Perinnöllinen transtyretiiniamyloidoosi yleiskatsaus

Perinnöllinen amyloidogeeninen transtyretiiniamyloidoosi (ATTRv; v tarkoittaa ”variantti”) johtuu transtyretiinigeenin (TTR) mutaatioista, ja se on autosomaalisesti dominoivasti periytyvä, invalidisoiva, etenevä ja hoitamattomana kuolemaan johtava monisysteeminen sairaus. Taudin esiintyvyys vaihtelee suuresti endeemisten ja ei-endeemisten maiden välillä, ja maailmanlaajuiseksi esiintyvyydeksi arvioitiin 10 186 henkilöä (vaihteluväli 5526-38 468) .

Tämän katsauksen päätavoitteena on antaa yleiskatsaus ATTRv-amyloidoosista patogeneesistä kliinisiin ilmenemismuotoihin, diagnostiikkaan ja siten potilaan seurantaan ja hoitoon sekä oireiden ennaltaehkäisevästä testauksesta kantajien hoitoon.

Proteiinista patologiaan

TTR on homotetrameerinen proteiini, jolla on tyroksiinin (T4) varakuljettajan rooli plasmassa ja aivo-selkäydinnesteessä, ja assosioitumalla retinolia sitovan proteiinin kanssa se välittää myös A-vitamiinin kuljettamista. Sitä koodaa pieni geeni (kromosomi 18q12.1), jossa on vain neljä eksonia. Monomeerit, jotka muodostuvat 20 aminohapon signaalipeptidin pilkkomisen jälkeen, koostuvat 127 aminohaposta, jotka on järjestetty kahdeksaan antiparalleeliseen β-arkkiin; perinteisesti aminohappojen numerointi viittaa kypsään proteiiniin. Homotetrameeri sisältää kaksi T4:n sitoutumiskohtaa, ja T4:n sitoutuminen edistää sen rakenteellista vakautta. Mutantti- ja villityyppinen TTR voi synnyttää eri kudoksissa ja elimissä solunulkoisia amyloidiesiintymiä, jotka muodostuvat β-levyjen fibrillariproteiinikimpuista, jotka tunnistetaan omenanvihreästä kaksoiskirjavuudesta polarisoidussa valomikroskoopissa Kongon punaisella värjäyksen jälkeen ja jäykistä, halkaisijaltaan 10-12 nm:n suuruisista haarautumattomista fibrilleistä elektronimikroskoopiassa ….

TTR:n amyloidoosi on konstruktiotyyppinen sairaus, ja proteiinien tautipotilaalle tyypillistä yhteenkasvua aiheuttava aggregaatio on suurimmaksi osaksi heikentyneen taitosvakavuuden aiheuttama. ATTRv-amyloidoosin patogeneettinen malli osoittaa, että amyloidogeeniset, tavallisesti missense-mutaatiot destabiloivat natiivia TTR:ää, mikä suosii tetrameerin dissosioitumista osittain epäfoldatuiksi lajeiksi, jotka kasautuvat itsestään amyloidifibrilleiksi. TTR-muunnosten amyloidogeeninen potentiaali korreloi käänteisesti niiden termodynaamisen stabiilisuuden kanssa.

Tunnistetuista yli 130 mutaatiosta valtaosa on patogeenisiä; vähemmistö ei-amyloidogeenisistä, poikkeuksellisista muunnoksista on suojaavia yhdistelmäheterotsygotiassa patogeenisten mutaatioiden kanssa.

Pienimolekyyliset lääkkeet, kuten tafamidit, toimivat TTR:n stabilisaattoreina, jotka sitoutuvat T4:n sitoutumiskohtiin. ATTRv:ssä amyloidikerrostumia esiintyy pääasiassa somaattisessa ja autonomisessa ääreishermostossa (PNS) ja sydämessä, mutta niitä voi esiintyä myös munuaisissa, silmissä, leptomeningeaalisissa verisuonissa, nivelissä ja nivelsiteissä. Tämä kudospesifisyys on vaikeasti havaittavissa; endogeeniset tekijät, kuten glykosaminoglykaanit tai kemiallis-fysikaalinen ympäristö, saattavat edistää amyloidikerrostumista. Villityyppisten monomeerien amyloidogeenisen potentiaalin vuoksi ATTR-amyloidoosi voi olla myös ei-perinnöllinen (ATTRwt) sairaus, joka ilmenee pääasiassa sydänlihassairautena iäkkäillä miehillä. Paikalliset kemiallis-fysikaaliset tekijät saattavat suosia natiivin villityyppisen TTR:n osittaista vääristymistä. Vaihtoehtoiseen ATTR-amyloidoosin patogeneettiseen malliin liittyy trypsiinin ja/tai plasmiinin aiheuttama mekaanis-entsymaattinen pilkkoutuminen ja biomekaaniset voimat, kuten nestevirtausten aiheuttama leikkausjännitys, jotka saattavat olla merkityksellisiä erityisesti kardiomyopatian kannalta .

Amyloidogeneettisten reittien heterogeenisuus saattaa selittää amyloidifibrillien erilaisen biokemiallisen koostumuksen, sillä ATTRwt:ssä ja suurimmassa osassa ATTRv:n myöhäisvaiheessa C-terminaaliset fragmentit (A-tyypin fibrillit) muodostuvat ATTRwt:ssä ja suurimmassa osassa ATTRv:n myöhäisvaiheessa C-terminaaliset fragmentit (A-tyypin fibrillit), ja varhaisessa vaiheessa ilmenevässä V30M-ATTRv:ssä B-tyypin fibrillit muodostuvat täyspitkistä monomeereistä. Tällaiset erilaiset koostumukset vaikuttavat osaltaan genotyyppi-fenotyyppisiin korrelaatioihin ja vaikuttavat diagnostisten menetelmien herkkyyteen, kuten kudosbiopsian värjäämiseen Kongon punaisella, jolla on suurempi affiniteetti B-tyypin fibrilleihin, tai ei-invasiivisiin tekniikoihin amyloidikuvantamisessa.

Amyloidifibrillit voivat aiheuttaa kudosvaurioita suoralla puristuksella tai tukkeutumisella, kuten on ilmeistä karpaalitunneli-oireyhtymässä, lasiaissamentumissa ja selkäydinkanavan ahtaumassa. PNS-vaurio johtuu todennäköisemmin ei-fibrillisten oligomeerien ja protofibrillien aiheuttamasta neurotoksisuudesta . Diffuusiokykyiset oligomeerit saattavat sitoutua solukalvojen lipidisäiliöihin aiheuttaen kalsiumin sisäänvirtauksen jänniteohjattujen kalsiumkanavien kautta ja pitkälle edenneen glykoitumisen lopputuotteiden reseptoreihin, mikä häiritsee MAP-kinaasien signalointia ja indusoi endoplasmisen retikulumin stressiä ja apoptoosia.

ATTRv-amyloidoosissa polyneuropatia on pituudesta riippuvainen aksonaalinen kuvio, ja se koskettaa vaihtelevasti isoja sekä pieniä ja isompia myelinisoituneita että ei-myelinisoituneita pikkukuituja. Bioptisissa näytteissä amyloidikerrostumat vallitsevat endoneuriaalisissa verisuonissa; kerrostumat ja aksonikato jakautuvat epäsymmetrisesti faskiilien välillä ja sisällä. Endoteelin ultrastruktuurimuutokset viittaavat mikroangiopatiaan, johon liittyy veri-hermoesteen häiriö, joka voi mahdollistaa kiertävän TTR:n pääsyn endoneuriaaliseen tilaan. Varhaisessa ATTR-V30M-taudissa, joka ilmenee pääasiassa pienten kuitujen katoamisena, amyloidifibrillien vieressä olevat ei-myelinoivat Schwannin solut ovat vääristyneet ja atrofiset, mikä viittaa amyloidifibrillien suoraan solukalvoihin kohdistuvaan vaikutukseen. Myöhäisessä ATTR-V30M:ssä, jossa amyloidikerrostumia on vähemmän, suurten myelinoivien kuitujen yleistyminen saattaa johtua pikemminkin neurotoksisista oligomeereistä.

Patologiasta oireisiin

Amyloidikerrostumat ja monomeerien/oligomeerien toksisuus ovat ATTRv:n kliinisen oireilun perusta. PNS (somaattinen ja autonominen) ja sydän kärsivät eniten. Siksi perifeerinen sensoris-motorinen neuropatia, dysautonomia ja kardiomyopatia, usein yhdessä, ovat yleisiä fenotyyppejä.

Kliininen heterogeenisuus selittyy vain osittain geneettisillä mutaatioeroilla. Maailmanlaajuisesti yleisin mutaatio, V30M, puhkeaa joko varhain (endeemisillä alueilla Portugalissa ja Brasiliassa, keskimääräinen puhkeamisikä 33 vuotta; satunnaisesti myös muilla alueilla, kuten Italiassa) tai myöhään (Ruotsissa, keskimääräinen puhkeamisikä 60 vuotta, monissa japanilaisissa tapauksissa ja muissa kuin endeemisissä maissa, kuten Italiassa) vielä tuntemattomista syistä .

Varhain alkavalle V30M ATTRv:lle on ominaista pienikuituinen neuropatia, johon liittyy neuropaattista kipua, muita positiivisia aistimusoireita, algolämpöinen aistihäviö distaalisissa raajoissa; vasta myöhemmin ilmenee kosketus- ja syväaistihäviö ja motorinen osallistuminen, jonka eteneminen on riippuvainen pituudesta distaalisesti proksimaalisesti . Autonomiset oireet ovat yleisiä ja merkityksellisiä, ja ne koostuvat erektiohäiriöistä, ortostaattisesta hypotensiosta, vähentyneestä hikoilusta, silmien ja suun kuivumisesta, pupillien muutoksista, virtsarakon poikkeavuuksista ja ruoansulatuskanavan dysmotiliteetista, joka aiheuttaa varhaista kylläisyyden tunnetta, mahalaukun turvotusta, toistuvaa pahoinvointia ja oksentelua, ripulia ja/tai ummetusta . Ruoansulatuskanavan toimintahäiriö, joka liittyy myös suoraan amyloidi-infiltraatioon, voi vaikuttaa laihtumiseen, joka on yleinen piirre kaikissa ATTRv-muodoissa . Sydämen vajaatoiminnalle ovat tyypillisiä rytmihäiriöt, kammiokatkokset ja eteis-kammiokatkokset, harvemmin sinus-kammiokatkokset, jotka edellyttävät usein sydämentahdistimen asettamista . Sukupuolet kärsivät yhtä paljon, ja sukuhistoria on usein informatiivinen .

Late-onset V30M ATTRv:llä on erilainen kliininen kuva: neuropatia vaikuttaa pieniin ja suuriin kuituihin alusta alkaen, ja aistimukset heikkenevät kaikilla tavoin, lihakset rappeutuvat varhain ja heikkous alkaa distaalisista kohdista . Autonominen osallistuminen on usein hienovaraista ja jää havaitsematta, jos sitä ei tutkita. Sydämen toimintahäiriö on hypertrofinen infiltratiivinen kardiomyopatia, jonka ejektiofraktio on säilynyt ja joka voi olla vakava ja etenevä . Koska tauti puhkeaa myöhemmin ja on iästä riippuvainen, sukuhistoria on usein negatiivinen. Miehet sairastuvat useammin kuin naiset, suhde on 2-3:1.

Sairauden kulku on tappava, jos sitä ei hoideta keskimäärin 7-10 vuoden kuluttua, ja se etenee nopeammin myöhäisessä vaiheessa . Näiden kahden muodon välinen ero selittyy todennäköisesti erityyppisillä amyloidikerrostumilla: täysipitkä TTR muodostaa säännöllisesti järjestäytyneitä fibrillejä, joilla on korkea Kongon punaisen affiniteetti varhaisessa V30M-taudissa (tyyppi B); myöhäisessä V30M-taudissa (tyyppi A) on sekoitus täysipitkiä ja pilkottuja TTR-fragmentteja, joiden epäsäännöllisesti järjestäytyneitä fibrillejä, joilla on alhainen Kongon punaisen affiniteetti .

Endemian ulkopuolisissa maissa, Italia mukaan lukien, on monia muita mutaatioita, joista jotkut (esim. E89Q, F64L) ovat myös yleisiä, ja niillä on samankaltaisuuksia myöhäisessä vaiheessa ilmenevän V30M-tyypin kanssa, alkamisikä mukaan lukien. T49A:n ja E89Q:n eteneminen on nopeaa, F64L:n eteneminen ei ole yhtä nopeaa, I68L:n eteneminen on pääasiassa kardiopatiaa.

Monilla potilailla on kliinisiä ja/tai elektrofysiologisia piirteitä molemminpuolisesta karpaalitunneli-oireyhtymästä, joka liittyy amyloidikerrostumiin poikittaisessa karpaaliligamentissa, ja se voi joskus edeltää vuosia ennen moninaisoireisen oireyhtymän alkamista. Harvinaisempia epätyypillisiä fenotyyppejä ovat suurten kuitujen neuropatia, johon liittyy sensorinen ataksia, ensisijainen motorinen osallistuminen, ei-pituusriippuvainen kuvio, johon liittyy varhainen aivohermojen osallistuminen tai yläraajojen hallitsevuus . Etenevä neurologinen heikkeneminen johtaa siihen, että hoitamaton potilas, jonka kävelykyky on aluksi säilynyt, tarvitsee kävelyapua (FAP-vaihe 2) ja menettää myöhemmin kävelykykynsä (FAP-vaihe 3, tuoliin sidottu/vuoteeseen sidottu potilas).

Nefropatiaa esiintyy harvoin, ja siihen liittyy proteinuriaa, munuaisten vajaatoimintaa ja toistuvia virtsainfektioita . Silmäsairaudelle on ominaista silmänsisäiset amyloidikerrostumat, jotka liittyvät verkkokalvon epiteelin TTR-tuotantoon ja aiheuttavat lasiaissamentumia, glaukoomaa ja verkkokalvon amyloidiangiopatiaa . Vain harvat mutaatiot liittyvät erityisesti poikkeukselliseen oculo-leptomeningeaaliseen tautimuotoon . TTR:n tuotanto suonikalvopleksuksissa on perustana harvinaiselle leptomeningeaaliselle muunnokselle, jossa amyloidikerrostumat alkavat leptomeningeaalisista verisuonista ja kattavat verisuonia pitkin etenevässä sentripetaalisessa etenemisessä aivoparenkyymin ja ilmenevät kouristuskohtauksina, hemorragisina aivohalvauksina, fokusoituneina neurologisina kohtauksina, dementiana, ataksiana, hydrokefaluksena, sideroosina, kalkkeutumina ja leptomeningeaalisina tehostumina .

Neuropatiasta diagnoosiin

Useimmissa ATTRv-tapauksissa oireena on PPNS:n osallistuminen. Kliinikoiden suurin haaste neuropaattisen potilaan arvioinnissa on se, milloin ATTRv:tä on syytä epäillä, jotta diagnoosi saataisiin varhaisessa vaiheessa. Alueilla, joilla ATTRv-amyloidoosi ei ole endeeminen, diagnoosi voi viivästyä 3-4 vuotta. Varhaisen diagnoosin merkitys on kasvanut valtavasti sen jälkeen, kun innovatiivisia tautia muuttavia hoitomuotoja on viime aikoina ollut saatavilla (ks. kohta ”Nykyiset ja uudet hoitomuodot”). Näin ollen, ottaen huomioon taudin varhaisen diagnoosin merkityksen, jotkin kliiniset, laboratorio- ja instrumentaaliset piirteet voivat herättää ATTRv-amyloidoosin epäilyn (kuva 1).

Kaiken kaikkiaan ATTRv-neuropatia on etenevä, pituudesta riippuvainen aksonaalinen polyneuropatia, johon liittyy pieniä (sensorisia ja autonomisia) ja suuria (sensorisia ja motorisia) hermosäikeitä .

Pienten säikeitten etupainotteinen ja varhainen vaurioituminen on tyypillistä varhaisessa vaiheessa puhkeavalle V30M-ATTRv:n ilmiötyypille . Alkuvaiheen pienten kuitujen neuropatia etenee laajempien (sensoristen ja motoristen) kuitujen osallistumiseen, mikä johtaa invaliditeetin kasautumiseen ja lopulta kuolemaan .

Toisaalta myöhään alkavissa ATTRv-fenotyypeissä (V30M ja suurin osa muista kuin V30M-fenotyypeistä) patologiset todisteet osoittavat, että kaikentyyppiset hermosäikeet osallistuvat varhaisessa vaiheessa, vaikka suurimpien kuitujen vajaatoiminta yleensä voittaa pienimpien kuitujen vajaatoiminnan .

Klinikkalääkärit saattavat siis kohdata ensimmäisenä skenaarion, johon kuuluu neuropaattinen potilas, joka valittaa dysautonomiasta . Vaikka tällaisessa tapauksessa voidaan harkita vaihtoehtoista diagnoosia, ATTRv-amyloidoosin geneettistä testausta ei saisi viivyttää .

Toiseen skenaarioon, joka on haastavampi kliinikoille ja yleisempi muilla kuin endeemisillä alueilla, kuuluvat sporadiset potilaat, joilla on myöhään alkava fenotyyppi ja joilla on sensorinen tai sensoris-motorinen pituusriippuvainen aksonaalinen polyneuropatia.

Tällöin elektrofysiologiset piirteet voivat olla samankaltaisia kuin useissa muissa neuropatioissa, mukaan lukien dysmetaboliset (esim. diabetes mellitus), myrkylliset, ravitsemukselliset, paraneoplastiset, infektiiviset tai myöhään alkavat Charcot-Marie-Toothin taudit. Perifeerisen neuropatian laboratorioseulontatestiä tarvitaan, vaikka ATTRv-amyloidoosin kanssa voi esiintyä liitännäissairauksia, kuten diabetesta.

ATTRv-neuropatian silmiinpistävin piirre erotusdiagnostiikassa on sen etenevä kulku. Keskimäärin varhain alkavaa muotoa sairastavat potilaat siirtyvät FAP-1-tautivaiheesta FAP-2-tautivaiheeseen 5,6 vuodessa ja FAP-2:sta FAP-3:een 4,8 vuodessa. Myöhäistä muotoa sairastavilla potilailla eteneminen on vieläkin nopeampaa, ja he tarvitsevat 2-4 vuotta siirtyäkseen FAP-1:stä FAP-2:een ja 2-3 vuotta FAP-2:sta FAP-3:een.

Tämä on tärkeää myös erotusdiagnostiikassa kroonisesta tulehduksellisesta demyelinoivasta polyradikuloneuropatiasta (CIDP), joka on yleisin väärä diagnoosi . Tämä johtuu siitä, että ATTRv-potilailla voidaan havaita hermojohtumisen hidastumista demyelinaation alueella . Itse asiassa ATTRv-neuropatiassa esiintyy demyelinaatiota, ja myeliinimuutokset ovat yleensä läheisessä yhteydessä TTR-kertymiin . Tärkeää on, että mahdollisuus havaita amyloidikerrostumia ääreishermoissa näyttää olevan yhteydessä taudin kestoon sekä ATTRv:n varhais- että myöhäisvaiheessa, ja vastaavasti taudin myöhäisvaiheessa suraalihermolöydöksissä havaitaan tavallisesti usein amyloidikerrostumia, silmiinpistävää aksonikatoa ja myeliinipoikkeavuuksia . Myös ihobiopsiat osoittavat taudin varhaisvaiheessa hermosäikeiden häviämistä, mutta ei lainkaan tai vain vähäisiä amyloidikerrostumia ATTRv-amyloidoosin pidemmälle edenneessä vaiheessa .

Siten ATTRv-potilaita, jotka ovat tavallisesti taudin pidemmälle edenneessä vaiheessa, saatetaan erehtyä pitämään CIDP:nä, mutta huolellinen elektrofysiologisten löydösten lukeminen paljastaa, että hidas hermojohtumisnopeus liittyy aksonikatoihin ja näin ollen lihaksen yhdyslihaksen toimintapotentiaalin amplitudien vakavaan pienenemiseen . Hoitoon (esim. immunoglobuliiniin) reagoimattomuus voi entisestään herättää ATTRv-epäilyn.

Toinen haastava väärä diagnoosi käsittää paraproteinemiset neuropatiat, ts. amyloidivaloketju-amyloidoosi (AL-amyloidoosi) ja POEMS-oireyhtymä , joilla on kliinisiä ja elektrofysiologisia yhtäläisyyksiä ATTRv-neuropatian kanssa aksonaalisten ja demyelinoivien piirteiden samanaikaisen esiintymisen sekä monijärjestelmäisen osallistumisen osalta (esim. sydän AL-amyloidoosissa). Koska ATTRv-amyloidoosin ja tuntemattoman merkityksen omaavan paraproteinemian samanaikainen esiintyminen voi olla mahdollista, hematologinen arviointi on tarpeen plasmasoluisen dyskrasian poissulkemiseksi. Lisäksi luun merkkiaineiden, kuten 99mTc-DPD:n, 99mTc-HMDP:n tai 99mTc-PYP:n, sydämen hyväksikäytön havaitsemiseksi tehtävästä skintigrafiasta voi olla hyötyä monoklonaalisen immunoglobuliinin kevyen ketjun ja TTR:ään liittyvän sydänamyloidoosin erottamisessa toisistaan. On otettava huomioon, että tiettyjen mutaatioiden (esim. Phe64Leu) herkkyys voi olla alhainen. Toisaalta monet tutkimukset vahvistavat, että VEGF-tasot voivat olla hyödyllisiä POEMS-oireyhtymän erottamisessa amyloidoosista.

Diagnoosin jälkeen

Kun ATTRv-amyloidoosin diagnoosi on tehty, tarvitaan lisätutkimuksia elinten osallistumisen laajuuden ja vaikeusasteen arvioimiseksi.

Polyneuropatian invaliditeetin seurantaa varten käyttökelpoisia apuvälineitä kliinisessä käytännössäkin ovat muun muassa FAP:n asteittainen vaiheistusjärjestelmä (FAP staging system) ja polyneuropatian invaliditeettipistemäärä (polyneuropathy disability (PND score) . Nämä kliiniset asteikot antavat kuitenkin vain yleisen indikaattorin taudin yleistilasta, eivätkä ne ole herkkiä seuraamaan taudin etenemistä lyhyellä aikavälillä. Näin ollen polyneuropatian kaikkien näkökohtien arvioimiseksi paremmin kliinisissä tutkimuksissa on testattu erilaisia neuropatian heikentymispisteytykseen (neuropathy impairment score, NIS) perustuvia mittareita, joilla on paremmat mahdollisuudet havaita hoitovaikutus. Kuitenkin NIS-pistemäärällä , joka on kliininen yhdistelmäpistemäärä, joka perustuu raajojen lihasheikkouden, tuntohäiriöiden ja venytysrefleksien tutkimiseen, ja sen alaryhmällä, NIS-lower limbs (NIS-LL) -pistemäärällä, on havaittu joitakin rajoituksia, jotka ovat vaatineet asteittaisia muutoksia.

Ensimmäisessä, vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa käytettiin neuropaattisen vajaatoiminnan parempaan kuvailuun ja määrittämiseen neuropaattista vajaatoimintapistemäärää (niskaherkkyyspisteytystä) eli NIS+7-pistemäärää (NIS+7), jossa yhdistetään kliininen arviointi seitsemään elektrofysiologiseen kokeeseen. Viimeaikaisissa Alnylamin ja Ioniksen toteuttamissa tutkimuksissa käytettiin kahta erilaista muunnetun NIS + 7 -testin (mNIS + 7) muunnosta. Alnylamin mNIS + 7 ja Ionisin mNIS + 7 -mallit, jotka on erityisesti suunniteltu arvioimaan taudin heikkenemistä ja etenemistä hATTR-amyloidoosia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa, kvantifioivat paremmin koko kehon sensorisia poikkeavuuksia, hermojen johtumishäiriöitä ja autonomista toimintaa .

Muita hyödyllisiä kliinisiä asteikkoja ovat Composite Autonomic Symptom Scale-31 (COMPASS-31) -kyselylomake ja Compound Autonomic Dysfunction Test (CADT) -kyselylomake autonomisten oireiden arvioimiseksi; Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) -kysely päivittäisten elintoimintojen arvioimiseksi; Charcot-Marie-Toothin neuropatia-asteikko (CMTNS) ja sen kliininen osa CMT Examination Score (CMTES) neuropatian etenemisen seuraamiseksi; Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) -kyselylomake elämänlaadun arvioimiseksi; 6-minuutin kävelytesti, 10 m:n kävelytesti ja käden ojentajavoimatesti (dynamometri) spesifisen motorisen toiminnan arvioimiseksi.

Perinteiset hermojen johtumistutkimukset tehdään perifeerisen neuropatian kehityksen ja vaikeusasteen seuraamiseksi . Vaikka ihobiopsia on edelleen kultainen standardi pienten kuitujen neuropatian diagnosoinnissa, sudomotorisen toiminnan arviointi ihon sähkökemiallisen johtavuuden avulla sekä sykevaihtelun mittaaminen ja ortostaattisen hypotension testaaminen voivat kaikki olla hyödyllisiä autonomisen neuropatian tutkimisessa. Sudoscan osoittautui myös hyväksi välineeksi taudin etenemisen seurannassa hATTR:n myöhäisvaiheessa .

ATTRv-amyloidoosin sydäntutkimukset tähtäävät pääasiassa mahdollisen infiltratiivisen (hypertrofisen) kardiomyopatian ja ennen kaikkea mahdollisten vakavien hermojohtumishäiriöiden havaitsemiseen, jotka saattavat vaatia ennaltaehkäisevän sydämentahdistimen asettamista äkkikuoleman riskin vähentämiseksi. Hyödyllisiä tutkimuksia sydämen arvioinnissa ovat kaikukardiografia, 24 tunnin Holter-seuranta ja kaikukardiografia, johon liittyy rasituskuvantaminen; sydämen magneettikuvaus (MRI) ja sydämen sisäiset elektrofysiologiset tutkimukset, vaikkei niitä aina olekaan saatavilla, ovat tarvittaessa hyödyllisiä.

Sydämen seerumin biomarkkerit, erityisesti aivojen natriureettinen peptidi (BNP) tai sen N-terminaalinen prohormoni (NT-proBNP) ja sydämen troponiinit (T tai I), ovat käyttökelpoisia ja niillä on ennustearvoa amyloidikardiomyopatiassa . NT-proBNP:n plasmapitoisuudet ovat epänormaaleja jopa sydämen amyloidi-infiltraation varhaisvaiheessa, ja ne korreloivat vasemman kammion massan (arvioituna sydämen magneettikuvauksessa) ja myöhäisen gadoliniumin voimistumisen kanssa, mikä viittaa niiden käyttökelpoisuuteen sydämen amyloidoosin vaikeusasteen mittarina . Lisäksi vaikeimmissa muodoissa tai taudin pitkälle edenneissä vaiheissa havaitaan korkeita troponiinipitoisuuksia.

Kun geneettinen diagnoosi on varmistettu, olisi tehtävä myös silmätutkimus. Kun silmäoireita esiintyy, silmälääketieteellisen arvioinnin tiheys vaihtelee silmäsairauden vaikeusasteen mukaan, ja siihen olisi kuuluttava näöntarkkuuden ja silmänsisäisen paineen mittaaminen, Schirmerin testi, silmänpohjan ja rakolampun tutkiminen .

Munuaisarviointi on myös ratkaisevan tärkeä, ja se perustuu tavallisesti seerumin kreatiniinin, proteiiniurian ja mikroalbuminurian mittaamiseen sekä arvioituun glomerulusfiltraationopeuteen (eGFR) .

Loppujen lopuksi kehon painoindeksin (mBMI) modifioitu versio, joka korjaa hypoalbuminaemian vaikutuksen, tarjoaa merkkiaineen ravitsemustilasta, johon vaikuttaa jossain määrin ruoansulatuskanavan oireiden ja imeytymishäiriöiden kesto ja vakavuus hATTR-potilailla .

Oireettomasta testauksesta kantajiin

Protokollia myöhään alkavien perinnöllisten sairauksien oireenmukaista geenitestausta (PST) varten on ollut saatavilla jo useista vuosista lähtien, mukaan lukien ATTRv:n riskiryhmään kuuluvien henkilöiden geenitestausta ja -hoitoa koskevat protokollat .

Kaikkien näiden protokollien päätavoitteena on tarjota osallistujien kanssa monialainen tiimi ja koko informaatio, jotta heitä voidaan suojella testin tulosten psykososiaalisilta seurauksilta. Kaikissa PST-protokollissa pyritään yhdistämään autonomian kunnioittaminen mahdollisimman suureen hyötyyn, tukemaan riskiryhmään kuuluvaa henkilöä päätöksentekoprosessissa ja auttamaan häntä selviytymään tuloksista.

Kaikki ATTRv-potilaiden sukulaiset olisi katsottava mahdollisiksi perinnöllisen mutaation kantajiksi, ja jos he ovat halukkaita geneettiseen testaukseen, heidät olisi ohjattava asiantuntevan moniasiantuntijaryhmän luo. Koko prosessiin olisi osallistuttava tiimejä, joilla on asiantuntemusta geneettisestä neuvonnasta, molekyylitulosten tarkasta tulkinnasta sekä tautikohtaisesta hoidosta ja seurannasta. Testitulosten mahdollisen psykologisen vaikutuksen vuoksi jokaisessa tiimissä on oltava käytettävissä psykologi, jolla on asiantuntemusta geneettisestä neuvonnasta.

Vaikka kaikki aikuispotilaan sukulaiset voivat käydä ATTRv-testissä, PST:n mahdolliset hyödyt ovat suuremmat sisaruksille kuin jälkeläisille. Itse asiassa sisarukset, erityisesti ne, jotka ovat lähellä ennustettua taudin puhkeamisikää (PADO) , ovat suuremmassa vaarassa sairastua kliiniseen tautiin lähitulevaisuudessa, ja ne ansaitsevat korkeimman prioriteetin.

Kaikille aikuisille riskihenkilöille, jotka saattavat haluta tehdä testin, olisi annettava ajantasaista ja asiaankuuluvaa tietoa tietoon perustuvan vapaaehtoisen päätöksen tekemiseksi. Testausta edeltävän neuvonnan olisi sisällettävä tietoa paitsi koko testausprosessista myös testin jälkeisestä seurannasta.

Yleisesti suositellaan, että testausta edeltävän neuvonnan ja testin suorittamista koskevan päätöksen välillä on yleensä vähintään yksi kuukausi, jotta henkilöllä olisi riittävästi aikaa tehdä tietoon perustuva ja itsenäinen päätös. Päätös testin tekemisestä on asianomaisen henkilön oma valinta.

PST-tulokset olisi julkistettava mieluiten neljän viikon kuluessa verinäytteen ottamisesta. Koehenkilöllä tulisi kuitenkin olla mahdollisuus valita, voiko hän pyytää lisää aikaa tulosten saamiseen tai päättää, ettei hänelle anneta tuloksia lainkaan.

Testin tulos tulisi antaa henkilökohtaisesti PST:n pyytäneelle henkilölle. Pääsääntöisesti neuvontaryhmä ei saisi välittää testiin ja sen tuloksiin liittyviä tietoja kolmansille osapuolille ilman testatun henkilön nimenomaista lupaa.

Jos geneettinen analyysi on positiivinen, moniammatillisen työryhmän on ohjattava testihenkilö asianmukaiseen jatkohoito-ohjelmaan, josta on keskusteltu jo ennen testiä ja joka perustuu suvussa esiintyvään mutaatioon ja testatun henkilön todelliseen ikään.

Vertailtuaan PST:hen, joka koskee muita myöhään puhkeavia, hoitamattomia tauteja, ATTRv:n geneettistä testausta koskevaan protokollaa on muutettu jonkin verran, jotta siitä saataisiin entistä ajanmukaisempi. ATTRv:n terapeuttinen skenaario on itse asiassa muuttunut dramaattisesti viime vuosina, koska saatavilla on uusia lääkkeitä, joilla tautia voidaan hoitaa. Koska kaikki hoidot ovat mahdollisimman tehokkaita varhaisvaiheessa, PST-pyyntö on lisääntynyt huomattavasti, koska mahdollisuus saada hoitoa tasapainottaa positiivisen testituloksen psykologisten seurausten riskin tai ylittää sen. Nykyään lääkärit voivat itse asiassa tarjota henkilöille, joilla on positiivinen testitulos, tiivistä seurantaa ja kehottaa heitä aloittamaan hoidon heti, kun havaitaan vähäisiä, mutta kliinisesti merkittäviä taudin merkkejä. PST-protokollaa olisi päivitettävä säännöllisesti, jotta voidaan tarjota joustava lähestymistapa lääkekeksintöjen mukaisesti. Parhaillaan tutkitaan uusia varhaisia biomarkkereita, jotka kuvaavat taudin etenemistä oireettomasta tilasta ensimmäisten taudin oireiden ilmaantumiseen. Siksi kliinikkojen on oltava valmiita sopeutumaan PST:n nopeisiin muutoksiin ATTRv:n terapeuttisessa maisemassa tarjotakseen parasta mahdollista hoitoa oireettomille henkilöille.

Nykyaikaiset ja uudet hoitomuodot

Molekulaaristen patogeneettisten mekanismien selkiytyminen ja farmakologisten teknologioiden kehittyminen johtivat odottamattomaan terapeuttiseen vallankumoukseen ATTRv-amyloidoosissa. Laaja valikoima kohdennettuja hoitomuotoja on jo päässyt markkinoille, ja jotkut muut ovat lähellä sitä.

Viime aikoihin lääkkeet, oireiden lievittäminen ja ortotyyppinen maksansiirto olivat ainoat vaihtoehdot ATTRv:n hoidossa, ja niistä saatiin suotuisimmat tulokset varhaisessa vaiheessa V30M:ää sairastavilla potilailla.

Viime aikoina on kehitelty uusia lääkeaineita, joilla voidaan tukahduttaa sekä amyloidogeenisen wt:n että TTRv:n tuotantoa ja fibrillien muodostusta. ATTRv:n nykyisiin lääkkeellisiin lähestymistapoihin kuuluvat TTR-stabilisaattori, TTR-vaimentimet ja TTR-häiritsijät.

TTR-stabilisaattori

Tafamidis meglumiini (Vyndaqel, Pfizer) oli ensimmäinen ATTRv-PN:n vaiheen 1 spesifinen lääkeaine, joka hyväksyttiin vaiheen 1 ATTRv-PN:n hoidossa 18 kuukautta kestäneen kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun kaksoistutkimuksen ja sitä seuranneen avoimen pidennyksen perusteella . Myöhemmin useat kliiniset tutkimukset tukivat näitä havaintoja uutisarvoisilla tuloksilla V30M-potilailla ja taudin varhaisissa vaiheissa . Tafamidis oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, jopa pitkien ajanjaksojen ajan, ja se vähensi kokonaiskuolleisuutta ja sydän- ja verisuonitauteihin liittyviä sairaalahoitoja . Tafamidis on nyt hyväksytty Yhdysvalloissa ATTR-kardiomyopatian (CM) hoitoon.

Diflunisal, ei-steroidinen tulehduskipulääke, vähensi neuropatian etenemistä riippumatta mutaatiosta ja taudin vakavuudesta lähtötilanteessa . Diflunisalin turvallisuudesta ja tehosta raportoitiin neurologisten ja sydämen toimintojen sekä autonomisten toimintahäiriöiden osalta. Diflunisalia ei ole hyväksytty ATTRv:n hoitoon, ja sitä voidaan käyttää vain ”off-label”.

Epigallokatekiini-3-galaatti (EGCG), vihreän teen tärkein katekiini, näyttää pystyvän estämään fibrillien muodostumista ”in vitro” ja soluviljelmissä sekä hajottamaan valmiiksi muodostuneita fibrillejä ”in vitro” ja eläinmalleissa . Kahdessa tutkimuksessa raportoitiin vihreän teen kulutuksen positiivinen tulos wt- ja ATTRv-potilailla, joilla on kardiomyopatia .

Tolkaponi stabiloi kolme leptomeningeaalista TTR-varianttia, ja koska se läpäisee veri-aivoesteen, sitä on ehdotettu leptomeningeaalisen amyloidoosin hoidoksi .

AG10:tä siedettiin hyvin, ja se indusoi merkittävää TTR:n stabiloitumista ATTR-CM:ssä .

TTR:n vaimentimet ja genomin muokkaus

TTR-geenin vaimentamishoito pienellä interferoivalla RNA:lla (siRNA) tai antisense-oligonukleotidilla (ASO) tarjosi terapeuttisen vallankumouksen osoittaen näyttöä siitä, että taudin etenemistä voidaan hidastaa ja ehkä jopa kääntää .

Euroopan lääkevirasto EMA ja FDA ovat hyväksyneet ATTRv-PN:n hoitoon sekä patisiranin (siRNA) että inoterseenin (toisen sukupolven ASO).

Vaiheen 1/2 tutkimus uudella GalNac-konjugoidulla ASO:lla (ION-682884) on aloitettu (ClinicalTrials.gov-tunniste: NCT03728634), ja vaiheen 3 tutkimus on käynnissä.

Vaiheen 3 tutkimus uudella siRNA:lla, vutrisiranilla, on myös käynnissä. CinicalTrials.gov-tunniste: NCT03759379.

CRISPR/Cas9-välitteinen genomin muokkausmenetelmä on todettu tehokkaaksi hiiri- ja rotta-malleissa . Suunnitteilla on vaiheen 1 nousevan annoksen tutkimus.

Fibrillin hajottajat

Doksisykliiniä ja tauroursodeoksikolihappoa (TUDCA) ei ole hyväksytty ATTRv:n hoitoon, vaikka ne molemmat osoittivat mielenkiintoisia tuloksia kokeellisissa tutkimuksissa ja suun kautta otettavan doksisykliinin ja TUDCA:n yhdistelmä vakauttaa tautia vähintään 1 vuoden ajan ATTRv:ssä ja wt:ssä . Doxy/TUDCA:n vaiheen 3 tutkimus sydämen amyloidoosissa on käynnissä. ClinicalTrials.gov-tunniste: NCT03481972.

Monoklonaaliset vasta-aineet

Useita TTR-epitooppeja vastaan suunnattuja monoklonaalisia vasta-aineita on testattu ”in vitro” potentiaalisina uusina lääkkeinä .

Dezamitsumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen monoklonaalinen IgG1-anti-SAP-antigeenivasta-aine, joka laukaisee immunoterapeuttisen amyloidipuhdistuksen. Amyloidikuorman vähenemistä on raportoitu maksassa, pernassa ja munuaisissa sen antamisen jälkeen AL- ja ATTR-amyloidoosissa .

Vaiheen 1 kliininen tutkimus PRX004:lla on meneillään. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03336580.