thiazolidinediones, agentsantidiabétiques, améliore le contrôle glycémique en améliorant la sensibilité à l’insuline. La rosiglitazone est un agoniste hautement sélectif et puissant du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes-gamma (PPARγ). Chez l’homme, les récepteurs PPAR sont présents dans les principaux tissus cibles de l’action de l’insuline, tels que le tissu adipeux, les muscles squelettiques et le foie. L’activation des récepteurs nucléaires PPARγ régule la transcription des gènes sensibles à l’insuline impliqués dans le contrôle de la production, du transport et de l’utilisation du glucose. En outre,les gènes sensibles aux PPARγ participent également à la régulation du métabolisme des acides gras.

La résistance à l’insuline est un élément commun caractérisant la pathogenèse du diabète de type 2. L’activité antidiabétique de la rosiglitazone a été démontrée dans des modèles animaux de diabète de type 2 dans lesquels l’hyperglycémie et/ou l’intolérance au glucose est une conséquence de la résistance à l’insuline dans les tissus cibles. La rosiglitazone réduit les concentrations de glucose dans le sang et réduit l’hyperinsulinémie chez la souris ob/ob obèse, la souris diabétique db/db et le rat Zucker fa/fafatty.

Dans les modèles animaux, il a été montré que l’activité antidiabétique de la rosiglitazone était médiée par une sensibilité accrue à l’action de l’insuline dans le foie, les muscles et les tissus adipeux. Des études pharmacologiques sur des modèles animaux indiquent que la rosiglitazone inhibe la gluconéogenèse hépatique. L’expression du transporteur de glucose GLUT-4 régulé par l’insuline a augmenté dans les tissus adipeux. La rosiglitazone n’a pas induit d’hypoglycémie dans les modèles animaux de diabète de type 2 et/ou d’intolérance au glucose.

Pharmacodynamique

Les patients présentant des anomalies lipidiques n’ont pas été exclus des essais cliniques d’AVANDIA. Dans tous les essais contrôlés de 26 semaines, dans toute la gamme de doses recommandées, AVANDIA en monothérapie a été associé à des augmentations du cholestérol total, du LDL et du HDL et à des diminutions des acides gras libres. Ces changements étaient statistiquement significatifs par rapport au placebo ou au glyburide (tableau 7).

Les augmentations du LDL sont survenues principalement au cours des 1 à 2 premiers mois de traitement par AVANDIA et les taux de LDL sont demeurés élevés par rapport aux valeurs de base tout au long des essais. Par contre, le taux de HDL a continué d’augmenter au fil du temps. Par conséquent, le rapport LDL/HDL a atteint un sommet après 2 mois de traitement et a ensuite semblé diminuer au fil du temps. En raison de la nature temporelle des changements lipidiques, l’essai de 52 semaines contrôlé par le glyburide est le plus pertinent pour évaluer les effets à long terme sur les lipides. Au début de l’étude, à la semaine 26 et à la semaine 52, les rapports LDL/HDL moyens étaient de 3,1, 3,2 et 3,0, respectivement, pour AVANDIA 4 mg deux fois par jour. Les valeurs correspondantes pour le glyburide étaient de 3,2, 3,1 et 2,9. Les différences dans les changements par rapport aux valeurs initiales entre AVANDIA et le glyburide à la semaine 52 étaient statistiquement significatives.

Le profil des changements dans les taux de LDL et de HDL à la suite d’un traitement par AVANDIA en association avec d’autres agents hypoglycémiques était généralement semblable à celui observé avec AVANDIA en monothérapie.

Les changements dans les triglycérides au cours du traitement par AVANDIA étaient variables et n’étaient généralement pas statistiquement différents des témoins sous placebo ou sous glyburide.

Tableau 7 : Résumé des modifications moyennes des lipides dans les monothérapies contrôlées par placebo pendant 26 semaines et 52 semaines, Essais de monothérapie contrôlés par le glyburide

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Paramètre	Essais contrôlés par placebo semaine 26			Essai contrôlé par le glyburide semaine 26 et semaine 52 Tableau 8 : Résumé des changements moyens des lipides dans les essais contrôlés par placebo et 52 semaines, contrôlés par le glyburide.Essai contrôlé Semaine 26 et Semaine 52
	Placebo	AVANDIA		Titre de glyburide		AVANDIA 8 mg
		4 mg Dailya	8 mg Dailya	Semaine 26	Semaine 52	Semaine 26	Semaine 52
Acides gras libres
N	207	428.	436	181	168	166	145
Ligne de base (moyenne) %	18.1	17,5	17,9	26,4	26,4	26,9	26,6
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	+0,2%	-7.8%	-14.7%	-2.4%	-4.7%	-20.8%	-21.5%
LDL
N	190	400	374	175	160	161	133
Ligne de base (moyenne) %	123.7	126.8	125.3	142.7	141.9	142.1	142.1
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	+4,8%	+14,1%	+18,6%	-0,9%	-0,5%	+11,9%	+12.1%
HDL
N	208	429	436	184	170	170	145
Ligne de base (moyenne) %	44.1	44.4	43.0	47.2	47.7	48.4	48.3
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	+8.0%	+11,4%	+14,2%	+4,3%	+8,7%	+14,0%	+18,5%
a Les groupes de posologie uniquotidienne et biquotidienne ont été combinés.

Pharmacocinétique

La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe (ASC) de la rosiglitazone augmentent de manière proportionnelle à la dose sur la gamme de doses thérapeutiques (tableau 8). La demi-vie d’élimination est de 3 à 4 heureset est indépendante de la dose.

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la rosiglitazone après l’administration de doses orales uniques (N = 32)

Paramètre	1 mg à jeun	2 mg à jeun	8 mg à jeun	8 mg nourri
AUC0-inf (ng.h/mL)	358 (112)	733 (184)	2,971 (730)	2,890 (795)
Cmax (ng/mL)	76 (13)	156 (42)	598 (117)	432 (92)
T½ (h)	3.16 (0.72)	3.15 (0.39)	3.37 (0.63)	3.59 (0.70)
CL/F (L/h)	3,03 (0,87)	2,89 (0,71)	2,85 (0,69)	2,97 (0.81)
AUC = aire sous la courbe ; Cmax = concentration maximale;T½ = demi-vie terminale ; CL/F = clairance orale.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la rosiglitazone est de 99%.Les concentrations plasmatiques maximales sont observées environ 1 heure après l’administration. L’administration de rosiglitazone avec de la nourriture n’a entraîné aucune modification de l’exposition globale (ASC), mais il y a eu une diminution d’environ 28 % de la Cmax et un retard du Tmax (1,75 heure). Ces changements ne sont pas susceptibles d’être cliniquement significatifs ; par conséquent,AVANDIA peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution oral (Vss/F) moyen (CV%) de larosiglitazone est d’environ 17,6 (30%) litres, selon une analyse pharmacocinétique de population. La rosiglitazone est liée à environ 99,8 % aux plasmaprotéines, principalement à l’albumine.

Métabolisme

La rosiglitazone est largement métabolisée, le médicament nounchangé étant excrété dans l’urine. Les principales voies de métabolisme étaient la N-déméthylation et l’hydroxylation, suivies de la conjugaison avec le sulfate et l’acide glucuronique. Tous les métabolites circulants sont considérablement moins puissants que la molécule mère et, par conséquent, ne devraient pas contribuer à l’activité insulino-sensibilisante de la rosiglitazone.

Les données in vitro démontrent que la rosiglitazone estpredominante métabolisée par l’isoenzyme 2C8 du cytochrome P450 (CYP), le CYP2C9contribuant comme une voie mineure.

Excrétion

Après administration orale ou intraveineuse de rosiglitazonemaléate, environ 64% et 23% de la dose ont été éliminés dans l’urine et dans les fèces, respectivement. La demi-vie plasmatique du produit apparenté variait de 103 à 158 heures.

Pharmacocinétique de population chez les patients atteints de diabète de type 2

Les analyses pharmacocinétiques de population provenant de 3 grands essais cliniques incluant 642 hommes et 405 femmes atteints de diabète de type 2 (âgés de 35 à 80 ans) ont montré que la pharmacocinétique de la rosiglitazone n’est pas influencée par l’âge, la race, le tabagisme ou la consommation d’alcool. Il a été démontré que la clairance orale (CL/F) et le volume de distribution à l’état d’équilibre oral (Vss/F) augmentent avec le poids corporel. Dans la plage de poids observée dans ces analyses (50 à 150 kg), la plage des valeurs prédites de CL/F et de Vss/F variait de < 1,7 fois et de < 2,3 fois, respectivement. De plus, la CL/F de la rosiglitazone s’est avérée être influencée à la fois par le poids et le sexe, étant plus faible (environ 15 %) chez les patientes.

Populations particulières

Gériatriques : Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de la population (n = 716 < 65 ans ; n = 331 ≥65 ans) ont montré que l’âge n’affecte pas significativement la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

Genre : Les résultats de l’analyse pharmacocinétique de population ont montré que la clairance orale moyenne de la rosiglitazone chez les patientes de sexe féminin (n = 405) était environ 6 % inférieure à celle des patients de sexe masculin de même poids corporel (n = 642).

En monothérapie et en association avec la metformine, AVANDIAa amélioré le contrôle glycémique chez les hommes et les femmes. Dans les essais portant sur l’association avec la metformine, l’efficacité a été démontrée sans qu’il y ait de différences entre les sexes en ce qui concerne la réponse glycémique.

Dans les essais portant sur la monothérapie, une réponse thérapeutique plus importante a été observée chez les femmes ; toutefois, chez les patients plus obèses, les différences entre les sexes n’étaient pas évidentes. Pour un indice de masse corporelle (IMC) donné, les femmes ont tendance à avoir une masse graisseuse plus importante que les hommes. Puisque la cible moléculaire PPARy est exprimée dans les tissus adipeux, cette caractéristique différenciatrice peut expliquer, du moins en partie, la réponse plus importante à AVANDIA chez les femmes. Comme le traitement doit être individualisé, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose en fonction du sexe uniquement.

Insuffisance hépatique : La clairance orale non liée de larosiglitazone était significativement plus faible chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée ou grave (classe B/C de Child-Pugh) par rapport aux sujets sains. Par conséquent, la Cmax et l’ASC0-inf non liées ont été multipliées par 2 et 3, respectivement.La demi-vie d’élimination de la rosiglitazone était environ 2 heures plus longue chez les patients atteints d’une maladie hépatique, par rapport aux sujets sains.

Le traitement par AVANDIA ne doit pas être initié si le patient présente des signes cliniques de maladie hépatique active ou une augmentation des taux de transaminase sérique (ALT >2,5X la limite supérieure de la normale) au départ.

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques de larosiglitazone chez les patients pédiatriques ont été établis à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données éparses provenant de 96 patients pédiatriques dans un seul essai clinique pédiatrique comprenant 33 hommes et 63 femmes âgés de 10 à 17 ans (poids allant de 35 à 178,3 kg). La CL/F et la V/F moyennes de la population pour la rosiglitazone étaient respectivement de 3,15 L/h et de 13,5 L.Ces estimations de la CL/F et de la V/F étaient cohérentes avec les paramètres d’estimation typiques d’une analyse antérieure de la population adulte.

Indemnité rénale : Il n’y a pas de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique de la rosiglitazone chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère ou chez les patients dépendants de l’hémodialyse par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez ces patients recevant AVANDIA. La metformine étant contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, la coadministration de metformine avec AVANDIA est contre-indiquée chez ces patients.

Race : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des sujets de race blanche, de race noire et d’autres origines ethniques indiquent que la race n’a aucune influence sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone.

Interactions médicamenteuses

Médicaments qui inhibent, induisent ou sont métabolisés par le cytochrome P450

Les études in vitro sur le métabolisme des médicaments suggèrent que la rosiglitazone n’inhibe aucune des principales enzymes P450 à des concentrations cliniquement pertinentes. Les données in vitro montrent que la rosiglitazone est principalement métabolisée par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le 2C9. Il a été démontré qu’AVANDIA (4 mg deux fois par jour) n’avait aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la nifédipine et des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et noréthindrone), qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4.

Gemfibrozil : L’administration concomitante degemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de rosiglitazone (4 mg une fois par jour) pendant 7 jours a augmenté l’ASC de la rosiglitazone de 127 %, par rapport à l’administration de la rosiglitazone (4 mg une fois par jour) seule. Compte tenu du potentiel d’effets indésirables liés à la dose de rosiglitazone, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire lorsque le gemfibrozil est introduit.

Rifampicine : L’administration de la rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur du CYP2C8, pendant 6 jours est rapportée comme diminuant la rosiglitazoneAUC de 66%, par rapport à l’administration de la rosiglitazone (8 mg) seule .1

Glyburide

AVANDIA (2 mg deux fois par jour) pris en concomitance avec leglyburide (3,75 à 10 mg/jour) pendant 7 jours n’a pas modifié les concentrations moyennes de glucose plasmatique à l’état d’équilibre sur 24 heures chez des patients diabétiques stabilisés par un traitement à l’onglyburide. Des doses répétées d’AVANDIA (8 mg une fois par jour) pendant 8 jours chez des sujets adultes caucasiens en bonne santé ont entraîné une diminution de l’ASC et de la Cmax du glyburide d’environ 30 %. Chez les sujets japonais, l’ASC et la Cmax du glyburide ont légèrement augmenté à la suite de l’administration concomitante d’AVANDIA.

Glimepiride

Les doses orales uniques de glimépiride administrées à 14 sujets adultes en santé n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’AVANDIA à l’état d’équilibre. Aucune réduction cliniquement significative de l’ASC et de la Cmax du glimépiride n’a été observée après l’administration de doses répétées d’AVANDIA (8 mg oncedaily) pendant 8 jours chez des sujets adultes en bonne santé.

Metformine

L’administration concomitante d’AVANDIA (2 mg deux fois par jour)et de metformine (500 mg deux fois par jour) chez des volontaires sains pendant 4 jours n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la metformine ou de la rosiglitazone.

Acarbose

La coadministration d’acarbose (100 mg trois fois par jour)pendant 7 jours chez des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur lapharmacocinétique d’une dose orale unique d’AVANDIA.

Digoxine

L’administration répétée d’AVANDIA par voie orale (8 mg une fois par jour) pendant 14 jours n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la digoxine (0,375 mg une fois par jour) chez des volontaires sains.

Warfarin

L’administration répétée d’AVANDIA n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre des énantiomères de la warfarine.

Ethanol

L’administration unique d’une quantité modérée d’alcool n’a pas augmenté le risque d’hypoglycémie aiguë chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par AVANDIA.

Ranitidine

Un prétraitement par la ranitidine (150 mg deux fois par jour pendant 4 jours) n’a pas modifié la pharmacocinétique des doses uniques orales ou intraveineuses de rosiglitazone chez des volontaires sains. Ces résultats suggèrent que labsorption de la rosiglitazone orale nest pas modifiée dans des conditions accompagnées dune augmentation du pH gastro-intestinal.

Toxicologie animale

Le poids du cœur a augmenté chez les souris (3 mg/kg/jour), les rats(5 mg/kg/jour) et les chiens (2 mg/kg/jour) avec des traitements par la rosiglitazone(environ 5, 22 et 2 fois lASC humaine à la dose quotidienne maximale recommandée chez lhomme, respectivement). Les effets observés chez les rats juvéniles correspondaient à ceux observés chez les adultes. Les mesures morphométriques ont indiqué une hypertrophie des tissus ventriculaires cardiaques, qui pourrait être due à une augmentation du travail cardiaque résultant de l’expansion du volume plasmatique.

Études cliniques

Monothérapie

Dans les essais cliniques, le traitement par AVANDIA a entraîné une amélioration du contrôle de la glycémie, mesurée par la FPG et l’HbA1c, avec une réduction aconcomitante de l’insuline et du C-peptide. Le glucose et l’insuline postprandiaux ont également été réduits. Ces résultats sont compatibles avec le mécanisme d’action d’AVANDIA en tant que sensibilisateur à l’insuline.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 8 mg. Les essais de détermination de la dose ont suggéré qu’aucun avantage supplémentaire n’était obtenu avec une dose quotidienne totale de 12 mg.

Essais cliniques à court terme

Un total de 2 315 patients atteints de diabète de type 2, précédemment traités par un régime alimentaire seul ou par un ou des médicaments antidiabétiques, ont été traités par AVANDIA en monothérapie dans le cadre de 6 essais à double insu, dont deux essais de 26 semaines contrôlés par placebo ; un essai de 52 semaines contrôlé par glyburide ; et trois essais de 8 à 12 semaines contrôlés par placebo et portant sur l’établissement de la posologie.Les patients ont cessé de prendre leur(s) médicament(s) antidiabétique(s) précédent(s) et sont entrés dans une période de rodage par placebo de 2 à 4 semaines avant la randomisation.

Deux essais de 26 semaines, à double insu, contrôlés par placebo, ont été menés auprès de patients atteints de diabète de type 2 (n = 1 401) dont le contrôle glycémique était inadéquat. Le traitement par AVANDIA a entraîné des améliorations statistiquement significatives des taux de glycémie et d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales et par rapport au placebo. Les données de l’un de ces essais sont résumées au tableau 9.

Tableau 9 : Paramètres glycémiques dans un essai de 26 semaines,Placebo-contrôlé

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Paramètre	Placebo	AVANDIA		AVANDIA
	N = 173	4 mg Une fois par jour N = 180	2 mg Deux fois par jour N = 186	8 mg Une fois par jour N = 181	4 mg Deux fois par jour N = 187
FPG (mg/dL)
Ligne de base (moyenne)	225	229	225	228	228
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	8	-25	-35	-42	-55
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée)	–	-31a	-43a	-49a	-62a
% de patients présentant une diminution ≥30 mg/dL par rapport à la valeur initiale	19%	45%	54%	58%	70%
HbA1c (%)
Ligne de base (moyenne)	8.9	8,9	8,9	8,9	9,0
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	0,8	0,0	-0,1	-0,3	-0.7
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée)	–	-0,8a	-0,9a	-1,1a	-1,5a
% de patients avec ≥0.7% de diminution par rapport à la ligne de base	9%	28%	29%	39%	54%
a P < 0,0001 par rapport au placebo.

Lorsqu’il était administré à la même dose quotidienne totale, AVANDIA était généralement plus efficace pour réduire la GFP et l’HbA1c lorsqu’il était administré en doses individuelles deux fois par jour comparativement à des doses uniquotidiennes. Cependant, pour l’HbA1c,la différence entre les doses de 4 mg administrées une fois par jour et de 2 mg administrées deux fois par jour n’était pas statistiquement significative.

Essais cliniques à long terme

Le maintien de l’effet à long terme a été évalué dans le cadre d’un essai à double insu de 52 semaines contrôlé par le glyburide chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par AVANDIA 2 mg deux fois par jour (N = 195) ou AVANDIA 4 mg deux fois par jour (N = 189) ou le glyburide (N = 202) pendant 52 semaines. Les patients recevant du glyburide ont reçu une dose initiale de 2,5 mg/jour ou de 5,0 mg/jour. La dose a ensuite été augmentée par paliers de 2,5 mg/jour au cours des 12 semaines suivantes, jusqu’à une dose maximale de 15,0 mg/jour afin d’optimiser le contrôle glycémique. Par la suite, la dose de glyburide a été maintenue constante.

La dose médiane titrée de glyburide était de 7,5 mg. Tous les traitements ont entraîné une amélioration statistiquement significative du contrôle glycémique par rapport à la ligne de base (figure 3 et figure 4). À la fin de la semaine 52, la diminution par rapport aux valeurs initiales de la glycémie et de l’HbA1c était de -40,8 mg/dL et de 0,53 % avec AVANDIA 4 mg deux fois par jour ; de -25,4 mg/dL et de -0,27 % avec AVANDIA 2 mg deux fois par jour ; et de -30,0 mg/dL et de -0,72 % avec le glyburide. Pour le taux d’HbA1c, la différence entre AVANDIA 4 mg deux fois par jour et le glyburide n’était pas statistiquement significative à la 52e semaine. La chute initiale de la glycémie à jeun avec le glyburide était plus importante qu’avec AVANDIA ; cependant, cet effet était moins durable dans le temps. L’amélioration du contrôle glycémique observée avec AVANDIA 4 mg deux fois par jour à la semaine 26 a été maintenue jusqu’à la semaine 52 de l’essai.

Figure 3 : FPG moyenne au fil du temps dans un essai de 52 semaines contrôlé par le glyburide

Figure 4 : HbAlc moyenne au fil du temps dans un essai de 52 semaines,contrôlé par le glyburide

L’hypoglycémie a été signalée chez 12.1 % des patients traités par le glyburide contre 0,5 % (2 mg deux fois par jour) et 1,6 % (4 mg deux fois par jour) des patients traités par AVANDIA. Les améliorations du contrôle glycémique ont été associées à un gain de poids moyen de 1,75 kg et de 2,95 kg chez les patients traités par 2 mg et 4 mg d’AVANDIA deux fois par jour, respectivement, comparativement à 1,9 kg chez les patients traités par le glyburide. Chez les patients traités par AVANDIA, le peptide C, l’insuline, la pro-insuline et les produits de fractionnement de la pro-insuline ont été réduits de façon significative selon un mode dose-ordre, comparativement à une augmentation chez les patients traités par le glyburide.

A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) était un essai multicentrique, à double insu et contrôlé (N = 4 351) mené sur une période de 4 à 6 ans pour comparer l’innocuité et l’efficacité d’AVANDIA, de la metformine et de la glyburidemonothérapie chez des patients ayant récemment reçu un diagnostic de diabète sucré de type 2 ( ≤ 3 ans) insuffisamment contrôlé par le régime alimentaire et l’exercice. L’âge moyen des patients de cet essai était de 57 ans et la majorité des patients (83 %) n’avaient pas d’antécédents connus de maladie cardiovasculaire. Les valeurs initiales moyennes de FPG et de HbA1c étaient respectivement de 152mg/dL et de 7,4%. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit AVANDIA 4 mg une fois par jour, soit le glyburide 2,5 mg une fois par jour, soit la metformine 500 mg une fois par jour, et les doses ont été ajustées pour obtenir un contrôle glycémique optimal jusqu’à un maximum de 4 mg deux fois par jour pour AVANDIA, 7,5 mg deux fois par jour pour le glyburide et 1 000 mg deux fois par jour pour la metformine. Le principal critère d’efficacité était le temps écoulé jusqu’à l’obtention d’une GFP consécutive >180 mg/dL après au moins 6 semaines de traitement à la dose maximale tolérée du médicament à l’étude ou le temps écoulé jusqu’à l’obtention d’un contrôle glycémique inadéquat, tel que déterminé par un comité de décision indépendant.

L’incidence cumulative du principal critère d’efficacité après 5 ans était de 15 % avec AVANDIA, 21 % avec la metformine et 34 % avec le glyburide (HR0.Les données sur les événements cardiovasculaires et indésirables (y compris les effets sur le poids corporel et les fractures osseuses) de l’étude ADOPT pour AVANDIA, la metformine et le glyburide sont décrites dans les sections MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS (5.2, 5.4 et 5.7) et Effets indésirables (6.1), respectivement. Comme pour tous les médicaments, les résultats d’efficacité doivent être considérés conjointement avec les renseignements sur l’innocuité afin d’évaluer les avantages et les risques potentiels pour un patient donné.

Combinaison avec la metformine ou la sulfonylurée

L’ajout d’AVANDIA à la metformine ou à la sulfonylurée a entraîné des réductions significatives de l’hyperglycémie comparativement à l’un ou l’autre de ces agents en monothérapie. Ces résultats sont compatibles avec un effet additif sur le contrôle glycémique lorsqu’AVANDIA est utilisé comme traitement d’association.

Combinaison avec la metformine

Un total de 670 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à deux essais de 26 semaines, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo/actif, conçus pour évaluer l’efficacité d’AVANDIA en association avec la metformine.AVANDIA, administré selon un schéma posologique uniquotidien ou biquotidien, a été ajouté au traitement des patients dont l’état n’était pas contrôlé de façon adéquate par une dose maximale (2,5 grammes/jour) de metformine.

Dans un essai, les patients dont l’état n’était pas contrôlé de façon adéquate par 2.Dans un essai, les patients insuffisamment contrôlés par une dose maximale (2,5 grammes/jour) de metformine (taux de glycémie moyen au départ de 216 mg/dL et taux d’HbA1c moyen au départ de 8,8 %) ont été répartis au hasard pour recevoir 4 mg d’AVANDIA une fois par jour, 8 mg d’AVANDIA une fois par jour ou un placebo en plus de la metformine. Une amélioration statistiquement significative de la glycémie et de l’HbA1c a été observée chez les patients traités par les combinaisons de metformine et de 4 mg d’AVANDIA une fois par jour et de 8 mg d’AVANDIA une fois par jour, par rapport aux patients qui ont continué à prendre la metformine seule (tableau 10).

Tableau 10 : Paramètres glycémiques d’un essai d’association de 26 semaines avec AVANDIA.semaine d’AVANDIA et de la metformine

Paramètre	Metformine N = 113	AVANDIA 4 mg une fois par jour + Metformine N = 116	AVANDIA 8 mg une fois par jour. +Metformine N = 110
FPG (mg/dL)
Ligne de base (moyenne)	214	215	220
Changement par rapport à la ligne de base (moyenne)	6	-33	-48
Différence par rapport à la metformine seule (moyenne ajustée)	–	-40a	-53a
% de patients avec une diminution ≥30 mg/dL par rapport à la ligne de base	20%	45%	61%
HbAlc (%)
Ligne de base (moyenne)	8.6	8,9	8,9
Changement par rapport au départ (moyenne)	0,5	-0,6	-0,8
Différence par rapport à la metformine seule (moyenne ajustée)	–	-1.0a	-1,2a
% de patients avec une diminution ≥0,7% par rapport à la ligne de base	11%	45%	52%
a P < 0,0001 par rapport à la metformine. Les patients dont l’équilibre glycémique était inadéquat avec la dose maximale (2,5 grammes/jour) de metformine et qui sont passés à une monothérapie par AVANDIA ont présenté une perte de l’équilibre glycémique, comme en témoignent les augmentations de FPG et d’HbA1c. Dans ce groupe, des augmentations des taux de LDL et de VLDL ont également été observées. Combinaison avec une sulfonylurée Un total de 3 457 patients atteints de diabète de type 2ont participé à dix essais randomisés de 24 à 26 semaines, à double insu, contrôlés par placebo/actif et à un essai de 2 ans, à double insu, contrôlé par actif, chez des patients âgés, conçus pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’AVANDIAen association avec une sulfonylurée. AVANDIA 2 mg, 4 mg ou 8 mg par jour a été administré, soit une fois par jour (3 essais), soit en doses fractionnées deux fois par jour (7 essais), à des patients dont la glycémie n’était pas contrôlée par une dose sous-maximale ou maximale de sulfonylurée. Tableau 11 : Paramètres glycémiques dans les essais de combinaison de 24 à 26 semaines d’AVANDIA plus une sulfonylurée . . Deux fois par jour.Dose divisée quotidienne (5 essais) Sulfonylurée N = 397 AVANDIA 2 mg deux fois par jour + Sulfonylurée N = 497 Sulfonylurée N = 248 AVANDIA 4 mg deux fois par jour + Sulfonylurée N. = 346 FPG (mg/dL) Ligne de base (moyenne) 204 198 188 187 Changement par rapport au départ (moyenne) 11 -29 8 -43 Différence par rapport à la sulfonylurée seule(moyenne ajustée) – -42a – -53a % de patients présentant une diminution ≥30 mg/dL par rapport à la valeur initiale 17% 49% 15% 61% HbA1c (%) Ligne de base (moyenne) 9.4 9,5 9,3 9,6 Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) 0,2 -1,0 0,0 -1.6 Différence par rapport à la sulfonylurée seule(moyenne ajustée) – -1,1a – -1,4a % de patients avec ≥0.Diminution de 7 % par rapport à la ligne de base 21% 60% 23% 75% Une fois par jour.Dosage quotidien (3 essais) Sulfonylurée N = 172 AVANDIA 4 mg une fois par jour +Sulfonylurée N = 172 Sulfonylurée N = 173 AVANDIA 8 mg une fois par jour +Sulfonylurée N = 176 FPG (mg/dL) Niveau de base (moyenne) 198 206 188 192 Changement par rapport au niveau de base (moyenne) 17 -25 17 -43 Différence par rapport à la sulfonylurée seule(moyenne ajustée) – -47a – -66a % de patients présentant une diminution ≥ 30 mg/dL par rapport à la valeur initiale 17% 48% 19% 55% HbA1c (%) Ligne de base (moyenne) 8.6 8,8 8,9 8,9 Changement par rapport au départ (moyenne) 0.4 -0,5 0,1 -1,2 Différence par rapport à la sulfonylurée seule(moyenne ajustée) – -0,9a – -1.4a % de patients avec une diminution ≥ 0,7% par rapport à la ligne de base 11% 36% 20% 68% a P < 0,0001 par rapport à la sulfonylurée seule. L’un des essais d’une durée de 24 à 26 semaines comprenait des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée par des doses maximales de glyburide et qui sont passés à 4 mgof d’AVANDIA par jour en monothérapie ; dans ce groupe, la perte de contrôle glycémique a été démontrée, comme en témoignent les augmentations de la GFP et de l’HbA1c. Dans un essai à double insu d’une durée de 2 ans, des patients âgés (de 59 à 89 ans) prenant une sulfonylurée à demi-maximale (glipizide 10 mg deux fois par jour) ont été répartis au hasard entre l’ajout d’AVANDIA (n = 115, 4 mg une fois par jour jusqu’à 8 mg au besoin) et l’augmentation continue de la dose de glipizide (n = 110), jusqu’à un maximum de 20 mg deux fois par jour. Les valeurs de base moyennes de la glycémie et de l’HbA1c étaient respectivement de 157 mg/dL et de 7,72 % pour le groupe recevant AVANDIA et le glipizide et de 159 mg/dL et de 7,65 % pour le groupe recevant le glipizide. La perte du contrôle glycémique (FPG >180 mg/dL) est survenue chez une proportion significativement plus faible de patients (2 %) sous AVANDIA plus glipizide que chez les patients du groupe recevant le glipizide en dose croissante (28,7 %). Environ 78 % des patients sous traitement d’association ont terminé les deux années de traitement, alors que seulement 51 % l’ont fait sous monothérapie par glipizide. L’effet du traitement combiné sur la FPG et l’HbA1c a été durable sur la période de 2 ans de l’essai, avec des patients atteignant une moyenne de 132 mg/dL pour la FPG et une moyenne de 6,98% pour l’HbA1c par rapport à aucun changement dans le bras glipizide. Combinaison avec une sulfonylurée plus la metformine Dans deux essais de 24 à 26 semaines, à double insu, contrôlés par placebo, conçus pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’AVANDIA en association avec une sulfonylurée plus la metformine, AVANDIA, 4 mg ou 8 mg par jour, a été administré en doses fractionnées deux fois par jour à des patients dont l’état n’était pas contrôlé par des doses sous-maximales (10 mg) et maximales (20 mg) de glyburide et la dose maximale de metformine (2g/jour). Une amélioration statistiquement significative de la FPG et de l’HbA1c a été observée chez les patients traités par les associations sulfonylurée plus metformine et 4 mg d’AVANDIA et 8 mg d’AVANDIA par rapport aux patients poursuivis par sulfonylurée plus metformine, comme le montre le tableau 12. Tableau 12 : Paramètres glycémiques dans le cadre d’un essai d’association de 26 semaines sur AVANDIA.semaine d’AVANDIA plus sulfonylurée et metformine Paramètre Sulfonylurée + Metformine N = 273 AVANDIA 2 mg deux fois par jour + Sulfonylurée + Metformine N = 276 AVANDIA 4 mg Deux fois par jour + Sulfonylurée + Metformine N = 277 FPG (mg/dL) Niveau de base (moyenne) 189 190 192 Changement par rapport à la ligne de base (moyenne) 14 -19 -40 Différence par rapport à une sulfonylurée plus metformine (moyenne ajustée) – -30a -52a % de patients avec une diminution ≥30 mg/dL par rapport à la ligne de base 16% 46% 62% HbA1c (%) Ligne de base (moyenne) 8.7 8,6 8,7 Changement par rapport au départ (moyenne) 0,2 -0.4 -0,9 Différence par rapport à une sulfonylurée plus metformine (moyenne ajustée) – -0.6a -1,1a % de patients avec une diminution ≥ 0,7 % par rapport à la ligne de base 16 % 39 % 63 % a P < 0,0001 par rapport au placebo.