PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Seuraavat vakavat haittavaikutukset on kuvattu alla tai muualla lääkkeen määräämisohjeissa:
- Riski kilpirauhasen C-solukasvaimille
- Haimatulehdus
- Käyttö sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa
- Munuaisten vajaatoiminta
- Yliherkkyysreaktiot
Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset
Koska kliiniset lääketutkimukset on suoritettu hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä.
Yleiset haittavaikutukset
VICTOZA-valmisteen turvallisuutta tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkittavilla arvioitiin 5:ssä glykeemistä kontrolloivassa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikuisilla ja yhdessä 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa 10-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla . Taulukon 1 tiedot kuvastavat 1673 aikuispotilaan altistumista VICTOZAlle ja VICTOZA-altistuksen keskimääräistä kestoa 37,3 viikkoa. Aikuispotilaiden keski-ikä oli 58 vuotta, 4 % oli 75-vuotiaita tai vanhempia ja 54 % miehiä. Väestöstä 79 % oli valkoihoisia, 6 % mustaihoisia tai afroamerikkalaisia, 13 % aasialaisia ja 4 % latinalaisamerikkalaisia tai latinoja. Lähtötilanteessa potilailla oli ollut diabetesta keskimäärin 9,1 vuotta, ja keskimääräinen HbA1c oli 8,4 %. Lähtötilanteessa arvioitu munuaisten toiminta oli normaali tai lievästi heikentynyt 88,1 %:lla ja kohtalaisesti heikentynyt 11,9 %:lla yhdistetystä populaatiosta.
Taulukossa 1 esitetään VICTOZA:n käyttöön liittyvät yleisimmät haittavaikutukset aikuisilla, pois lukien hypoglykemia. Näitä haittavaikutuksia esiintyi VICTOZA:lla yleisemmin kuin lumelääkkeellä, ja niitä esiintyi vähintään 5 %:lla VICTOZA:lla hoidetuista potilaista. Kaiken kaikkiaan haittavaikutusten tyyppi ja vakavuus nuorilla ja vähintään 10-vuotiailla lapsilla oli verrattavissa aikuisväestössä havaittuun.
Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 5 %:lla VICTOZAa saaneista potilaista
| Placebo N=661 |
Liraglutidi 1,2 mg N= 645 |
Liraglutidi 1.8 mg N= 1024 |
||||||||
| Haittavaikutus | (%) | (%) | (%) | |||||||
| Nausea | 5 | 18 | 20 | |||||||
| Ripuli | 4 | 10 | 12 | |||||||
| Päänsärky | 7 | 11 | 10 | |||||||
| Nasofaryngiitti | 8 | 9 | 10 | |||||||
| Yskiminen | 2 | 6 | 9 | |||||||
| Vähentynyt ruokahalu | 1 | 10 | 9 | |||||||
| Dyspepsia | 1 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 7 |
Placebo- ja aktiivikontrolloitujen tutkimusten analyysissä yleisten haittavaikutusten tyypit ja esiintymistiheys, hypoglykemiaa lukuun ottamatta, olivat samankaltaisia kuin taulukossa 1 luetellut.
Muut haittavaikutukset
Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset
Viiden glykemiaa kontrolloivan, lumelääkekontrolloidun kliinisen lääketutkimuksen yhdistelmässä maha-suolikanavan haittavaikutuksista johtuvia peruuntumisia esiintyi 4,3 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista ja 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksista johtuvia peruutuksia esiintyi pääasiassa tutkimusten ensimmäisten 2-3 kuukauden aikana.
Pistoskohdan reaktiot
Pistoskohdan reaktioita (esim. pistoskohdan ihottumaa, eryteemaa) raportoitiin noin 2 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista viidessä kaksoissokkoutetussa, glykemiaa kontrolloivassa tutkimuksessa, joiden kesto oli kestänyt vähintään 26 viikkoa. Alle 0,2 % VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista keskeytti hoidon injektiokohdan reaktioiden vuoksi.
Hypoglykemia
Viidessä aikuisten glykemiaa kontrolloivassa, plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joiden kesto oli vähintään 26 viikkoa, hypoglykemiaa, joka vaati toisen henkilön apua hoidossa, ilmeni 8:lla VICTOZA:a saaneella potilaalla (7,5 tapahtumaa 1 000:aa potilasta kohti). Näistä 8:sta VICTOZAa saaneesta potilaasta 7 käytti samanaikaisesti sulfonyyliureaa.
Taulukko 2 Hypoglykemian ilmaantuvuus (%) ja esiintyvyys (episodia/potilasvuosi) aikuisilla 26 viikkoa kestäneissä yhdistelmähoitoa koskevissa plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa
| Placebo-vertailulääke | VICTOZA-hoito | ||
| Add.on to Metformin |
Placebo + Metformin (N = 121) |
VICTOZA + Metformin (N = 724) |
|
| Potilas ei kykene itsehoitoon | 0 | 0.1 (0.001) | |
| Potilas pystyy itsehoitoon | 2.5 (0.06) | 3.6 (0.05) | |
| Lisää-on to Glimepiridi |
Plasebo + Glimepiridi (N = 114) |
VICTOZA + Glimepiridi (N = 695) |
|
| Potilas ei kykene itsehoitoon | 0 | 0.1 (0.003) | |
| Potilas kykenee itsehoitoon | 2.6 (0.17) | 7.5 (0.38) | |
| Ei luokiteltu | 0 | 0.9 (0.05) | |
| Lisää…päälle Metformiini + rosiglitatsoni |
Plasebo + Metformiini + Rosiglitatsoni (N = 175) |
VICTOZA + Metformiini + Rosiglitatsoni (N = 355) |
|
| Potilas, joka ei kykene itsenäisestihoitaa | 0 | 0 | |
| Potilas pystyy itsehoitoon | 4.6 (0.15) | 7.9 (0.49) | |
| Ei luokiteltu | 1.1 (0.03) | 0.6 (0.01) | |
| Lisää…päälle Metformiini + glimepiridi |
Plasebo + Metformiini + Glimepiridi (N = 114) |
VICTOZA + Metformiini + Glimepiridi (N = 230) |
|
| Potilas, joka ei kykene itsenäisesti | 0 | 2.2 (0.06) | |
| Potilas pystyy itsehoitoon | 16.7 (0.95) | 27.4 (1.16) | |
| Ei luokiteltu | 0 | 0 | 0 |
| ”Potilas, joka ei kykene itse hoitamaan itseään” määritellään tapahtumaksi, joka vaatii toisen henkilön apua hoitoon. | |||
Pediatrisen 26 viikkoa kestäneessä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon liittyi 26 viikkoa kestänyt avoin jatkotutkimus, 21,2 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista (keski-ikä 14,6 vuotta) esiintyi hypoglykemiaa, johon liittyi veren glukoosipitoisuus <54 mg/ dl ja johon liittyi tai johon ei liittynyt mitään oireita (335 tapahtumaa 1 000:aa potilasvuotta kohti). VICTOZA-hoitoryhmässä ei esiintynyt yhtään vakavaa hypoglykemiaepisodia (vakava hypoglykemia määriteltiin episodiksi, joka vaati toisen henkilön apua hiilihydraattien, glukagonin tai muiden elvytystoimien aktiiviseen antamiseen).
Papillaarinen kilpirauhaskarsinooma
VICTOZA-hoitoa koskevissa glykeemisen kontrollin tutkimuksissa raportoitiin 7 papillaarisen kilpirauhaskarsinooman tapausta VICTOZA-hoitoa saaneilla potilailla ja 1 tapaus vertailuhoitoa saaneella potilaalla (1,5 vs. 0,5 tapausta 1 000:aa potilasvuotta kohti). Suurin osa näistä papillaarisista kilpirauhaskarsinoomista oli halkaisijaltaan <1 cm, ja ne diagnosoitiin kilpirauhasen poiston jälkeisissä kirurgisissa patologianäytteissä, jotka tehtiin protokollan mukaisen seerumin kalsitoniinia sisältävän seulonnan tai kilpirauhasen ultraäänitutkimuksen perusteella.
Kolelitiasi ja kolekystiitti
VICTOZA:n glykemiaa kontrolloivissa tutkimuksissa kolekystiitin ilmaantuvuus oli 0,3 % sekä VICTOZAa saaneilla että lumelääkettä saaneilla potilailla. Kolekystiitin ilmaantuvuus oli 0,2 % sekä VICTOZAa saaneilla että lumelääkettä saaneilla potilailla.
LEADER-tutkimuksessa sappikivitautien ilmaantuvuus oli 1,5 % (3,9 tapausta 1 000:aa potilasvuotta kohti) VICTOZAa saaneilla potilailla ja 1,1 % (2,8 tapausta 1 000:aa potilasvuotta kohti) lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla, molemmissa tapauksissa vakiohoidon taustalla. Akuutin kolekystiitin ilmaantuvuus oli 1,1 % (2,9 tapausta 1000 potilasvuotta kohti) VICTOZAa saaneilla potilailla ja 0,7 % (1,9 tapausta 1000 potilasvuotta kohti) lumelääkettä saaneilla potilailla.
Laboratoriokokeet
Bilirubiini
Viidessä vähintään 26 viikkoa kestäneessä glykemiaa kontrolloivassa tutkimuksessa lievästi kohonneita seerumin bilirubiinipitoisuuksia (kohoamiset enintään kaksinkertaisiksi viitealueen ylärajaan verrattuna) esiintyi 4,0 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista, 2,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 3,5 %:lla aktiivista verrokkia saaneista. Tähän löydökseen ei liittynyt poikkeavuuksia muissa maksakokeissa. Tämän yksittäisen löydöksen merkitystä ei tiedetä.
Kalsitoniini
Kalsitoniinia, MTC:n biologista merkkiainetta, mitattiin koko kliinisen kehitysohjelman ajan. Glykemiaa kontrolloivien tutkimusten lopussa seerumin kalsitoniinipitoisuuksien oikaistu keskiarvo oli korkeampi VICTOZA-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, mutta ei verrattuna aktiivista vertailulääkettä saaneisiin potilaisiin. Ryhmien väliset erot seerumin sovitetuissa keskimääräisissä kalsitoniiniarvoissa olivat noin 0,1 ng/l tai vähemmän. Niistä potilaista, joiden kalsitoniinin pitoisuus ennen hoitoa oli <20 ng/l, kalsitoniinin pitoisuus nousi arvoon >20 ng/l 0,7 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista, 0,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 0,5 %:lla aktiivista verrokkia saaneista potilaista. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.
Lipaasi ja amylaasi
Yksessä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä glykemiaa kontrolloivassa tutkimuksessa VICTOZA-hoitoa saaneilla potilailla havaittiin lipaasin keskimääräistä 33 %:n ja amylaasin keskimääräistä 15 %:n nousua lähtötilanteesta, kun taas lumelääkettä saaneilla potilailla lipaasin keskimääräistä vähenemistä havaittiin 3 %:n verran, ja keskimääräistä nousua oli 1 %.
Leader-tutkimuksessa seerumin lipaasi ja amylaasi mitattiin rutiininomaisesti. VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista 7,9 %:lla lipaasiarvo oli milloin tahansa hoidon aikana vähintään kolminkertainen normaalin yläraja verrattuna 4,5 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista, ja 1 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista amylaasiarvo oli milloin tahansa hoidon aikana vähintään kolminkertainen normaalin yläraja verrattuna 0:aan.7 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.
VICTOZA-hoidon aiheuttamien lipaasi- tai amylaasipitoisuuksien kohoamisen kliinistä merkitystä ei tunneta, jos muita haimatulehduksen merkkejä ja oireita ei esiinny.
Elintoiminnot
VICTOZA:lla ei ollut haittavaikutuksia verenpaineeseen. Sydämen sykkeen keskimääräistä nousua lähtötasosta 2 3 lyöntiä minuutissa on havaittu VICTOZA:lla lumelääkkeeseen verrattuna.
Immunogeenisuus
Proteiini- ja peptidilääkkeiden potentiaalisesti immunogeenisten ominaisuuksien mukaisesti VICTOZA:lla hoidetuille potilaille voi kehittyä anti-liraglutidivasta-aineita. Vasta-aineiden muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi vasta-ainepositiivisuuden (mukaan lukien neutraloivan vasta-aineen) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajankohta, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä liraglutidin vasta-aineiden esiintyvyyttä ei voida suoraan verrata muiden valmisteiden vasta-aineiden esiintyvyyteen.
Viidessä kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, jonka kesto oli 26 viikkoa tai pidempi, noin 50-70 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista testattiin liraglutidin vasta-aineiden esiintyminen hoidon päättyessä. Alhaisia liraglutidivasta-ainepitoisuuksia (pitoisuuksia, jotka eivät vaadi seerumin laimentamista) havaittiin 8,6 prosentilla näistä VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista. Ristireagoivia anti-liraglutidivasta-aineita natiiville glukagonin kaltaiselle peptidi-1:lle (GLP-1) esiintyi 6,9 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista 52 viikkoa kestäneessä kaksoissokkotutkimuksessa monoterapiana ja 4,8 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista 26 viikkoa kestäneissä kaksoissokkoutetuissa yhdistelmähoitoa lisänneissä yhdistelmähoitotutkimuksissa. Näiden ristireagoivien vasta-aineiden neutraloivaa vaikutusta natiivia GLP-1:tä vastaan ei testattu, joten kliinisesti merkittävän natiivin GLP-1:n neutraloinnin mahdollisuutta ei arvioitu. Vasta-aineita, joilla oli liraglutidia neutraloiva vaikutus in vitro -testissä, esiintyi 2,3 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista kaksoissokkoutetussa 52 viikon monoterapiatutkimuksessa ja 1,0 %:lla VICTOZA-hoitoa saaneista potilaista kaksoissokkoutetuissa 26 viikkoa kestäneissä yhdistelmähoitoa täydentävissä yhdistelmähoitotutkimuksissa.
Vasta-aineiden muodostuminen ei liittynyt vähentyneeseen VICTOZA-valmisteen tehoon verrattaessa kaikkien vasta-ainemäärityksessä mukana olleiden vasta-ainetehosteisten ja vasta-ainetehosteen suhteen negatiivisesti käyttäytyneiden potilailla todettua keskihormonitrippiä HbA1c. Niillä kolmella potilaalla, joilla oli korkeimmat antiliraglutidivasta-aineiden titterit, HbA1c-arvo ei kuitenkaan pienentynyt VICTOZA-hoidon myötä.
Viidessä VICTOZA:n kaksoissokkotutkimuksessa glykemiaa kontrolloivassa tutkimuksessa immunogeenisuuteen mahdollisesti liittyvien haittatapahtumien yhdistelmään kuuluvia tapahtumia (esim. nokkosihottuma, angioödeema) ilmeni 0,8 %:lla VICTOZA:lla hoidetuista potilailla ja 0,4 %:lla vertailuaineena olleista potilaista. Nokkosihottuma muodosti noin puolet VICTOZAa saaneiden potilaiden tämän yhdistelmän tapahtumista. Potilaat, joille kehittyi liraglutidivasta-aineita, eivät sairastuneet todennäköisemmin immunogeenisuustapahtumien yhdistelmään kuuluviin tapahtumiin kuin potilaat, joille ei kehittynyt liraglutidivasta-aineita.
Leader-tutkimuksessa liraglutidivasta-aineita havaittiin 11:llä 1247:stä (0,9 %:lla) vasta-ainemittauksia tehneestä VICTOZA-hoitoa saaneesta potilaasta.
Näistä 11:stä VICTOZA-hoitoa saaneesta potilaasta, joille kehittyi liraglutidivasta-aineita, yhdellekään ei havaittu kehittyvän neutraloivia vasta-aineita liraglutidia vastaan, ja 5 potilaalle (0,4 %) kehittyi ristireagoivia vasta-aineita natiivia GLP-1:tä vastaan.
10-17-vuotiailla lapsipotilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa liraglutidin vasta-aineita havaittiin 1 (1,5 %) VICTOZA-hoitoa saaneella potilaalla viikolla 26 ja 5 (8,5 %) VICTOZA-hoitoa saaneella potilaalla viikolla 53. Yhdelläkään näistä viidestä ei ollut natiivin GLP-1:n kanssa ristireagoivia vasta-aineita tai neutraloivia vasta-aineita.
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen
VICTOZA:n myyntiluvan myöntämisen jälkeisen käytön aikana on raportoitu seuraavia muita haittavaikutuksia. Koska nämä tapahtumat on raportoitu vapaaehtoisesti kooltaan epävarmasta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei yleensä ole mahdollista arvioida luotettavasti eikä todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.
- Kilpirauhasen medullaarinen karsinooma
- Pahoinvoinnista, oksentelusta ja ripulista johtuva dehydraatio.
- Seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu, akuutti munuaisten vajaatoiminta tai kroonisen munuaisten vajaatoiminnan paheneminen, joskus hemodialyysihoitoa vaativa.
- Angioedeema ja anafylaktiset reaktiot.
- Allergiset reaktiot: ihottuma ja kutina
- Akuutti haimatulehdus, hemorraginen ja nekrotisoiva haimatulehdus, joka voi joskus johtaa kuolemaan
- Hepatobiliaariset häiriöt: maksaentsyymien kohoaminen, hepatiitti
Lue koko FDA:n Victoza-valmisteen lääkemääräysohjeet (Victoza-valmisteen (liraglutidi-injektionesteen) valmisteyhteenvedot)
.