PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET
Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset
Koska kliiniset lääketutkimukset tehdään laajasti toisistaan poikkeavissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten esiintymistiheyksiä ei voida verrata suoraan jonkin toisen lääkkeen kliinisten tutkimusten esiintymistiheyteen, eivätkä ne välttämättä kuvasta kliinisessä käytännössäkään esiintymistiheyttä.
Alempana kuvatut turvallisuustiedot perustuvat viiteen yhdistettyyn, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, kontrolloituun vaiheen 3 tutkimukseen, jotka tehtiin RA-, PsA- ja AS-potilailla (tutkimukset RA-1, RA-2, RA-3, PsA ja AS).Näihin viiteen tutkimukseen osallistui 639 kontrollipotilasta ja 1659 SIMPONI-hoitoa saanutta potilasta, joista 1089 sairasti RA:ta, 292 PsA:ta ja 278 AS:ää. Turvallisuustiedot 1233 SIMPONI-hoitoa saaneesta haavaista paksusuolitulehdusta sairastavasta potilaasta kolmesta yhdistetystä, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, kontrolloidusta vaiheen 2/3 tutkimuksesta on myös kuvattu jäljempänä (tutkimukset UC-1, UC-2 ja UC-3). Niiden potilaiden osuus, jotka keskeyttivät hoidon haittavaikutusten vuoksi kontrolloiduissa vaiheen 3 tutkimuksissa viikolla 16 RA:ssa, PsA:ssa ja AS:ssa, oli 2 % SIMPONI-hoitoa saaneilla potilailla ja 3 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat SIMPONI-hoidon keskeyttämiseen kontrolloiduissa vaiheen 3 tutkimuksissa RA:n, PsA:n ja AS:n hoidossa viikolla 16, olivat sepsis (0,2 %), alaniiniaminotransferaasin nousu (0,2 %) ja aspartaattiaminotransferaasin nousu (0,2 %). Yleisimmät haittavaikutukset, jotka johtivat tutkimuksen keskeyttämiseen viikolla 60, olivat tuberkuloosi (0,3 % vs. 0,6 %) ja anemia (0,3 % vs. 0 %) niillä potilailla, jotka saivat SIMPONI-induktiolääkitystä ja 100 mg:n annosta ylläpidon aikana, verrattuna potilaisiin, jotka saivat SIMPONI-induktiolääkitystä ja lumelääkettä ylläpidon aikana.
Vakavimmat haittavaikutukset olivat:
- Vakavat infektiot
- Maligniteetit
Ylempien hengitysteiden infektio ja nenänielutulehdusolivat yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin yhdistetyissä vaiheen 3 RA-, PsA- ja AS-tutkimuksissa viikkoon 16 asti; niitä esiintyi 7 %:lla 7 %:lla ja 6 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 6 %:iin 6 %:iin ja 5 %:iin vertailuhoitona olleilla potilailla.
Infektiot
Vaiheen 3 kontrolloiduissa tutkimuksissa viikolla 16 RA:n, PsA:n ja AS:n hoidossa infektioita todettiin 28 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista verrattuna25 %:iin kontrollihoitoa saaneista potilaista. Vakavien infektioiden osalta ks. kohta Varoitukset ja varotoimet . Kontrolloidussa vaiheen 2/3 tutkimuksessa, jossa SIMPONI-induktiohoito toteutettiin viikolle 6 asti UC:ssa, infektioiden määrä oli samanlainen SIMPONI 200/100 mg:lla hoidetuilla potilailla ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla eli noin 12 %. Viikolla 60 infektioiden esiintyvyys potilasvuotta kohden oli samanlainen potilailla, jotka saivat SIMPONI-induktiota ja 100 mg:n annosta ylläpidon aikana, verrattuna potilaisiin, jotka saivatSIMPONI-induktiota ja lumelääkettä UC-tutkimuksen ylläpitoosan aikana.
Demyelinoivia häiriöitä
Kontrolloidussa vaiheen 2/ 3 tutkimuksessa, joka koski SIMPONI-induktiota viikkoon 6 asti, demyelinoivia tautitapauksia ei havaittu SIMPONI 200/100 mg:n induktiokokeen aikana SIMPONI 200/100 mg:n induktiokokeen aikana saaneilla potilailla eikä lumelääkkeellä olleilla potilailla. Viikolla 60 ei ollut yhtään demyelinaatiotapausta SIMPONI 100 mg:n ryhmässä ylläpidon aikana. Plaseboa saaneessa ylläpitoryhmässä havaittiin yksi keskushermoston demyelinaatiotapaus potilaalla, joka sai SIMPONI 400/200 mg:aa induktion aikana.
Maksaentsyymien kohoamiset
TNF:n estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu vakavia maksareaktioita, mukaan lukien akuutti maksan vajaatoiminta. KontrolloiduissaFaasi 3 -tutkimuksissa SIMPONI:lla RA:ta, PsA:ta ja AS:ää sairastavilla potilailla viikkoon 16 asti ALT-nousuja ≥ 5 x ULN esiintyi 0,2 %:lla kontrollihoidossa olleista potilaista ja0,7 %:lla SIMPONI-hoidossa olleista potilaista, ja ALT-nousuja ≥ 3 x ULN esiintyi2 %:lla kontrollihoidossa olleista potilaista ja 2 %:lla SIMPONI-hoidossa olleista potilaista. Koska monet RA:n, PsA:n ja AS:n vaiheen 3 tutkimuksiin osallistuneista potilaista käyttivät myös maksaentsyymien kohoamista aiheuttavia lääkkeitä (esim, NSAID-lääkkeet, MTX), SIMPONI:n ja maksaentsyymien kohoamisen välinen yhteys ei ole selvä.
Vaiheen 2/3 UC-tutkimuksissa ALT-arvojen kohoamisen ≥ 5 x ULN esiintyvyys oli samanlainen SIMPONI:lla hoidetuilla potilailla ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla eli noin 1 %, ja keskimääräinen seuranta-aika oli 46 viikkoa ja 18 viikkoa. ALT-arvojen nousua ≥ 3 x ULN esiintyi 2,0 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista verrattuna 1,5 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista, kun seurannan keskimääräinen kesto oli 46 viikkoa ja 18 viikkoa.
Autoimmuunisairaudet ja autovasta-aineet
Vaiheen 3 kontrolloiduissa tutkimuksissa, joita tehtiin viikolle 14 asti RA-, PsA- ja AS-potilailla, SIMPONI-hoidolla ja uusien positiivisten anti-dsDNA-vasta-aineiden kehittymisellä ei havaittu yhteyttä. Vaiheen 3 tutkimuksissa RA:lla, PsA:lla ja AS:lla 1 vuoden seurantaan mennessä 4,0 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista ja 2,6 %:lla kontrollipotilaista ilmeni uusia antinukleaarisia vasta-aineita (ANA), jotka olivat positiivisia (attiteriat 1:160 tai enemmän). anti-dsDNA-vasta-aineiden esiintyvyys 1 vuoden seurannassa oli harvinaista potilailla, jotka olivat anti-dsDNA-negatiivisia lähtötilanteessa.UC-tutkimusten viikolla 60 3,5 %:lla potilaista, jotka saivat SIMPONI-induktiohoitoa ja 100 mg:n annosta ylläpidon aikana, todettiin uusia ANA-positiivisia vasta-aineita (titterit 1:160 tai suuremmat), kun vastaava luku oli 3,5 %:lla potilailla, jotka saivat SIMPONI-induktiohoitoa ja lumelääkettä ylläpidon aikana UC-mittauksen ylläpidon aikana. Anti-dsDNA-vasta-aineiden esiintyvyys 1 vuoden seurannassa potilailla, jotka olivat lähtötilanteessa anti-dsDNA-negatiivisia, oli 0,5 % potilailla, jotka saivat SIMPONI-induktiohoitoa ja 100 mg:n annosta ylläpitohoidon aikana, verrattuna 0 %:iin potilailla, jotka saivat SIMPONI-induktiohoitoa ja lumelääkettä ylläpitohoidon aikana.
Pistoskohdan reaktiot
Kontrolloiduissa Vaiheen 3 kontrolloiduissa tutkimuksissa viikkoon 16 asti RA:lla, psykoosihäiriöillä (PsA:lla)
Riiskutuksen pistospaikkareaktiot olivat 6 %:lla SIMPONI:lla hoidetuille potilailla, 2 %:lla vertailuhenkilönä olleista. Suurin osa injektiokohdan reaktioista oli lieviä, ja yleisin ilmenemismuoto oli injektiokohdan eryteema.
Kontrolloidussa vaiheen 2/3 tutkimuksessa viikolle 6 asti UC:ssa 3,4 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista ilmeni injektiokohdan reaktioita verrattuna 1,5 %:iin kontrollipotilailla. Suurin osa injektiokohdan reaktioista oli lieviä ja keskivaikeita, ja yleisin ilmenemismuoto oli injektiokohdan ihottuma.
Kontrolloiduissa vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa, jotka koskivat RA:ta, PsA:ta, AS:ää ja vaiheen 2/3 UC-tutkimuksia, yhdellekään SIMPONI-hoitoa saaneelle potilaalle ei kehittynyt anafylaktisia reaktioita.
Muut haittavaikutukset
Taulukossa 1 on yhteenveto haittavaikutuksista, joita esiintyi vähintään 1 % SIMPONI ± DMARD-ryhmässä ja joiden esiintyvyys oli suurempi kuin lumelääke ± DMARD-ryhmässä viiden yhdistetyn vaiheen 3 tutkimuksen kontrolloidun jakson aikana viikkoon 16 asti potilailla, joilla oli rata-, psoriaasi- ja AS-tauti.
Taulukko 1: Haittavaikutukset, joista raportoi ≥ 1 % SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista ja joiden esiintyvyys oli suurempi kuin plasebohoitoa saaneilla potilailla vaiheen 3 tutkimuksissa RA:n, PsA:n ja ASA:n hoidossa, ja AS:n tutkimuksissa viikolla 16a
| SIMPONI ± DMARD-lääkkeet | Placebo ± DMARD-lääkkeet | |
| Hoitoa saaneet potilaat | 1659 | 639 |
| Haittavaikutus | ||
| Infektiot ja infektiot | ||
| Ylempien hengitysteiden infektio (nenänielutulehdus, nielutulehdus), kurkunpäätulehdus, ja nuha) | 16% | 13% |
| Virusinfektiot (kuten influenssa ja herpes) | 5% | 3% |
| Bronkiitti | 2% | 1% |
| Pinnallinen sieni-infektio. infektiot | 2% | 1% |
| Sinuiitti | 2% | 1% |
| Yleishäiriöt ja antopaikan sairaudet | ||
| Injektiokohdan reaktio (injektiokohdan eryteema, urtikaria, kovettuma, kipu, mustelmat, kutina, ärsytys, parestesia) | 6% | 2% |
| Tutkimukset | ||
| Alaniiniaminotransferaasi suurentunut | 4% | 3% |
| Aspartaattiaminotransferaasi suurentunut | 3% | 2% |
| Vaskulaariset häiriöt | ||
| Hypertensio | 3% | 2% |
| Hermoston toimintahäiriöt | ||
| Huimaus | 2% | 1% |
| Parestesia | 2% | 1% |
| Ruuansulatuskanavan häiriöt | ||
| Suolikanavan ummetus | 1% | <1% |
| a Potilaat ovat saattaneet ottaa samanaikaisesti MTX:ää,sulfasalatsiinia, hydroksiklorokiinia, matala-annoksisia kortikosteroideja (≤ 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) ja/tai tulehduskipulääkkeitä (NSAID) tutkimusten aikana). | ||
Vähemmän yleiset kliinisten tutkimusten haittavaikutukset
Haittavaikutukset, joita esiintyi <1 %:lla SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista SIMPONI-valmisteen kliinisten tutkimusten aikana ja joita ei mainita Varoitukset ja varotoimet -kohdassa, sisälsivät seuraavat tapahtumat, jotka on lueteltu järjestelmäelinten luokkien mukaan:
Infektiot ja infektiot: Septinen sokki,epätyypillinen mykobakteeri-infektio, pyelonefriitti, bakteeriperäinen niveltulehdus, bursiittiinfektio
Neoplasmat hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset ja määrittelemättömät: Leukemia
Ihon ja ihonalaisen kudoksen sairaudet:
Vaskulaariset sairaudet: Psoriaasi (uusi tai paheneva, palmar/plantar ja pustulaarinen), vaskuliitti (iho)
Vaskulaariset sairaudet:
Muut kliiniset tutkimukset Haittavaikutukset haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa
Vaiheen 2/3 tutkimuksissa haavaista paksusuolitulehdusta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin 1233SIMPONI-hoitoa saanutta potilasta, ei havaittu uusia haittavaikutuksia, ja haittavaikutusten esiintymistiheys oli samankaltainen kuin RA:ta, PsA:ta ja AS:ää sairastavilla potilailla havaittu turvallisuusprofiili.
Immunogeenisuus
Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisuus on mahdollista. Vasta-aineiden muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenottoajankohta, samanaikainen lääkitys ja perussairaus, voivat vaikuttaa positiivisen vasta-aineen (myös neutraloivan vasta-aineen) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä.Näistä syistä golimumabin vasta-aineiden esiintyvyyden vertailu jäljempänä kuvatuissa tutkimuksissa muiden tutkimusten tai muiden valmisteiden vasta-aineiden esiintyvyyteen voi olla harhaanjohtavaa.
Tulokset EIA-menetelmästä
Käytettäessä entsyymi-immunomääritystä (EIA-menetelmää) golimumabin vasta-aineita havaittiin 57:llä (4 %:lla) SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista vaiheen 3 RA-, PsA- ja AS-tutkimuksissa viikkoon 24 asti. Vastaavia määriä havaittiin kaikissa kolmessa käyttöaiheessa. Potilailla, jotka saivat SIMPONIa samanaikaisesti MTX:n kanssa, oli pienempi osuus golimumabin vasta-aineita kuin potilailla, jotka saivat SIMPONIa ilman MTX:ää (noin 2 % vs. 7 %).
EIA-menetelmässä seerumin golimumabipitoisuudet voivat häiritä golimumabin vasta-aineiden havaitsemista, mikä johtaa epäselviin tuloksiin. UC-tutkimuksissa SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista 34:llä (3 %) oli positiivinen, 341:llä (28 %) negatiivinen ja 823:lla (69 %) epäselvä tulos golimumabin vasta-aineiden suhteen. Samanaikaisella immunomodulaattorihoidolla (AZA, 6-MP tai MTX) hoidettujen potilaiden osuus potilaista, joilla oli vasta-aineita golimumabille, oli pienempi kuin potilaiden, jotka saivat SIMPONI-hoitoa ilman immunomodulaattoreita (2 % vs. 4 %).
Potilaista, joilla oli positiivinen vasta-ainevaste golimumabille faasien 2 ja 3 tutkimuksissa, suurimmalla osalla määritettiin solupohjaisella funktionaalisella määrityksellä mitattujen neutraloivien vasta-aineiden esiintyminen golimumabia vastaan.
Tulokset lääkkeenkestävästä EIA-menetelmästä
Lääkkeenkestävä entsyymi-immunomääritys (lääkkeenkestävä EIA)-menetelmä kehitettiin ja validoitiin golimumabin vasta-aineiden osoittamiseksi, mikä poisti edellä raportoidun epäselvän luokan. Menetelmä on noin 16-kertaisesti herkempi kuin alkuperäinen EIA-menetelmä, ja seerumin golimumabista aiheutuva häiriö on vähäisempi.
Lääkettä sietävän EIA-menetelmän avulla todettiin golimumabivasta-aineita 246 (23 %) Simponi-hoitoa saaneesta potilaasta vaiheen 3 RA-, PsA- ja AS-tutkimuksissa 59:llä (16 %), 106:lla (28 %) ja 81:llä (24 %) potilaalla. Samanaikainen MTX-hoito johti pienempään osuuteen potilaista, joilla oli golimumabin vasta-aineita, kuin potilaista, jotka saivat SIMPONI-hoitoa ilman MTX:ää, RA-potilailla (7 % vs. 35 %), PsA-potilailla (18 % vs. 38 %) ja AS-potilailla (6 % vs. 29 %). Havaittiin suuntaus, jossa lääkepitoisuudet pienenivät vasta-ainetitterin kasvaessa. Vaikka ADA-positiivisten potilaiden kliinisen tehon yleistä heikkenemistä ADA-negatiivisiin potilaisiin verrattuna ei havaittu RA-potilailla (ACR 20: 75 % vs. 75 %), PsA-potilailla (ACR 20: 72 % vs. 66 %) ja AS-potilailla (ASAS 20: 57 % vs. 66 %). 65 %), mutta korkeampi vasta-ainetitteri saattaa liittyä heikentyneeseen tehoon.
UC-tutkimuksissa 254:llä (21 %) SIMPONI-hoitoa saaneista potilaista oli positiivinen vasta-aine golimumabille viikolla 54, kun taas lopuilla941:llä (79 %) potilaalla oli negatiivinen vasta-aine. Samanaikaisella immunomodulaattorihoidolla (AZA, 6-MP tai MTX) hoidettujen potilaiden osuus golimumabin vasta-aineita saaneista potilaista oli UC-tutkimuksissa pienempi kuin SIMPONI-hoitoa ilman immunomodulaattoreita saaneilla potilailla (12 % vs. 26 %). Lääkkeen pitoisuudet vähenevät vasta-ainetitterin kasvaessa. Vaikka vasta-aineiden kehittyminen golimumabia vastaan ei estänyt kliinistä vastetta, havaittiin suuntaus tehon heikkenemiseen ADA-positiivisilla potilailla verrattuna ADAnegatiivisiin potilaisiin UC-tutkimuksissa (kliininen vaste 38 % vs. 53 %).
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen
Golimumabin myyntiluvan myöntämisen jälkeisen käytön aikana on todettu seuraavat haittavaikutukset. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarman kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti tai todeta syy-yhteyttä SIMPONIaltistukseen.
Immuunijärjestelmän häiriöt: Vakavat systeemisetyliherkkyysreaktiot (mukaan lukien anafylaktinen reaktio) , sarkoidoosi
Hyvänlaatuiset, pahanlaatuiset ja määrittelemättömät kasvaimet: Melanooma, Merkelin solusyöpä
Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan sairaudet:
Ihon ja ihonalaisen kudoksen sairaudet: Ihon kuoriutuminen, lichenoidiset reaktiot, ihottuma, bulloidiset ihoreaktiot
Lue koko FDA:n määräämä lääkemääräys Simponin (golimumabi-injektio)