Antimikrobiset proteiinit ja peptidit
APP:t ovat fylogeneettisesti vanhimpia synnynnäisen immuunipuolustuksen keinoja mikrobien hyökkäystä vastaan. Näitä pieniä, usein kationisia peptidejä esiintyy lähes kaikissa organismeissa, kuten bakteereissa, kasveissa, hyönteisissä, nisäkkäisiin kuulumattomissa selkärankaisissa ja nisäkkäissä, ja ne kykenevät tappamaan monenlaisia mikrobeja, kuten viruksia, bakteereja, loisia ja sieniä, suurelta osin hajottamalla patogeenin kalvoa.286 APP:ien konstitutiivista ilmentymistä esiintyy ihmisillä barriäärialueilla, joilla on jatkuva altistuminen mikrobien vaikutuksille, kuten iholla ja limakalvoilla. Mikrobistimulaation jälkeen sekä valmiiksi muodostuneiden APP:iden vapautumisen että indusoituvan ilmentymisen uskotaan edistävän isännän varhaista puolustautumista.287 Tärkeää on, että ei ole näyttöä mikrobien resistenssin kehittymisestä APP:eille, jotka kohdistuvat mikrobien soluseinän peruskomponentteihin. Jotkin APP:t voivat sitoa ja neutraloida mikrobikomponentteja, kuten endotoksiinia, estäen TLR:ien ja muiden PRR:ien sitoutumisen ja vähentäen tulehdusta. Monet APP:t voivat mahdollisesti vähentää bakteerimyrkkyjen läsnäoloon liittyvän tulehdusreaktion voimakkuutta.288-290 Koska endotoksemia on merkittävä tekijä vastasyntyneiden MODS:n ja sepsiksen ja NEC:n aiheuttaman kuoleman taustalla,84 LPS:ää sitovilla/salpaavilla strategioilla, mukaan lukien synteettisten APP:iden käyttö, voi olla merkittävä myönteinen vaikutus lopputulokseen.288,291
Bakterisidinen/läpäisevyyttä lisäävä proteiini (BPI) on 55 kDa:n proteiini, jota esiintyy hengitysteissä, PMN:n primaarirakeissa ja plasmassa. BPI:llä on selektiivistä sytotoksista, antiendotoksista ja opsonista aktiivisuutta gramnegatiivisia bakteereja vastaan.288 Plasman BPI-pitoisuudet olivat korkeammat kriittisesti sairailla lapsilla, joilla oli sepsisoireyhtymä tai elimistön vajaatoiminta, kuin kriittisesti sairailla lapsilla, joilla ei ollut sepsisoireyhtymää tai elimistön vajaatoimintaa, ja BPI-pitoisuudet korreloivat positiivisesti pediatrisen kuolemanriskipisteytyksen kanssa.265 Raskaana syntyneiden vastasyntyneiden PMN:t eivät sisällä riittävästi BPI:tä, mikä saattaa osaltaan lisätä infektioriskiä.292 Raskaana syntyneillä vastasyntyneillä BPI:n määrä plasmassa lisääntyy infektion aikana, kun taas ennenaikaisilla vastasyntyneillä BPI:n mobilisointikyky on heikentynyt stimulaation yhteydessä293 , mikä saattaa osaltaan vaikuttaa heidän riskiinsä saada infektio gramnegatiivisilla bakteereilla. BPI:n polymorfismit lisäävät gramnegatiivisen sepsiksen riskiä lapsilla, mutta näiden polymorfismien vaikutusta vastasyntyneillä ei tunneta.294 Aikuisten PMN:iin verrattuna termisten vastasyntyneiden PMN:t tuottavat samanlaisia määriä defensiinejä, mutta pienempiä määriä BPI:tä ja elastaasia.292,295,296 Rekombinantti BPI (rBPI21) -hoito liittyi parempaan toiminnalliseen lopputulokseen, vähäisempään amputaatiokertymään mutta ei eroa kuolleisuudessa monikeskustutkimuksessa, jossa oli mukana lapsia, joilla oli vakava systeeminen meningokokkitauti.297
Laktoferriini on nisäkkäiden maidon pääasiallinen heraproteiini (erityisen suurina pitoisuuksina paksu- ja ternimaidossa), ja se on tärkeässä asemassa synnynnäisessä immuunipuolustuksessa. Laktoferriiniä esiintyy kyynelissä ja syljessä, ja sillä on antimikrobista aktiivisuutta sekä rautaa sitomalla että suoralla kalvoja hajottavalla aktiivisuudella sen aminoterminaalisen laktoferriiniosan välityksellä.298 Laktoferriini on myös hälytystekijä (esim. HMGB-1 tai IL-33), joka kykenee aktivoimaan leukosyyttejä, sitomaan endotoksiinia ja muokkaamaan isäntävastetta toimimalla transkriptiotekijänä, joka säätelee mRNA:n hajoamista.299,300 Naudan laktoferriinin on osoitettu vähentävän bakteeri- ja sienisepsiksen301,302 ja NEC:n esiintyvyyttä ennenaikaisilla imeväisillä.303
Lysotsyymiä esiintyy kyynelissä, henkitorven aspiraateissa, ihossa ja PMN:n primäärisissä ja sekundaarisissa granulaateissa, ja se edistää bakteerisolujen soluseinien peptidoglykaanin hajoamista. Erittyvä PLA2 voi tuhota grampositiivisia bakteereja hydrolysoimalla niiden membraanilipidejä.174 PMN-elastaasi on aktivoituneiden PMN:ien vapauttama seriiniproteaasi, jolla on mikrobisidinen tehtävä, ja sen uskotaan olevan osallisena PMN:ien rekrytoitumisen yhteydessä ilmenevissä tulehdusvaurioissa erityisesti keuhkoissa.116,136 β-defensiinejä esiintyy ihossa, ruoansulatuskanavassa, virtsajärjestelmässä, lisääntymiselimissä (istukka, kohtu, kivekset, munuaiset), hengitysteissä, rintamaidossa, maitorauhasessa ja kateenkorvassa.
Mikrobisidisen vaikutuksen lisäksi APP:llä on monenlaisia immunomoduloivia vaikutuksia useisiin solutyyppeihin sekä synnynnäisestä että adaptiivisesta immuunijärjestelmästä.287,305,306 Näihin immunomoduloiviin vaikutuksiin kuuluvat muuttunut sytokiinien ja kemokiinien tuotanto, parantunut solujen kemotaksis ja rekrytointi, parantunut solutoiminta (kypsyminen, aktivaatio, fagosytoosi, reaktiivisen hapen välituotanto), haavan paranemisen tehostuminen (neovaskularisaatio, mitogeneesi) ja vähentynyt apoptoosi.
PMN:n sytosolisissa granuloissa on runsaasti APP:tä, mukaan lukien α-defensiinit, laktoferriini, lysotsyymi, katelisidiini, liukoinen PLA2 ja BPI. Useiden APP:ien (katelisidiini, BPI, kalprotektiini, liukoinen PLA2, α-defensiinit) pitoisuuksien väheneminen napanuoraveressä äidin seerumin pitoisuuksiin verrattuna on todettu raskausikään liittyvällä tavalla.307 Plasman APP:ien puutteet voivat osaltaan vaikuttaa ennenaikaisuuteen liittyvään lisääntyneeseen infektioriskiin, ja niiden puuttuminen voi lisätä endotoksemian riskiä. Termisiin vastasyntyneisiin verrattuna ennenaikaisilla vastasyntyneillä todettiin alhaisemmat ihmisen β-defensiini 2 -pitoisuudet napanuoraveressä.308 APP:ien (defensiinit) nousevaa säätelyä esiintyy infektoituneiden aikuisten309 ja lasten veressä (defensiinit, laktoferriini).310 Sepsiksen vaikutusta plasman APP:ien tuotantoon vastasyntyneillä ei ole tutkittu yksityiskohtaisesti.