PMC

Keskustelu

Tässä tapausselostuksessa on tärkeää määritellä, johtuivatko neurologiset ilmenemismuodot ja magneettikuvauksessa todetut aivojen ja selkäytimen leesiot SLE:stä vai olivatko ne seurausta RRMS:stä, johon liittyi tyypillisten systeemisten ilmenemismuotojen jälkikäteinen kehittyminen SLE:n yhteydessä, koska SLE:ssä esiintyviä neurologisia ilmenemismuotoja voi esiintyä jo vuosia ennen systeemisiä ilmenemismuotoja.9 SLE:ssä aPL:llä on ratkaiseva merkitys; mekanismiin, jolla nämä vasta-aineet voivat saada aikaan MS-tautia muistuttavan taudin SLE-potilailla, kuuluu myeliinin molekyylimimetiikka, vaskuliopatia ja autoimmuunivaskuliitti.7 Potilaallamme aPL oli kuitenkin negatiivinen taudin alkaessa ja SLE:n systeemisten ilmenemismuotojen aikana.

ON voi esiintyä MS-taudissa ja SLE:ssä. MS-taudissa ON:lle on ominaista akuutti tai subakuutti kulku, johon liittyy yksi- tai molemminpuolinen näön heikkeneminen ja retro-orbitaalinen tai okulaarinen kipu, jota silmän liikkeet yleensä pahentavat; näiden kliinisten piirteiden jälkeen tapahtuu täydellinen tai osittainen toipuminen. ON SLE:ssä on harvinainen; ON:lle on kuitenkin ominaista akuutti näön heikkeneminen, jota seuraa etenevä näön heikkeneminen, joka kestää viikkoja alkuperäisen näön heikkenemisen jälkeen.10

Myeliitti MS-taudissa on epäsymmetrinen, se etenee tuntien tai päivien kuluessa, ja sulkijalihaksen toimintahäiriö on tavallisesti läsnä. SLE:n myeliitti on yleensä ensimmäinen neurologinen ilmenemismuoto noin 21 prosentissa tapauksista. Laaja pitkittäinen selkäydinvaurio todetaan 71 %:lla potilaista ja selkäytimen turvotus 91,7 %:lla tapauksista, kun myeliitti vaikuttaa harmaaseen aineeseen. SLE:ssä on selvä yhteys myeliitin ja lupusantikoagulanttien välillä, jotka molemmat olivat potilaallamme negatiivisia.11

Aivojen magneettikuvauksissa SLE:tä sairastavilla potilailla nähdään fokaalisia ja pistemäisiä vaurioita valkeassa aineessa sekä aivokuoren atrofiaa ja pienten verisuonten sairautta. Toisaalta MS-taudissa aivojen magneettikuvausleesiot ovat soikeat ja periventrikulaariset, ja corpus callosum on usein vaurioitunut; myös aivorungon, subkortikaalisten aivojen ja selkäytimen leesiot ovat tavallisia.7 Potilaallamme magneettikuvausleesiot muistuttivat MS-tautia, ja ne täyttivät Barkhof-Tintoré-kriteerit12 , ja systeemisten oireiden puuttuminen sekä ANA- ja anti-dsDNA-arvojen puuttuminen kuuden vuoden ajan ensimmäisten oireiden alkamisesta sulki käytännössä pois sen, etteivät ne olisi voineet aiheuttaa SLE:tä tuona aikana. MS-taudin ja neuro-SLE:n tyypilliset erot on esitetty taulukossa 1.

Tapauksessamme MS-taudin diagnoosi perustui McDonald 2010 -diagnoosikriteereihin, joissa ei oteta huomioon OCB:n esiintymistä RRMS-diagnoosissa.8 Potilaamme täytti ajallisen ja paikallisen levinneisyyden (DIS) kriteerit huolimatta siitä, että hänellä oli positiiviset OCB:t, mitä ei tuolloin otettu huomioon diagnoosissa. Viime vuosina OCB:t ovat kuitenkin alkaneet olla keskeisessä asemassa potilailla, joilla on kliinisesti eristetty oireyhtymä (CIS) ja MS-tauti.13 Tältä osin meta-analyysi on osoittanut, että OCB:iden esiintyminen CIS-potilailla ennustaa muuttumista kliinisesti määritellyksi MS-taudiksi (CDMS), ja tämä meta-analyysi osoitti, että OCB:iden esiintyminen MS-tautia sairastavilla potilailla oli indikaattori, joka indikoi EDSS:llä mitattua invaliditeetin etenemistä14. Prospektiivinen tutkimus, johon osallistui 415 CIS-potilasta, osoitti, että OCB:n esiintyminen oli yhteydessä CDMS:ksi muuttumiseen, ja OCB:n esiintyminen lisäsi toisen uusiutumisen riskiä.15 Arrambide ym. osoittivat, että OCB:iden esiintyminen yhdessä DIS:n kanssa voisi olla lisäkriteeri MS-taudin diagnosoinnissa CIS-potilailla, mikä mahdollisti OCB:iden huomioimisen uusissa McDonald 2017 -diagnoosikriteereissä.13,16 Tästä syystä suosittelemme OCB:iden testaamista CIS-potilailla, sillä OCB:iden esiintyminen mahdollistaa MS-taudin varhaisemman diagnoosin, ja se voisi olla hyödyllinen työkyvyttömyyden ennustaja.

MS-tauti (MS-tauti)

MS-taudin ja SLE:n esiintyminen rinnakkain on raportoitu harvoin samassa potilasta sairastavilla potilailla, ja tähän mennessä on kerrottu yhteensä 17 tapauksessa. MS-tautia ja SLE:tä sairastavilla potilailla myeliitti (14/17) ja ON (5/17) olivat yleisempiä MS-taudin kliinisiä ilmenemismuotoja, joita esiintyi myös meidän tapauksessamme. Niveltulehdus (15/17) ja ihomuutokset (9/17) olivat yleisimmät systeemiset oireet. Tämä on ristiriidassa raporttimme kanssa, jossa esiintyi munuais- ja hematologisia oireita. ANA- ja anti-dsDNA-arvot olivat positiivisia 13/17 potilaalla (taulukko 2).2,5,7,9,17,18 Fanouriakis ym.2. ovat osoittaneet, että RRMS liittyi yleisesti SLE:hen 8/9 potilaalla, ja 4/9 potilaalla oli ollut MS-tauti ennen SLE:tä, mikä on samankaltaista kuin meidän tapauksessamme.

Potilaamme sai ihonalaista INF-beta-1a-hoitoa kolme kertaa viikossa; tämä hoito valittiin, koska INF-beta-1a-hoito on osoittanut tehonsa vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa,19 ja se oli Ecuadorissa ainoa RRMS:n hoitoon saatavilla oleva lääke. IFN:ien osalta on todettu, että SLE:tä sairastavilla potilailla tyypin I INF:ien on osoitettu edistävän immuunijärjestelmän aktivoitumista ja muuttavan säätelymekanismeja, mikä edistää tulehdusta ja kudosvaurioita.20 Lääkkeiden aiheuttama SLE määritellään lupuksen kaltaiseksi oireyhtymäksi, joka liittyy jatkuvaan lääkealtistukseen ja joka häviää, kun lääkkeen käyttö on lopetettu21 . Kuitenkin vain muutamissa tapausselostuksissa on todettu SLE:n kehittyminen INF-hoitoa saaneilla MS-potilailla.22-24 Tämä on ristiriidassa sen kanssa, mitä potilaallamme tapahtui, sillä SLE:n oireet olivat olemassa, kun lääkitys lopetettiin, ja ne pahenivat, vaikka saimme hoitoa hydroksiklorokiinilla. Uskomme, että aiempi infektio dengueviruksen kanssa on voinut laukaista tyypin I INF:n ilmentymisen ja sitä seuranneen SLE:n kehittymisen, kuten on osoitettu tutkimuksissa, joissa SLE kehittyi henkilöille, jotka olivat altistuneet eläville virusrokotteille.20,22,23. Lisäksi IFN-betan on osoitettu aiheuttavan podosyyttien kuoleman ja estävän niiden erilaistumisen esiasteistaan, mikä tekee tästä hoidosta vasta-aiheisen potilaille, joilla on lupusnefriitti.20

SLE:n ja MS-taudin samanaikaiseen hoitoon on tällä hetkellä saatavilla hyvin vähän hoitoja. SLE:n hoito riippuu usein taudin vaikeusasteesta ja taudin ilmenemismuodoista (keskushermoston osallistuminen ja diffuusi proliferatiivinen munuaistauti). Hydroksiklorokiinia yhdessä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja kipulääkkeiden kanssa suositellaan SLE:n lievässä aktiivisuudessa; prednisonia yhdessä metotreksaatin, atsatiopriinin tai mykofenolaattimofetiilin (MMF) kanssa suositellaan SLE:n keskivaikeassa aktiivisuudessa; ja potilailla, joilla on vaikea aktiivisuus, mutta joilla ei ole munuaisvaurioita tai keskushermostoon kohdistuvia sairauksia, suositellaan syklofosfamidia, leflunamidia tai prednisonin yhdistelmää MMF:ään tai rituksimabiin.25 25 Luokan III SLE-glomerulonefriitissä, kuten potilaamme tapauksessa, tarvitaan metyyliprednisoloniin perustuvaa induktiohoitoa yhdessä syklofosfamidin tai MMF:n kanssa, jota seuraa MMF:ään, atsatiopriiniin tai syklofosfamidiin perustuva ylläpitohoito pieninä annoksina. 26

Rituksimabia suositellaan SLE:ssä, jossa on vaikea neurologinen, hematologinen tai munuaisvaurio ja joka ei reagoi ensilinjan hoitoihin. Eräässä tutkimuksessa on osoitettu, että rituksimabi voi olla tehokas ja hyvin siedetty hoitovaihtoehto refraktorisessa lupusnefriitissä.26-28 MS-taudissa on tutkittu immunosuppressantteja MMF, atsatiopriini, metotreksaatti ja syklofosfamidi, mutta niiden tehoa ei ole vielä hyvin osoitettu. Retrospektiivinen tutkimus on osoittanut, että 55 prosentilla potilaista ei ollut merkkejä taudin aktiivisuudesta, kun heitä seurattiin syklofosfamidilla induktiohoitona.29 Toinen retrospektiivinen tutkimus osoitti, että MMF vähensi vuotuista relapsien määrää ja EDSS pysyi vakaana MMF-hoidon aloittamisen ja vuoden kuluttua sen aloittamisesta.30 Monikeskuksinen, satunnaistettu, ei-vertaisuuteen perustuva tutkimus osoitti, että atsatiopriinin teho ei ollut huonompi kuin IFN-beetan teho RRMS-potilailla.31 Näiden lääkkeiden teho on kuitenkin osoitettava vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa, ja niitä on mahdollisuuksien mukaan verrattava tautia muuttaviin hoitoihin (DMT).

Adrenokortikotrooppinen (ACTH) hormonigeeli hyväksyttiin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston toimesta uusiutuvan MS-taudin hoidoksi vuonna 1978 ja SLE:n hoitovaihtoehdoksi vuonna 1952.32,33 ACTH:lla on anti-inflammatorisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia, jotka johtuvat sentraalisten ja perifeeristen melanokortiinireseptoreiden aktivoitumisesta.34 MS-taudissa systemaattinen katsaus osoitti, että ACTH tai kortikosteroidit parantavat lyhyellä aikavälillä tehokkaasti oireita ja edistävät siten toipumista.35 Keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista SLE:tä sairastavien SLE-potilaiden osalta avoin tutkimus osoitti, että ACTH-geelillä voidaan vähentää merkittävästi taudin aktiivisuutta.33 Toinen retrospektiivinen tutkimus osoitti, että ACTH näyttää olevan turvallinen ja hyvin siedetty kuuden kuukauden SLE-hoidon jälkeen, jolloin taudin aktiivisuus vähenee merkittävästi.36

Potilaamme sai hoitoa rituksimabilla, jonka teho MS-taudissa on osoitettu havainnointi- ja vaiheen II tutkimuksissa. Hauser ym. ovat osoittaneet, että lumelääkkeeseen verrattuna rituksimabi vähensi tulehduksellisia aivomuutoksia ja kliinisiä relapseja 48 viikon ajan.37 Spelman ym. ovat osoittaneet, että rituksimabi oli parempi kuin ensimmäisen sukupolven DMT-lääkkeet relapsien hallinnan ja siedettävyyden suhteen.22 Havainnointitutkimus osoitti, että kliinisten relapsien tai neuroradiologisen taudin aktiivisuuden määrä oli rituksimabilla merkittävästi pienempi verrattuna injektoitaviin DMT-lääkkeisiin ja dimetyylifumaraattiin, ja relapsien määrä oli yleensä alhaisempi; näin näyttää olevan myös natalitsumabiin ja fingolimodiin verrattuna.38 Potilaallamme oli vakaa RRMS, ja hän sai IFN-lääkitystä ennen siirtymistä rituksimabiin. Tältä osin avoin vaiheen II monikeskustutkimus osoitti, että stabiilia RRMS:ää sairastavilla potilailla hoidon vaihtaminen INF:stä tai glatirameeriasetaatista rituksimabiin liittyi taudin aktiivisuuden vähenemiseen magneettikuvauksella mitattuna ja aivoselkäydinnesteen neurofilamentin kevytketjujen pitoisuuksiin.39 Rituksimabilla näyttäisi myös olevan parempi teho ja siedettävyys fingolimodiin verrattuna stabiilissa RRMS:ssä olevilla potilailla, jotka ovat vaihtaneet Natalitsumabiin, koska heillä on ollut JC-viruslääkkeen vasta-aineita 40. Lopuksi havainnointitutkimus on osoittanut, että rituksimabi oli turvallinen ja tehokas RRMS-potilailla, jotka eivät vastanneet ensimmäisen ja toisen linjan hoitoihin, ja se oli myös hyödyllinen vaihtoehto potilaille, joilla oli samanaikaisia autoimmuunisairauksia, kuten tapausselostuksessamme.41

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että MS-taudin ja SLE-taudin erottaminen toisistaan on neurologin diagnostinen haaste, ja molempien tautien esiintyminen olisi otettava huomioon potilailla, joilla on MS-taudin kliinisiä neurologisia oireita, mutta jotka sairastavat myös tyypillisiä systeemisiä ilmenemismuotoja, jotka ovat tyypillisiä systeemisissä oireissa SLE-taudille.