Niccolo Paganini syntyi 27. lokakuuta 1782 Genovassa musiikillisesti kunnianhimoisiin vanhempiin. Yhdeksänvuotiaana hän debytoi soittamalla innostuneelle yleisölle omia variaatioitaan La Carmagnolesta. Hän opiskeli Giacomo Costan johdolla. Kun Niccolo vietiin kuuluisan viulistin Alessandro Rollan luo, tämä ilmoitti, ettei hänellä ollut mitään opetettavaa. Niccolo opiskeli kuitenkin jonkin aikaa viulunsoittoa sekä sävellystä ja instrumentointia. 14-vuotiaana hän vapautui isästään.
Paganinin ura oli ristiriitainen: uhkapeliä, rakkaussuhteita, huhuja hänen liittoutumisestaan paholaisen kanssa ja huhuja vangitsemisesta, jotka hän usein kiisti lehdistölle lähettämissään kirjeissä. Rakastunut toscanalaiseen aatelisnaiseen, hän vetäytyi tämän palatsiin, jossa hän syventyi täysin kitaransoittoon vuosina 1801-1804. Palattuaan viulunsoiton pariin hän esitti rakkausdueton käyttäen viulun kahta jousistoa ja ylitti tämän soittamalla kappaleen pelkälle G-jouselle.
Vuonna 1816 Paganini esiintyi Milanossa ”kilpailussa” Charles Philippe Lafontin kanssa ja huomautti myöhemmin: ”Lafont luultavasti ylitti minut äänensävyltään, mutta ponnistelujani seuranneet suosionosoitukset vakuuttivat minut siitä, etten kärsinyt vertailusta”. Paganinin menestys Wienissä vuonna 1828 johti kulttiin, jossa kaikki oli a la Paganini. Vastaavia voittoja seurasi Pariisissa ja Lontoossa. Vuonna 1833 hän pyysi Hector Berliozia kirjoittamaan hänelle teoksen alttoviululle; tuloksena syntyi Harold en Italie. Paganini soitti usein konsertteja vähävaraisten taiteilijoiden auttamiseksi. Vuonna 1836 hän sekaantui pariisilaiseen uhkapelitaloon; hallituksen puuttuminen asiaan johti konkurssiin ja vahingoitti pysyvästi hänen terveyttään. Hän kuoli 27. toukokuuta 1840 Nizzassa.
Jopa Mozartia ja Beethovenia soittaessaan Paganini ei voinut pidättäytyä loistavista koristeluista. Viulisti teki uudistuksia harmoniassa ja pizzicatossa ja elvytti vanhanaikaiset mistuningit. Vaikka hän otti valtavan edistysaskeleen tekniikan laajuudessa, hän paradoksaalisesti teki tämän pitämällä viulua 1700-luvun matalalla tyylillä ja käyttämällä Mozartin myöhäiskauden suoraa jousipeltiä, josta pariisilainen viuluvalmistaja Jean Baptiste Vuillaume taivutteli hänet luopumaan. Vaikka yleisesti oletetaan, että nykyaikainen tekniikka on paljon ”parempi” kuin 1800-luvun tekniikka, tämän kumoaa se tosiasia, että monet Paganini-kappaleen kohdat ovat edelleen hädin tuskin soitettavissa.
Paganinin parhaat kappaleet – viulukonsertot nro 1 ja nro 2, Noitatanssi ja 24 kapriisia – ovat tiukasti ohjelmistossa. Koska hän varjeli mustasukkaisesti teknisiä salaisuuksiaan niiden varastamisen pelossa, hänen elinaikanaan julkaistiin vain hänen 24 Capricensa ja jonkin verran kitaramusiikkia.