Discussion
PDCD on harvinainen geneettinen häiriö, joka johtuu mitokondrioiden epänormaalista aineenvaihdunnasta, ja sille on ominaista maitohappoasidoosi sekä neurologisen vaurion piirteitä, kuten hypotoniaa, huonoa ravitsemusta, kehitysviivästymää ja letargiaa. PDC sijaitsee mitokondriomatriisissa, ja se on monien entsyymien muodostama kompleksi, jonka ensisijainen tehtävä on toimia katalyyttinä pyruvaatin muuntamisessa asetyyli-CoA:ksi oksidatiivisen dekarboksylaatioprosessin kautta. PDC koostuu kolmesta katalyyttisestä ja yhdestä rakenteellisesta domeenista. Katalyyttiset domeenit koostuvat E1:stä, joka on kahden alfa- ja kahden beeta-alayksikön heterotetrameeri, sekä E2- ja E3-domeeneista . Rakenteellinen domeeni on tunnistettu E3-sitovaksi proteiiniksi . Näin ollen PDCD:ssä asetyyli-CoA:n saatavuuden väheneminen vähentää nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin ja flaviiniadeniinidinukleotidin kofaktorien tuotantoa, joiden ensisijaisena tehtävänä on antaa hengitysketjulle elektroneja oksidatiivista fosforylaatiota varten. Tämä edistää asetyylikoA:n pelkistymistä sytoplasmassa laktaatiksi tai transaminaatiota alaniiniksi . Näin ollen vika missä tahansa PDC:n osatekijässä, synnynnäinen tai hankittu, voi johtaa kohonneisiin laktaattipitoisuuksiin elimistössä ja kyvyttömyyteen tuottaa energiaa solutasolla, mistä seuraa neurologisia ja neuromuskulaarisia toimintahäiriöitä.
Vaikka kirjallisuudessa on raportoitu jo neljän vuosikymmenen ajan, PDC:n tarkkaa esiintyvyyttä ei tiedetä . PDCD-potilailla on raportoitu yli viisikymmentä mutaatiota . Yleisimmin tunnistetut mutaatiot löytyvät PDHA1-geenistä, joka on E1α-alayksikköä koodaava X-sidonnainen geeni, ja suurin osa näistä mutaatioista on de novo -mutaatioita.
Kun otetaan huomioon PDCD:n X-sidonnainen luonne, sairastuneet miehet ovat yleensä oireisia. Sitä vastoin heterotsygoottisilla naisilla on vaihteleva X-aktivaatiokuvio eri kudoksissa, ja siksi heillä voi esiintyä erilaisia oireita . PDCD:n taudin vaikeusaste vaihtelee vaikeimmasta muodosta, joka johtaa vastasyntyneen kuolemaan pysyvän maitohappoasidoosin vuoksi, hienovaraisempaan ja viivästyneeseen oireiden alkamiseen, kuten nyt raportoidulla potilaalla. Useimmilla PDCD-potilailla ilmenee neurologisten ja motoristen toimintojen heikkenemistä. Muita oireita voivat olla kehityksen viivästyminen, hypotonia, kouristukset ja enkefalopatia. On olemassa muutamia raportteja lapsuusiän ataksiapotilaista tai yksittäisestä neuropatiasta, jonka kognitio on normaali. Aivojen rakenteelliset poikkeavuudet ovat yleisiä PDCD:ssä, ja niihin voi kuulua kortikaalinen atrofia, ventrikulomegalia, corpus callosumin dysgeneesi ja subakuutti nekrotisoiva enkefalomyopatia . PDCD-potilaiden aivojen magneettikuvaus on kirjallisuudessa harvoin normaali. Tutkimuksessa, johon osallistui 371 PDCD-potilasta, raportoitiin normaali magneettikuvaus vain 7 potilaalla (2 %), joilla kaikilla oli E1α-puutos . Ventrikulomegalia oli yleisin poikkeavuus, joka raportoitiin tässä tutkimuksessa.
Tämän raportin potilaalla oli hyvin epäspesifiset oireet, kuten kehitysviivästymä, hypotonia ja ruokinta-intoleranssi, mutta ei muita löydöksiä tai oireita, jotka olisivat viitanneet metaboliseen syyhyn. PDCD:n oireet ilmenivät myöhään, kahdenkymmenen kuukauden iässä, sillä tavallisesti ne ilmenevät ensimmäisen elinvuoden aikana. Epäilys PDCD:stä tai muusta aineenvaihduntahäiriöstä oli hyvin vähäinen, koska aivojen magneettikuvaus oli normaali. Tapauksesta tekee vieläkin ainutlaatuisemman se, että diagnoosi tehtiin PediaSure®-ruokintaan liittyvän maitohappoasidoosin perusteella hemodynaamisesti vakaalla potilaalla. PediaSure® sisältää glukoosia, joka johtaa glykolyysin yhteydessä pyruvaatin tuotantoon. Kuten aiemmin mainittiin, PDCD:ssä pyruvaatin muuntuminen asetyyli-CoA:ksi vähenee, mikä johtaa pyruvaattitason nousuun, mikä puolestaan johtaa laktaatin nousuun.
Valitettavasti PDCD:hen ei ole tehokasta hoitoa. Useita strategioita on käytetty vaihtelevalla menestyksellä . Tiamiinipyrofosfaatin lisäystä kokeillaan usein, koska se on PDC:n E1-komponentin pakollinen kofaktori. Niillä henkilöillä, jotka reagoivat tiamiiniin, on yleensä parempi lopputulos. Kuten tässä potilaassa, maitohappoasidoosia voidaan vähentää antamalla runsaasti rasvaa ja vähän hiilihydraatteja sisältävää ruokavaliota eli KD-ruokavaliota, jossa rasvojen ja hiilihydraattien sekä proteiinien suhde on yleensä 3-4:1 . On oletettu, että tämä ruokavalio aiheuttaa ketoosin, joka tarjoaa vaihtoehtoisen asetyylikoA:n lähteen. KD-ruokavalio ei lievitä neurologisia oireita, vaikka joissakin tapausselostuksissa on havaittu kliinisen kulun paranemista. Vähemmän rajoittavaa KD-ruokavaliota, kuten muunnettua Atkinsin ruokavaliota ja matalan glykeemisen indeksin ruokavaliota, voidaan kokeilla niille, joilla on vaikeuksia noudattaa tavanomaista KD-ruokavaliota. Suun kautta annettavaa sitraattia voidaan käyttää myös asidoosin hoitoon. Diklooriasetaatti (DCA) estää pyruvaattidehydrogenaasikinaaseja ja aktivoi PDC:tä. Satunnaistetut kontrollitutkimukset ovat osoittaneet, että DCA:n käyttö vain hidastaa laktaatin postprandiaalista nousua, mutta ei paranna kliinistä lopputulosta.
Vaikka PDCD:n luonnolliseen taudinkulkuun ei näytä vaikuttavan sukupuoli, on saatu viitteitä siitä, että kuolleisuus saattaisi olla suurempi miehillä . Suurin osa PDCD:tä sairastavista henkilöistä kuolee lapsuudessa, vaikkakin on raportoitu joidenkin selviytyvän nuoruus- ja nuoren aikuisikään asti .
.