What Causes Prolonged Fatigue after Infectious Mononucleosis-and Does It Tell Us Anything about Chronic Fatigue Syndrome?

Monet lääkärit eivät usko, että krooninen väsymysoireyhtymä (CFS), jota joskus kutsutaan nimellä ” myalginen enkefalomyeliitti”, on olemassa . Jotkut uskovat, että se ei ole muuta kuin epätyypillinen masennussairauden muoto. Jotkut uskovat, että CFS on erillinen sairaus, vaikka viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että se on heterogeeninen . Tämä tekee sen patofysiologian selvittämisestä erittäin monimutkaista.

Yksi onnistunut tapa erottaa fakta fiktiosta on ollut käyttää kohorttitutkimuksia väestöryhmistä, joilla on suuri riski sairastua pitkittyneeseen väsymykseen. Ehkä yksi hedelmällisimmistä tutkimusalueista on koskenut infektioiden jälkeisiä kohorttitutkimuksia, erityisesti Epstein-Barr-viruksen (EBV) aiheuttamien infektioiden jälkeen, jotka esiintyvät aikuisilla infektiivisenä mononukleoosina (IM). Viisi tällaista kohorttitutkimusta on julkaistu . Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa erillinen infektion jälkeinen väsymysoireyhtymä, joka ei ole mielialahäiriö . Itse asiassa näyttää siltä, että infektion jälkeisiä väsymysoireyhtymiä ei ole yhtä vaan kahta, joista toiselle on ominaista liiallinen nukkuminen ja toiselle unettomuus, johon liittyy lihas- ja nivelkipuja . Molempiin oireyhtymiin kuuluu myös huono keskittymiskyky, ärtyneisyys ja psykomotorinen hidastuneisuus .

Joko pitkittyneen väsymyksen tai CFS:n riski on ∼5-6-kertainen verrattuna muihin tavallisiin ylempien hengitysteiden infektioihin, kuten Streptococcus pyogenes -infektioon , ja CFS:n riski on 10-12 % 6 kuukauden kuluttua infektion alkamisesta . CFS:n riski ei ole spesifinen pelkästään EBV:lle; CFS:n on osoitettu seuraavan muun muassa parvovirusinfektiota , Q-kuumetta ja Ross River -virusinfektiota.

Näyttää siis siltä, että EBV-infektio, silloin kun se ilmenee IM:nä, on merkittävä CFS:n riskitekijä aikuisilla, ja riskin taso on yhdenmukainen sen kanssa, että sillä on jonkinlainen etiologinen rooli. Kuitenkin noin 90 % potilaista toipuu IM:stä sairastumatta CFS:ään, mikä viittaa siihen, että EBV saattaa olla välttämätön mutta riittämätön syy CFS:n syntyyn näissä tapauksissa.

Mitkä yhteistekijät saavat CFS:n syntymään IM:n jälkeen? Systemaattisessa katsauksessa kaikista pitkittynyttä väsymystä koskevista tutkimuksista todettiin, että fyysinen passiivisuus oli toistetuin ennustaja . Erityisen kiinnostavaa on, että ensimmäinen raportoitu kohorttitutkimus osoitti, etteivät mielialahäiriö ennen sairautta tai viimeaikaiset stressaavat elämäntapahtumat ennustaneet IM:n jälkeistä CFS:ää, kun samanaikainen mielialahäiriö oli kontrolloitu . Sitä vastoin nämä samat tekijät ennustivat masennusta IM:n jälkeen, mikä vahvistaa vastakkainasettelua mielialahäiriöiden kanssa. Pitkittyneen väsymyksen ennustetekijät 6 kuukautta taudin puhkeamisen jälkeen olivat heterofiilisten vasta-aineiden varhainen positiivisuus ja todisteet fyysisen kunnon heikkenemisestä 4 kuukautta aikaisemmin. Merkittäviä yhteyksiä mihinkään muuhun immuunivasteeseen EBV:lle ei ollut. Mikään muu kohortti ei ole osoittanut vakuuttavia yhteyksiä EBV:n immuunivasteeseen .

Lloyd ja kollegat Australiassa ovat tehneet yhteistyötä Reevesin ja kollegoiden kanssa Centers for Disease Control and Prevention -laitoksessa, ja tämä on johtanut kohorttitutkimukseen, jossa ei ole tutkittu yhtä vaan kolmea korkean riskin infektiota: IM, Q-kuume ja Ross River -virusinfektio. Tutkimuspopulaatio perustui Dubbon ympärille, joka on maaseutualue Australiassa. Tämä työ on jo osoittanut, että CFS:n riski on suunnilleen sama kaikissa kolmessa kohortissa, ja noin yksi kymmenestä sairastuu CFS:ään. Ryhmä on myös osoittanut, että CFS:n ja suuhuuhtelun EBV-kuormituksen välillä ei ole yhteyttä. Ainoa merkittävä CFS:n ennustaja oli akuutin IM-taudin alkuvaiheen vaikeusaste puhkeamishetkellä. Tähän mennessä saatujen merkittävien ennusteiden ja yhteyksien rajallinen näyttöpohja ei todennäköisesti liity CFS:n ilmeiseen heterogeenisuuteen, koska IM:n jälkeisen pitkittyneen väsymyksen aiheuttamia ilmeisiä fenotyyppisiä sairauksia on korkeintaan kaksi. Se liittyy todennäköisemmin väärän riskitekijän etsimiseen väärällä aikavälillä. Nämä ongelmat voidaan ratkaista menetelmällä, jota Cameron ym. käyttivät samaa kohorttia koskevassa tutkimuksessaan, joka esitellään Journalin tässä numerossa .

Cameron ja kollegat käyttivät EBV-tartunnan saaneiden Dubbon kohortin sisäkkäistä tapaus-verrokkitutkimusta tutkiakseen geeniekspressiota ajan mittaan ja etsiessään assosiaatioita ja ennusteita niillä potilailla, joilla oli pitkittynyt väsymys. Tutkimus oli innovatiivinen, ja se voi tarjota keinon ymmärtää monimutkaisten oireyhtymien, kuten postinfektiivisen väsymysoireyhtymän, patofysiologiaa.

Tekijät löysivät 35 geeniä, jotka ilmentyivät epänormaalisti ajan mittaan niillä, joilla oli pitkittynyt invalidisoiva väsymys. Useamman geenin havaittiin olevan yhteydessä väsymykseen ja erikseen tuki- ja liikuntaelinten kipuun. Tunnistetuilla geeneillä ei ollut ilmeisen yhtenäistä toimintamallia, mutta jotkin geenit liittyivät signaalinsiirtoreitteihin, metalli-ionien sitoutumiseen ja ionikanavien toimintaan. Yhtenäistä kohdekudosta ei tunnistettu. Vaikka klusterianalyysi erotti tapaus- ja kontrollihenkilöt kohtuullisen tarkasti toisistaan pian infektion puhkeamisen jälkeen, erotus ei ollut mahdollista kuuden kuukauden kuluttua puhkeamisesta.

Tutkimuksen vahvuuksia ovat pitkittäinen kohorttirakenne ja toistuvat mittaukset. Vaikka yhtäkään tunnistetuista geeneistä ei ollut aiemmin löydetty CFS:n geeniekspressiotutkimuksissa, tämä voi johtua CFS:n heterogeenisyydestä . Kirjoittajat myöntävät tämän, mutta huomauttavat, että löydetyissä geeneissä oli havaittavissa kuvio, sillä ne ovat tärkeitä immuunivasteen ja hermosolujen toiminnan kannalta.

Tutkimuksen heikkouksiin kuuluvat koehenkilöiden pieni määrä (jolloin tyypin I virheet ovat todennäköisiä), sukupuolen mukaisen vertailun puuttuminen ja validoinnin puuttuminen reaaliaikaisen polymeraasiketjureaktioanalyysin avulla messenger-RNA:sta. Emme voi olla varmoja siitä, että lymfosyyttien geeniekspressio heijastaa geeniekspressiota muissa kudoksissa, kuten aivoissa. Koska geeniekspressio muuttuu nopeasti ja vasteena käyttäytymismuutoksiin, aiempien tutkimusten tulosten toistettavuuden puute ei ole yllätys.

Mitä voimme päätellä tästä tutkimuksesta? Geeniekspressio voi ehkä auttaa meitä tunnistamaan polkuja, jotka osallistuvat CFS:n kaltaisten monimutkaisten oireyhtymien patofysiologiaan. Homogeenisempien populaatioiden, kuten korkean infektioriskin kohortteihin kuuluvien henkilöiden, tutkiminen tunnistaa todennäköisemmin taustalla olevan patologian, mutta edistymiseen tarvitaan suuria kohortteja. Tämä edellyttää suuria, monikeskuksisia kohorttitutkimuksia, joissa geeniekspressiota mitataan pitkittäissuunnassa. Vaihtoehtona on joko etsiä korrelaatioita vähemmän muuttuvien geneettisten muuttujien, kuten yksinukleotidipolymorfismien, kanssa tai testata hypoteeseja mittaamalla suoraan biologisia prosesseja, jotka liittyvät aiemmin havaittuihin poikkeavuuksiin, kuten unen arkkitehtuuriin, interoseptiikkaan (viskeraalinen havaitseminen), inaktiivisuuteen ja toimivaan immuunijärjestelmään.