KLIININEN FARMAKOLOGIA
Trimetopriimi (trimetopriimitabletti) imeytyy nopeasti suun kautta annettuna. Sitä esiintyy veressä sitoutumattomana, proteiineihin sitoutuneena ja metaboloituneena muotona. Kymmenestä kahteenkymmeneen prosenttia trimetopriimista (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) metaboloituu pääasiassa maksassa; loppuosa erittyy muuttumattomana virtsaan. Trimetopriimin (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) tärkeimmät metaboliitit ovat 1- ja 3-oksidit sekä 3′- ja 4′-hydroksijohdannaiset. Vapaata muotoa pidetään terapeuttisesti aktiivisena muotona. Noin 44 % trimetopriimista (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) sitoutuu plasman proteiineihin.
Keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa, noin 1 mcg/ml, esiintyvät 1-4 tunnin kuluttua 100 mg:n kerta-annoksen oraalisesta antamisesta. Yksittäinen 200 mg:n annos johtaa noin kaksi kertaa suurempiin seerumipitoisuuksiin. Trimetopriimin (trimetopriimitabletti) puoliintumisaika on 8-10 tuntia. Potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, trimetopriimin (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) puoliintumisaika kuitenkin pitenee, mikä edellyttää joko annosteluohjelman mukauttamista tai lääkkeen käyttämättä jättämistä näillä potilailla (ks. kohta ANNOSTUS JA ANNOSTUS). Trimetopriimia (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletti) tabletti) annettuna 200 mg:n vuorokausiannoksella (50 mg q.i.d.) tehdyssä 13 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa lääkkeen keskimääräinen pienin vakaan tilan pitoisuus oli 1,1 mcg/ml. Vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin 2-3 päivän kuluessa kroonisesta annostelusta, ja ne säilyivät koko koejakson ajan.
Trimetopriimin (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) erittyminen tapahtuu ensisijaisesti munuaisten kautta glomerulussuodatuksen ja tubulaarisen erityksen kautta. Trimetopriimin (trimetopriimitabletti) pitoisuudet virtsassa ovat huomattavasti korkeammat kuin pitoisuudet veressä.
100 mg:n oraalisen kerta-annoksen jälkeen trimetopriimin (trimetopriimitabletti) pitoisuudet virtsassa vaihtelivat 30-160 mcg/ml:n välillä 0:n ja 4:n tunnin välisenä aikana ja pienenivät noin 18:sta 91:een mcg/ml:iin 8:n ja 24:n tunnin välisenä aikana. Suun kautta otetun 200 mg:n kerta-annoksen seurauksena trimetopriimin (trimetopriimitabletti) virtsapitoisuus on noin kaksi kertaa suurempi. Suun kautta annostelun jälkeen 50-60 % trimetopriimista (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa, josta noin 80 % on metaboloitumatonta trimetopriimia (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) .
Koska normaali emätin- ja ulostefloora ovat useimpien virtsatieinfektioita aiheuttavien patogeenien lähde, on merkityksellistä tarkastella trimetopriimin jakautumista näihin paikkoihin. Trimetopriimin (trimetopriimitabletti) pitoisuudet emättimen eritteissä ovat johdonmukaisesti suurempia kuin samanaikaisesti seerumista löydetyt pitoisuudet, ja ne ovat tyypillisesti 1,6-kertaisia samanaikaisesti saatuihin seeruminäytteisiin verrattuna. Trimetopriimia (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) erittyy ulosteeseen riittävästi vähentämään merkittävästi trimetopriimille herkkiä organismeja ulostefloorasta tai poistamaan ne.
Trimetopriimi (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) läpäisee myös istukkabarometrin ja erittyy ihmismaitoon.
Mikrobiologia
Trimetopriimi (trimetopriimi (trimetopriimitabletti) tabletti) estää tetrahydrofoolihapon tuotannon dihydrofoolihaposta sitoutumalla tarvittavaan entsyymiin, dihydrofolaattireduktaasiin, ja estämällä sitä palautuvasti. Tämä sitoutuminen on paljon voimakkaampaa bakteerientsyymille kuin vastaavalle nisäkäsentsyymille. Näin ollen trimetopriimi (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletti) tabletti) häiritsee selektiivisesti bakteerien nukleiinihappojen ja proteiinien biosynteesiä. eivät ole herkkiä suositellulla annostuksella saaduille trimetopriimin (trimetopriimitabletti) pitoisuuksille.
Trimetopriimin (trimetopriimitabletti) on osoitettu tehoavan useimpiin seuraavien mikro-organismien kantoihin sekä in vitro että kliinisissä infektioissa kohdassa Käyttöaiheet ja käyttö kuvatulla tavalla.
Aerobiset grampositiiviset mikro-organismit
Staphylococcusspecies (koagulaasinegatiiviset kannat, mukaan lukien S. saprophyticus)
Aerobiset gram-positiiviset bakteerit.negatiiviset mikro-organismit
Enterobacter-lajit
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Herkkyystestausmenetelmät
Laimennustekniikat
Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään mikrobilääkkeiden minimaalisten inhiboivien konsentraatioiden määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arviot bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. MIC-arvot on määritettävä käyttäen standardoitua menettelyä. Standardoidut menetelmät perustuvat laimennusmenetelmään1 (liemi tai agar) tai vastaavaan menetelmään, jossa käytetään standardoituja inokulaatiopitoisuuksia ja standardoituja trimetopriimi- (trimetopriimitabletti) jauhepitoisuuksia. MIC-arvoja on tulkittava seuraavien kriteerien mukaisesti:
Testauksessa Enterobacteri-aceae ja Staphylococcus spp.:
| MIC (mcg/ml) | Tulkinta | |
| ≤ 8 | Herkkä (S) | |
| ≥ 16 | Resistentti (R) |
Raportti ”Herkkä” osoittaa, että taudinaiheuttaja todennäköisesti estyy, jos mikrobilääkeaine veressä saavuttaa tavallisesti saavutettavat pitoisuudet. Raportti ”Intermediate” tarkoittaa, että tulosta on pidettävä epäselvänä, ja jos mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti käyttökelpoisille lääkkeille, testi on toistettava. Tämä luokka viittaa mahdolliseen kliiniseen soveltuvuuteen kehon kohdissa, joissa lääkeaine on fysiologisesti konsentroitunut, tai tilanteissa, joissa voidaan käyttää suuria lääkeannoksia. Tämä luokka tarjoaa myös puskurivyöhykkeen, joka estää pieniä hallitsemattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja. Raportti ”resistentti” osoittaa, että patogeeni ei todennäköisesti esty, jos mikrobilääkeaineen pitoisuudet veressä saavuttavat tavallisesti saavutettavat pitoisuudet; on valittava muu hoito. Standardoidut herkkyysmääritysmenetelmät edellyttävät laboratorion kontrollimikro-organismien käyttöä laboratoriomenetelmien teknisten näkökohtien valvomiseksi. Standarditrimetopriimi (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tabletti) tabletti) jauheen tulisi antaa seuraavat MIC-arvot:
| Mikro-organismi | MIC (mcg/ml) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| S. aureus ATCC 29213 | 1.0 – 4.0 |
| aErittäin väliaineesta riippuvainen. | |
Diffuusiomenetelmät
Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykkeen halkaisijan mittaamista, tuottavat myös toistettavissa olevia arvioita bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. Yksi tällainen standardoitu menetelmä2 edellyttää standardoitujen inokulaatiokonsentraatioiden käyttöä. Menetelmässä käytetään paperikiekkoja, jotka on kyllästetty 5 mcg:lla trimetopriimia, mikro-organismien herkkyyden testaamiseksi trimetopriimille (trimetopriimitabletti (trimetopriimitabletti) tabletti) .
Laboratorion antamia raportteja, joissa esitetään tulokset standardista yhden levyn herkkyystestistä 5 mcg:n trimetopriimi (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) -levyllä) -levyllä, on tulkittava seuraavien kriteerien mukaisesti:
Testauksessa Enterobacteri-aceae- ja Staphylococcus spp.:
| Vyöhykkeen halkaisija (mm) | Tulkinta |
| ≥ 16 | Herkkä (S) |
| 11-15 | Keskivaikea (I) |
| ≤ 10 | Vastustuskykyinen (R) |
Tulkinta on tehtävä kuten edellä laimennustekniikoita käytettäessä. Diffuusiomenetelmää varten 5 mcg trimetopriimi (trimethoprim (trimethoprim (trimethoprim tablet) tablet) diskb:n pitäisi tuottaa seuraavat vyöhykkeen halkaisijat näissä laboratoriotestin laadunvalvontakannoissa.
| Mikro-organismi | MIC (mcg/ml) |
| E. coli ATCC 25922 | 0.5 – 2.0 |
| Mikro-organismi | Zonen halkaisija (mm) |
| E. coli ATCC 25922 | 21 – 28 |
| S. aureus ATCC 25923 | 19 – 26 |
bMueller-Hinton-agar on tarkistettava liiallisen tymidiinipitoisuuden varalta. Sen määrittämiseksi, onko Mueller-Hinton-alustassa riittävän alhaiset tymidiini- ja tymiinipitoisuudet, Enterococcus faecalis (ATCC 29212 tai ATCC 33186) voidaan testata trimetopriimi- (trimetopriimi- (trimetopriimi- (trimetopriimi-tabletti) tabletti) / sulfametoksatsolilevyillä. Inhibitiovyöhyke ≥ 20 mm, jossa ei ole pääasiassa hienoja pesäkkeitä, osoittaa riittävän alhaisen tymidiini- ja tymiinipitoisuuden.
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. 3. painos; hyväksytty standardi. NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, NCCLS, Wayne, PA, January, 1997.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Suorituskykystandardit mikrobilääkekiekon herkkyystesteille. Kuudes painos. Hyväksytty standardi NCCLS Document M2-A6, Vol. 17, No. 1, NCCLS, Wayne, PA, tammikuu 1997.