Hyytymiskaskadi on monimutkainen reitti, jota ohjaavat monet tekijät. Yhden tekijän estäminen voi sammuttaa koko prosessin. Hyytymisreitin viimeisissä vaiheissa protrombiini muunnetaan protrombinaasin ja tekijä Xa:n välityksellä trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi, jolloin syntyy hyytymä. Suorat tekijä Xa:n estäjät vähentävät trombiinin tuotantoa estämällä selektiivisesti tekijä Xa:n ja protrombinaasin toimintaa. Suorat trombiinin estäjät, kuten dabigatraani, estävät trombiinia estääkseen fibriinin muodostumisen ja hyytymän kehittymisen.2-6
TERAPEUTTINEN KÄYTTÖ
Vaikkakin yksittäisten lääkkeiden välillä on vivahde-eroja, NOAC-lääkkeillä on kaiken kaikkiaan samankaltaiset käyttöaiheet, kuten aivohalvauksen ja systeemisen embolian riskin pienentäminen (ei-valvulaarisessa eteisvärinässä) sekä syvien laskimoiden tromboosin ja keuhkoembolian hoitaminen ja estäminen. Kunkin NOAC-lääkkeen tavanomainen annostelu ja anto on vähemmän potilaskohtaista kuin varfariinin. Dabigatraani 150 mg on annettava kahdesti vuorokaudessa täyden vesilasillisen kera. Rivaroksabaanin annostus vaihtelee käyttöaiheen mukaan, ja annos vaihtelee 10-20 mg:n välillä ja annosteluväli on kerran tai kaksi kertaa päivässä. 15 ja 20 mg:n rivaroksabaanitabletit on otettava ruoan kanssa, vaikka tämä ei ole vaatimus 10 mg:n tabletille. Apiksabaanin annos ja antotiheys vaihtelee käyttöaiheen mukaan, mutta se on 2,5-10 mg kerran tai kahdesti vuorokaudessa. Edoksabaania annostellaan 60 mg kerran vuorokaudessa käyttöaiheesta riippumatta. Annostuksen mukautukset tietyn kreatiniinipuhdistuman tai lääkeaineinteraktioiden vuoksi on esitetty pakkausselosteissa.2-6
VERTAILEVA TEHOKKUUS
Suorien head-to-head-tutkimusten puuttuessa NOAC-lääkkeiden tehon ja turvallisuuden vertailu on vaikeaa. Hyväksynnän perusteena käytetyt kliiniset tutkimukset olivat kuitenkin samankaltaisia, ja jokainen tutkimus oli monikansallinen noninferiority-tutkimus, jossa lääkettä verrattiin varfariiniin (annosteltuna kansainväliseen normalisoituneeseen tavoitesuhteeseen 2:3) ja jossa käytettiin ensisijaisena yhdistettynä päätetapahtumapisteenä ensimmäisen aivohalvauksen tai systeemisen emboliatapahtuman esiintymistä. Vaikka huonommuusmarginaalit vaihtelivat eri tutkimuksissa, jokainen uusi lääke osoitti merkittävästi huonommuutta varfariiniin verrattuna. Jokaisessa tutkimuksessa tarkasteltiin myös kunkin uuden lääkkeen turvallisuutta varfariiniin verrattuna ja erityisesti erilaisia verenvuotoriskejä.3-7
Epäsuorat vertailut voivat olla hyödyllisiä NOAC-lääkkeiden välisten erojen määrittämisessä, vaikka niihin liittyykin rajoituksia. Skjøth ja kollegat vertasivat neljän kliinisen tutkimuksen (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF ja ARISTOTLE) tehoa ja turvallisuutta koskevia päätetapahtumia, joissa NOAC-lääkkeitä verrattiin varfariiniin. Edoksabaaniin (60 mg) verrattuna apiksabaani oli teholtaan samanlainen, mutta siihen liittyi vähemmän kliinisesti merkityksellisiä tai suuria verenvuotoja (HR 0,79; 95 % CI, 0,70-0,90). Dabigatraani osoitti suurempaa tehoa kuin edoksabaani (aivohalvaus HR 0,73; 95 % CI, 0,55- 0,96), vaikka siihen liittyi myös enemmän ”muun sijainnin verenvuotoja”. Edoksabaanin ja rivaroksabaanin välillä ei ollut eroa tehon tai kuolleisuuden suhteen, mutta rivaroksabaaniin liittyi enemmän suuria tai kliinisesti merkityksellisiä verenvuotoja (HR 1,20; 95 %:n CI, 1,08-1,32).
HAITTAVAIKUTUKSET
Vähemmistö NOAC-lääkkeisiin liitetyistä haittavaikutuksista liittyy suurentuneeseen verenvuotoriskiin, joka voi olla merkittävää ja voi johtaa jopa kuolemaan. Potilaita on valistettava verenvuodon merkeistä ja oireista. Lääkkeet, jotka aiheuttavat suurentuneen verenvuotoriskin (trombosyyttien estolääkkeet, hepariini, fibrinolyyttinen hoito ja pitkäaikaiset, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet), lisäävät tätä riskiä entisestään. Dabigatraanin ja rivaroksabaanin suurten verenvuotojen määrä on samanlainen kuin varfariinin (dabigatraanin HR 0,97; 95 % CI, 0,84-1,12; rivaroksabaanin HR 1,04; 95 % CI, 0,90-1,20). Apiksabaanin ja edoksabaanin verenvuotoriski on pienempi kuin varfariinin (apiksabaani HR 0,69; 95 % CI, 0,60-0,80; edoksabaani HR 0,84; 95 % CI, 0,73-0,97). Muita haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan reaktiot, kuten dyspepsia ja gastroesofageaalinen refluksitauti.2-7
LÄÄKEVALMISTEIDEN VAIKUTUKSET
Kaikki neljä NOAC-lääkettä ovat P-glykoproteiinikuljettajan (P-gp) substraatteja, ja rivaroksabaani ja apiksabaani ovat myös sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja. Kaikki samanaikaisesti annettavat lääkkeet, jotka indusoivat tai estävät CYP3A4:ää ja/tai P-gp:tä, mahdollisesti muuttavat näiden aineiden altistumista. Rivaroksabaania ja apiksabaania ei saa antaa yhdessä P-gp:n ja CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsoli, ritonaviiri, klaritromysiini) tai indusoijien (esim. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampiini, mäkikuisma) kanssa. Dabigatraania ja edoksabaania ei saa käyttää P-gp:n induktorien, kuten rifampiinin, kanssa. P-gp:n estäjien ja dabigatraanin annoksen pienentäminen ei ole tarpeen, ellei potilaalla ole keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma 30-50 ml/min).2-6
TURVALLISUUSKYSYMYKSET
NOAC-lääkkeiden suurin riski on verenvuoto. Sitä vastoin, jos jokin suun kautta otettava antikoagulantti lopetetaan ennenaikaisesti, tromboottisten tapahtumien riski voi lisääntyä, jos vaihtoehtoista antikoagulanttia ei aloiteta. Jos antikoagulantin vaikutus on kumottava (esim. hätäleikkaus), VKA-lääkkeet voidaan kumota K-vitamiinilla, tuoreella pakasteplasmalla tai protrombiinikompleksikonsentraatilla. NOAC-lääkkeiden peruutuslääkkeet ovat rajallisempia. Idaruitsumabi, erityisesti dabigatraanille tarkoitettu peruutuslääke, hyväksyttiin lokakuussa 2015; muiden NOAC-lääkkeiden peruutuslääkkeet ovat kehitteillä.1,8
- FDA hyväksyy uuden verihiutaleiden muodostumista estävän lääkkeen, jota käytetään sydänleikkauksen aikana. Food and Drug Administration -verkkosivusto. Kesäkuun 22. päivä 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Luettu 21. elokuuta 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Food and Drug Administration Web-sivusto. April 15, 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accessed September 25, 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Päivitetty heinäkuussa 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Päivitetty 30. kesäkuuta 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, on kliinisen koulutuksen apulaisprofessori UNC Eshelman School of Pharmacyssä. Katherine Summers on PharmD-kandidaatti UNC Eshelman School of Pharmacyssä.