ABSTRACT: Haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDAC) on sairaus, jolle on ominaista korkea kuolleisuus; se on useimmiten parantumaton diagnoosihetkellä. Vain noin 7 % potilaista selviää 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Diagnoosi myöhäisessä vaiheessa ja nopea eteneminen sekä minimaalinen vaste käytettävissä oleviin hoitoihin ovat tärkeimmät syyt tähän huonoon lopputulokseen. On ratkaisevan tärkeää tunnistaa henkilöt, joilla on suuri riski sairastua PDAC:hen, jotta voidaan ryhtyä ennaltaehkäiseviin ja varhaiseen havaitsemiseen tähtääviin toimenpiteisiin. Noin 10-15 prosentilla PDAC-tapauksista on perinnöllinen tai familiaalinen perusta. Suurimmassa osassa PDAC-tapauksia ei ole tunnistettu tärkeintä aiheuttajageeniä, mutta useiden tunnettujen sukusolujen patogeenisten mutaatioiden on osoitettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua tähän syöpään. Jos ensimmäisen asteen sukulaisten joukossa on vähintään kaksi haimasyöpäpotilasta, joilla on haimasyöpä ilman aiheuttavaa sukusolumutaatiota, puhutaan familiaalisesta haimasyövästä; tämä on 4-10 prosenttia PDAC-tapauksista. Sekä American Society of Clinical Oncology että National Comprehensive Cancer Network -verkosto päivittivät hiljattain suuntaviivojaan sisällyttämällä niihin suosituksia haimasyöpää sairastavien potilaiden geenitestauksesta. Yleistä yksimielisyyttä ei kuitenkaan ole siitä, mitä potilasryhmiä ja henkilöitä olisi tutkittava ja seulottava. Esittelemme havainnollistavan tapauksen ja tarkastelemme saatavilla olevia tietoja perinnöllisestä ja familiaalisesta PDAC:sta.
Esittely
Haimapussin duktaalisen adenokarsinooman (PDAC) ennuste on yksi huonoimmista suurista syövistä. Vuonna 2020 sen odotetaan olevan Yhdysvalloissa kolmanneksi suurin syöpäkuolleisuuden syy keuhko- ja paksusuolen syövän jälkeen, ja siihen kuolee 47 050 ihmistä molemmilla sukupuolilla yhteensä (taulukko 1).1
Keskimääräinen riski sairastua haimasyöpään koko elinaikana on noin yksi 65:stä (1,5 %), ja viiden vuoden eloonjäämisprosentti on 7,2 %.2 Vaikka ilmaantuvuus on suurin piirtein yhtä suuri molemmilla sukupuolilla, afrikkalaisamerikkalaisilla ilmaantuvuus on korkeampi kuin millään muulla roturyhmällä.3 Iäkkäämpi ikä on yksi tärkeimmistä PDAC:n kehittymisen riskitekijöistä; mediaani-ikä diagnoosihetkellä on 71 vuotta.4 Perhehistorian lisäksi, joka voi vaikuttaa PDAC:n kehittymisen todennäköisyyteen, muita riskitekijöitä ovat tupakan ja alkoholin väärinkäyttö, krooninen haimatulehdus, ruokavaliotekijät, liikalihavuus ja tyypin 2 diabetes mellitus.5-8 PDAC:n ilmaantuvuus Yhdysvalloissa on lisääntynyt viime vuosina, mikä johtuu mahdollisesti väestön ikääntymisestä ja liikalihavuuden yleistymisestä.
PDAC:n sairastaneiden potilaiden ensimäisellä sukulaisuussuhteella taudin sairastumisriski on vähintään kaksi kertaa suurempi. Riski kasvaa suhteessa sairastuneiden ensimmäisen asteen sukulaisten lukumäärään.9-11 Lähes 10-15 prosentissa kaikista PDAC-tapauksista voi olla kyse perinnöllisestä syöpäalttiusoireyhtymästä. PDAC:hen liittyviä geneettisiä oireyhtymiä ovat muun muassa Peutz-Jeghersin12 perinnöllinen haimatulehdus13-16 , familiaalinen epätyypillinen monimolaarinen melanooma17,18 , perinnöllinen rinta- ja munasarjasyövän periytyminen19-22 ja perinnöllinen ei-polypositiivinen paksu- ja peräsuolisyöpä (Lynchin oireyhtymä)23,24 (taulukko 2). Lopuissa 85-90 prosentissa tapauksista, joissa esiintyy PDAC:n familiaalista kasautumista, ei kuitenkaan ole tällaista määriteltyä perinnöllistä syöpäalttiutta.25 Kahden tai useamman haimasyövän sairastaneen potilaan esiintyminen ensimmäisen asteen sukulaisten joukossa ilman yhteyttä tunnettuun perinnölliseen syöpägeneettiseen oireyhtymään on määritelty familiaaliseksi haimasyöväksi, jonka osuus PDAC:n esiintyvyydestä on 4-10 prosenttia. Suurimmassa osassa PDAC:ta sairastavista suvuista ei pystytä tunnistamaan vastuullista geenimutaatiota.26
Tapaus
74-vuotiaalla valkoihoisella miehellä todettiin satunnaisesti haimakudoskasvain aikaisemman pahanlaatuisen melanooman valvontakuvantamisen positroniemissiotomografiassa (PET). PET-kuvauksessa havaittiin epäilyttävä kohouma haiman häntäkohdassa, joka vastasi hienovaraista 2,6 cm x 1,8 cm kokoista aluetta, jossa oli alhainen vaimennus ja jonka standardoitu kohouma-arvo oli 7,5 (kuva 1). Vatsan tietokonetomografiassa havaittiin, että kyseessä oli 3,4 cm x 2,5 cm:n kokoinen hypodenssinen massa haiman distaalisessa runko-/häntäosassa (kuva 2). Yläosan endoskopia ja endoskooppinen ultraäänibiopsia paljastivat invasiivisen PDAC:n. Sukuhistoria oli merkittävä; hänen isänsä ja isän isoisänsä olivat molemmat saaneet PDAC-diagnoosin noin 70 vuoden iässä ja kuolleet siihen. Geenineuvontakäynnillä ja sukusolujen monigeenisen perinnöllisen haimasyöpäpaneelin testauksessa ei havaittu patogeenisiä sekvenssivariantteja tai deleetioita/duplikaatioita analysoiduissa geeneissä; näihin kuuluivat APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 ja TP53 (sekvensointi ja deleetio/duplikaatio) sekä EPCAM (vain deleetio/duplikaatio).
Sairaushistoriassa todettiin pahanlaatuinen melanooma oikeassa alaraajassa, joka oli diagnosoitu ja hoidettu parantavassa tarkoituksessa 3 vuotta aiemmin. Sen Breslow’n syvyys oli 1,45 mm, Clarkin taso IV ja haavainen pinnallinen leviäminen. Häntä hoidettiin aluksi laajalla paikallisella poistolla ja vartijasolmukemenetelmällä, joka paljasti yhden positiivisen imusolmukkeen ilman ekstrakapseliaalista laajenemista. Lisäkirurgiassa, jossa tehtiin radikaali pinnallinen nivusleikkaus, ei löytynyt muita merkkejä melanoomasta. Häntä hoidettiin adjuvantti-immunoterapialla nivolumabilla (Opdivo) 1 vuoden ajan, eikä hänellä ollut tällä hetkellä merkkejä pahanlaatuisesta melanoomasta.
Potilasta hoidettiin äskettäin diagnosoidun paikallisesti pitkälle edenneen PDAC:n vuoksi kuudella syklillä neoadjuvantti- eli neoadjuvantti- eli FOLFIRINOX-sytostaattihoitoa, joka pienensi haimamassan kuvantamistutkimusten perusteella 3,4 cm:n 2,5 senttimetrin suuruisesta kooltaan 3,4 cm x 2,5 cm:n suuruiseksi ja pienensi massan mittasuhteiksi 1,5 cm:n 3,5 cm x 1,2 cm:n suuruiseksi (kuva 3). Hänelle tehtiin menestyksekäs osittainen haimanrungon/hännän pankreatektomia ja pernanpoisto. Patologiassa todettiin 2,4 cm:n (pT2) invasiivinen, kohtalaisesti erilaistunut PDAC-jäännös, joka syntyi yhdessä matala-asteisen intraduktaalisen papillaarisen limakalvokasvaimen kanssa proksimaalisessa marginaalissa. Vaikka perineaalista invaasiota oli jonkin verran, imusolmuke-invasiota tai mukana olleita imusolmukkeita ei ollut 14:stä poistetusta (pN0). Kaikki resektiomarginaalit olivat negatiivisia (R0-resektio) (kuvat 4, 5, 6). Pernassa ei ollut diagnostisia poikkeavuuksia. DNA-virheenkorjausproteiinien (MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2) immunovärjäys osoitti, että kaikkien neljän antigeenin ydinvärjäys säilyi. Kasvainkudoksen seuraavan sukupolven sekvensoinnin tulokset osoittivat mikrosatelliittistabiilin kasvaimen, jossa kasvaimen mutaatiotaakka oli 3 mutaatiota per megatavu. Genomilöydökset osoittivat CDKN2A/B:n häviämisen ja KRAS-Q61H:n, SGK1-K138fs13:n, SMAD4-P18fs17:n ja TP53-R273H:n esiintymisen, eikä raportoitavia terapeuttisia tai kliinisiä kokeiluvaihtoehtoja ollut.
Keskustelu
Vähemmistössä tapauksista perinnöllisen PDAC:n geneettistä pohjaa ei tunneta hyvin. Useissa laajoissa epidemiologisissa tutkimuksissa on todettu, että haimasyövän esiintyminen suvussa lisää riskiä sairastua tautiin. Kuitenkin jopa 80 prosentilla potilaista, joilla on suvussa esiintyvä haimasyöpä, ei ole tunnistettavissa olevaa geneettistä syytä.27 Prospektiivinen rekisteritutkimus osoitti, että yhden ensimmäisen asteen sukulaisen sairastuminen PDAC:hen lisäsi riskin sairastua tautiin 2-5-kertaiseksi ja kahden ensimmäisen asteen sukulaisen sairastuminen tautiin lisäsi riskin 6,4-kertaiseksi.10 Varhain (<50 vuotta) alkaneeseen haimasyöpään suvussa liittyy vielä suurempi riski. Elinikäinen PDAC-riski kasvaa sitä mukaa, kun tautia sairastavien perheenjäsenten ikä pienenee.
Peutz-Jeghersin oireyhtymä on autosomaalinen dominantti sairaus, jolle on ominaista hamartomatoottiset polyypit ruoansulatuskanavassa, huulten, suun limakalvojen ja sormenpäiden pigmentoituneet makulatuurat sekä suurentunut riski sairastua ruoansulatuskanavan syöpiin, mukaan lukien haimasyöpä. STK11/LKB1-geenin sukulinjan mutaatioiden on katsottu aiheuttavan Peutz-Jeghersin oireyhtymän, jonka seurauksena PDAC:n riski kasvaa jopa 132-kertaiseksi. STK11/LKB1:n inaktivoituminen homotsygoottisten deleetioiden tai somaattisten sekvenssimutaatioiden ja heterotsygotian häviämisen kautta on osoitettu 4-6 prosentissa sporadisista haimasyöpätapauksista; tämä viittaa mahdolliseen kausaaliseen rooliin karsinogeneesissä sekä sporadisissa että perinnöllisissä PDAC-muodoissa.28
Hereditäärinen/perinnöllinen haimatulehdusoireyhtymä (Heditary/familiaalinen pancreatitis syndrome, HPE) on harvinainen kroonisen haimatulehduksen syy. Se puhkeaa varhain, yleensä lapsuudessa. Se alkaa usein toistuvilla akuuteilla haimatulehdusjaksoilla, eikä kliininen fenotyyppi juuri poikkea muista taudin etiologioista. Pitkään jatkuva tulehdus synnyttää kasvainta edistävän ympäristön, joka altistaa karsinogeneesille. Useat geenit, kuten PRSS1, SPINK1 ja CFTR, on yhdistetty haimatulehduksen familiaaliseen muotoon. PDAC:n sairastumisriskin on arvioitu olevan 26- ja 87-kertainen.15,16,29,30
Familiaalinen pahanlaatuisen melanooman oireyhtymä, joka tunnetaan myös nimellä melanooma-haimasyövän oireyhtymä tai familiaalinen atyyppinen monimolaarinen melanooma-oireyhtymä, on autosomaalinen dominantti sairaus, jolle on ominaista ihon pahanlaatuisen melanooman ja useiden epätyypillisten esiaste-elinvaurioiden familiaalinen esiintyminen. P16-geenin (CDKN2A) sukusolumutaatioita on raportoitu ainakin neljäsosassa tällaisista suvuista, ja ne on yhdistetty haimasyöpään.31 Analyysissä, johon osallistui 521 potilasta, jotka täyttivät perinnöllisen haimasyövän kriteerit, 2,5 prosentilla potilaista oli CDKN2A:n sukusolumutaatioita, kun taas potilailla, joiden suvussa oli esiintynyt haimasyövän ja melanooman lisäksi myös muita melanooman tyyppisiä sairauksia, oli 7,8 prosentilla potilaista esiintynyt CDKN2A:n sukusolumutaatioita.32 Familiaaliseen pahanlaatuisen melanooman oireyhtymään liittyy 20-47-kertainen haimasyövän riski.18 Tätä oireyhtymää sairastavilla potilailla haimasyöpä puhkeaa aikaisemmin kuin väestössä yleensä.33
Lynchin oireyhtymä on perinnöllinen paksusuolensyövän syy, joka aiheutuu DNA:n epäsopivuuden korjausgeenien mutaatioista, jotka ovat MLH1:ssä, MSH2:ssa, MSH2:ssa, MSH6:ssa tai PMS2:ssa. Tähän häiriöön on yhdistetty useita suolen ulkopuolisia kasvaimia, mukaan lukien haimasyöpä. Haimasyövän riski voi olla jopa 9-11-kertainen keskimääräiseen verrattuna sairastuneilla potilailla.34,35 Sukusolujen mismatch repair -geenien mutaatiot johtavat siihen, että DNA:n replikaation aikana syntyviä virheitä ei korjata; nämä virheet lyhentävät tai pidentävät mikrosatelliitteja, mikä johtaa niiden pysyvyyteen somaattisissa soluissa. Näitä voidaan testata somaattisissa kasvainkudosnäytteissä. Mikrosatelliitti-instabiilisuus on myös eloonjäämisen ennustetekijä. Lynchin oireyhtymää sairastavien potilaiden haimasyöpäriski on noin 3,7 prosenttia. Lynchin oireyhtymää sairastaville potilaille kehittyvissä haimakasvaimissa on usein tyypillinen medullaarinen ulkonäkö ja huomattava lymfosyyttinen infiltraatio. Lynchin oireyhtymää sairastavilla henkilöillä on 8,6-kertainen riski sairastua haimasyöpään verrattuna väestöön yleensä.36,37
Hereditäärinen rinta-munasarjasyövän oireyhtymä edustaa toista geneettistä oireyhtymää, jossa haimasyövän ilmaantuvuutta on raportoitu olevan liikaa. Perheissä, joissa on BRCA1/2-mutaatioita, haimasyövän riski on 2-6-kertainen, ja sairastumisikä on nuorempi kuin väestössä keskimäärin. BRCA1/2-mutaatioita esiintyy 4-7 %:lla kaikista potilaista, joilla on haimasyöpä.21,38,39
PERHEELLISELLÄ HAIMASYÖPÄLLÄ tarkoitetaan sitä, että vähintään kahdella ensimmäisen asteen sukulaisella on haimasyöpä, joka ei esiinny minkään edellä kuvatun geneettisen syöpäoireyhtymän yhteydessä. Vaikka tämä oireyhtymä ei näytä noudattavan tiettyä mendeliläistä periytymismallia, parhaillaan tehdään tutkimusta tämän potilaskohortin ymmärtämiseksi paremmin. PDAC:hen liittyvät perinnölliset/perinnölliset oireyhtymät on lueteltu taulukossa 2.
Koska PDAC:n esiintyvyys väestössä on vähäinen (elinikäinen riski on 1,5 %), seulonta ei ole mahdollista. Seulontaa olisi kuitenkin harkittava suuren riskin henkilöillä, erityisesti niillä, joilla PDAC:n riski on 5-10-kertainen tai suurempi. Tähän skenaarioon kuuluvat perinnölliset oireyhtymät, joihin liittyy suurentunut PDAC:n riski, ja perheiden jäsenet, joilla on suvussa esiintyvä haimasyöpä. Seulonnan tarkoituksena on havaita esiastemuutokset tai varhainen syöpä. PDAC:n tunnistaminen varhaisessa vaiheessa voi olla olennaisen tärkeää eloonjäämisajan paranemisen kannalta, mikä käy ilmi siitä, että vain pieni osa potilaista, joilla on paikallinen syöpä, saavuttaa viiden vuoden eloonjäämisajan, joka on 31,5 prosenttia. Lisäksi viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että jotkin tietyt sukusolujen mutaatiot (jotka liittyvät pääasiassa homologiseen korjaukseen) voisivat olla terapeuttisesti kohdennettavissa ja ohjata yksilöllistä hoitoa. Tunnistamalla potilaat, joilla on altistavia geneettisiä tekijöitä, voidaan parantaa kliinisiä tuloksia.
Tapauksen tulos
Potilaalla oli onnistunut kuratiivista tarkoitusta palveleva hoito, eikä hänellä ole tällä hetkellä merkkejä syövästä. Hänen henkilökohtaisessa anamneesissaan on esiintynyt haimasyöpää ja pahanlaatuista melanoomaa, ja hänen suvussaan on vahvasti esiintynyt haimasyöpää – mukaan lukien yksi ensimmäisen asteen sukulainen (isä) ja yksi toisen asteen sukulainen (isänpuoleinen isoisä) – joten hänellä ja hänen suvullaan on suurentunut riski sairastua tuleviin syöpiin, vaikkakaan tätä suurentunutta riskiä ei ole vielä tarkkaan määritelty. Hänen nykyinen kliininen taudinkuvansa ei vastaa mitään edellä mainituista perinnöllisistä syöpäoireyhtymistä. Hänen suvussaan näyttäisi olevan vertikaalisesti periytyvän haimasyöpäalttiuden perinnöllinen muoto, vaikka kliinisesti merkittäviä mutaatioita ei löydy sukusolujen monigeenisen perinnöllisen haimasyöpäpaneelin testeissä. Mahdollisia selityksiä tälle esitykselle voi olla muutos geenissä, jota ei tällä hetkellä voida havaita käytettävissä olevalla tekniikalla, tai kyseessä voi olla täysin erilainen, vielä löytymätön syöpäriskigeeni, jonka testausta ei ole vielä saatavilla. Koska mutaatiota ei havaittu, hänen arvioitu riskinsä sairastua toiseen syöpään perustuu lähinnä hänen sairaus- ja sukuhistoriaansa.
Potilaan ensimmäisen asteen sukulaisilla saattaa edelleen olla kohonnut riski sairastua haimasyöpään. Häntä pyydettiin ilmoittamaan meille, jos hänen suvussaan kehittyy uusia syöpiä, jotta voisimme arvioida, olisiko muu testaus aiheellista. Häntä ja hänen perheenjäseniään kannustettiin myös harkitsemaan seurantavaihtoehtoja ja mahdollisesti osallistumaan seulontaan, varhaiseen havaitsemiseen ja ennaltaehkäisyyn tähtääviin kliinisiin tutkimuksiin.
Johtopäätökset
Potilaiden, jotka saavat PDAC-diagnoosin, olisi arvioitava, onko heillä perinnöllisiä oireyhtymiä, joiden tiedetään olevan yhteydessä suurentuneeseen PDAC-riskiin. Vastaavasti henkilöillä, joilla on suvussaan PDAC – riippumatta siitä, onko heillä itsellään vielä syöpä vai ei – ja jotka täyttävät familiaalisen haimasyövän kriteerit, tai henkilöillä, joilla on kolme tai useampia haimasyöpädiagnooseja samalla puolen suvussaan, on suurentunut riski sairastua haimasyöpään, ja heidän olisi oltava ehdokkaita geenitesteihin, samoin kuin henkilöillä, jotka täyttävät kriteerit muille perinnöllisille oireyhtymille, joihin liittyy suurentunut riski sairastua haimasyöpään. Tällaiseen geenitestaukseen olisi sisällyttävä kattava katsaus syöpäsairauksien perhehistoriaan, mieluiten geneettisen neuvonantajan avustuksella. Syöpäalttiuden sukusolujen geneettisestä testauksesta voidaan keskustella niiden henkilöiden kanssa, joilla on diagnosoitu haimasyöpä, vaikka sukuhistoria olisi merkityksetön. Haimasyövän seulonnan hyödyistä ja rajoituksista tulisi keskustella niiden henkilöiden kanssa, joiden sukuhistoria täyttää familiaalisen PDAC:n ja/tai geneettisen haimasyövän alttiuden kriteerit.
Financial Disclosure: Kirjoittajilla ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.
1. Syöpäfaktat & luvut 2020. American Cancer Society. Viitattu 29. toukokuuta 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Haimasyöpä: tilastot. Syöpä.net. Accessed May 29, 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Accessed May29, 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tupakka ja haimasyöpäriski: katsaus ja meta-analyysi. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, ym. alkoholinkäyttö ja haimasyöpä; yhdistetty analyysi kansainvälisessä haimasyövän tapaus- ja kontrollikonsortiossa (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: Summary of an NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabeettiset lääkkeet ja haimasyövän riski: analyysi kansainvälisestä haimasyövän tapaus- ja kontrollikonsortiosta. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Perinnölliset ja sekundaariset primaariset haimasyövät: valtakunnallinen epidemiologinen tutkimus Ruotsista. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Sukuhistoria on merkittävä haimasyövän riskitekijä: systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin tuloksia. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Perinnöllinen haimatulehdus ja haimakarsinooma. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, ym. haiman adenokarsinooman riski potilailla, joilla on perinnöllinen haimatulehdus: kansallinen kattava sarja. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Perinnöllisen haimatulehduksen kliiniset ja geneettiset ominaisuudet Euroopassa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. Kansainvälinen perinnöllisen haimatulehduksen tutkimusryhmä. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Haimasyöpä ja FAMMM-oireyhtymä. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Haimasyöpään sairastumisen riski perheissä, joissa esiintyy familiaalista epätyypillistä monimolaarista melanoomaa, johon liittyy spesifinen 19 p16:n deleetio (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Familiaalinen haimakarsinooma juutalaisilla. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Ehdokasgeenien MAP2K4, MADH4, ACVR1B ja BRCA2 arviointi familiaalisessa haimasyövässä: haitallisia BRCA2-mutaatioita 17 %:lla. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Rintasyövän linkityskonsortio. BRCA2-mutaation kantajien syöpäriskit. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Haimasyöpäriski perheissä, joissa on Lynchin oireyhtymä. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancer risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familiaalinen haimasyöpä: käsite, hoito ja ongelmat. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update on familial pancreatic cancer. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. STK11/LKB1 Peutz-Jeghers-geenin sukusolu- ja somaattiset mutaatiot haima- ja sappisyöpien yhteydessä.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. Katsaus perinnölliseen haimatulehdukseen. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Lyhyt raportti: Haimasyövän ja melanooman familiaalinen oireyhtymä, johon liittyy mutaatio CDKN2-kasvainsuppressorigeenissä. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1-, BRCA2-, PALB2- ja CDKN2A-mutaatiot familiaalisessa haimasyövässä: PACGENE-tutkimus. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Fenotyyppinen vaihtelu kahdeksassa laajennetussa CDKN2A:n itulinjan mutaation aiheuttamassa familiaalisessa epätyypillisessä monimuotomelanooma-pankreaskarsinooma-alttiissa perheessä: familiaalinen epätyypillinen monimuotomelanooma-pankreaskarsinooma-oireyhtymä. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Haimasyöpäriski perheissä, joissa on Lynchin oireyhtymä. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, ym. haiman medullaarinen karsinooma miehellä, jolla oli perinnöllinen nonpolyposis-kolorektaalisyöpä MSH2-virheenkorjausgeenin mutaation vuoksi. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 itulinjan mutaatio familiaalisessa haimasyövässä. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. Haimasyövän esiintyvyys BRCA1- ja BRCA2-mutaation kantajilla. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483