Tarkoitus: Ensimmäisenä tavoitteenamme oli arvioida Doxilin, pegyloidun liposomimuodostelman sisältävän doksorubisiinin ja sisplatiinin yhdistelmän soveltuvuutta ja määrittää yhdistelmän suurin siedetty annos. Toissijaisena tavoitteena oli tutkia Doxilin huippupitoisuutta ja 7 päivää injektion jälkeen esiintyviä plasmapitoisuuksia testatuilla eri annostasoilla.
Menetelmät: Potilaita, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä kasvain, hoidettiin 4 viikon välein sisplatiinilla päivänä 1 ja Doxililla päivänä 2. Kolmessa ensimmäisessä annostasossa doksiiliannos oli kiinteä 40 mg/m(2), kun taas sisplatiiniannos suurennettiin 40:stä 50:een ja 60:een mg/m(2). Neljännessä ja viidennessä annostasossa sisplatiinin annos oli kiinteä 60 mg/m(2), kun taas doksiiliannos nostettiin 50 ja 60 mg/m(2):een. Plasman Doxil-pitoisuudet (doksorubisiiniekvivalentti) mitattiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamäärityksellä, jossa oli fluoresenssidetektori, 1 tunnin ja 7 päivän kuluttua Doxil-infuusion jälkeen.
Tulokset: Tutkimukseen osallistui 26 potilasta. Kaksikymmentäneljä potilasta suoritti vähintään kaksi hoitojaksoa, ja niiden toksisuutta ja tehoa voitiin täysin arvioida. Kahdeksantoista potilasta oli saanut aiempaa solunsalpaajahoitoa, joista 11 antrasykliiniä sisältäviä hoitoja. Tutkimuksessa annettiin yhteensä 177 hoitojaksoa. Kahdellatoista potilaalla sisplatiini lopetettiin 1-13 hoitojakson jälkeen, ja Doxil-hoitoa jatkettiin yksinään 1-22 hoitojakson ajan. Kaikki muut potilaat saivat molempia lääkkeitä hoidon lopettamiseen asti. Annosta rajoittavia toksisuuksia olivat neutropenia ja mukosiitti. Asteen 4 neutropeniaa esiintyi kolmella potilaalla (yksi sai neutropeenisen kuumeen) annostasoilla 4 ja 5. Luokan 3 mukosiittia havaittiin 4 potilaalla annostasoilla 3, 4 ja 5. Sitä vastoin vakavin kämmenen ja plantaarien erytrodysestesian ilmenemismuoto oli asteen 2, jota esiintyi vain yhdellä potilaalla. Kasvainvasteisiin kuului seitsemän osittaista vastetta, joista kolme oli munasarjasyöpäpotilailla. Seitsemästä vasteen saaneesta neljällä taudin etenemiseen kulunut aika oli yli 1 vuosi. Doksiilin 1-h (C(max)-ekvivalentti) pitoisuudet arvioitiin 20 potilaalla. Keskimääräinen Doxil C(max) (mg/l plasmaa) nousi asteittain annosta suurennettaessa 14,7 +/- 1,9:stä (40 mg/m(2)) 17,3 +/- 3,0:aan (50 mg/m(2)) ja 23,3 +/- 5,5:een (60 mg/m(2)). C(max) 60 mg/m(2) oli samankaltainen kuin laitoksessamme tehdyissä rinnakkaisissa kliinisissä tutkimuksissa saadut tiedot, joissa käytettiin 60 mg/m(2):n Doxil-yksilöannosta. Seitsemän päivän Doxil-infuusion jälkeiset Doxil-pisplatiiniyhdistelmää saaneiden potilaiden Doxil-pitoisuudet olivat kuitenkin huomattavasti alhaisemmat kuin yksittäistä Doxil-valmistetta saaneiden potilaiden Doxil-pitoisuudet.
Päätelmät: Doksiilia voidaan antaa täydellä suurimmalla siedetyllä annoksella (50 mg/m(2) 4 viikon välein) yhdistelmänä 60 mg/m(2) sisplatiinin kanssa ilman näyttöä merkittävistä päällekkäisistä toksisuuksista. Kämmenen ja istukan erytrodysestesian esiintyvyys ja vaikeusaste näyttävät vähentyneen verrattuna Doxilista yksinään saatavilla oleviin tietoihin. Plasmapitoisuustiedot viittaavat siihen, että Doxilin puhdistuma nopeutuu, kun sitä annetaan sisplatiinin jälkeen.