Metisilliinille vastustuskykyisen Staphyloccocus aureuksen (MRSA) esiintyvyys patogeenina sairaaloissa ja muissa yhteisöympäristöissä korostaa infektion hävittämisen tärkeyttä.1 Koska MRSA ei ole herkkä yleisesti käytetyille antibiooteille, sen hävittämiseksi etsitään vaihtoehtoisia mikrobilääkkeitä. Yksi kiinnostuksen kohde on teepuuöljyn käyttö, jonka on tutkimuksissa osoitettu hoitavan tehokkaasti lääkeresistenttien bakteerien, myös MRSA:n, aiheuttamia infektioita.2
Esittely
Staphyloccocus aureus, joka tunnetaan yleisemmin stafylokokkibakteerina tai MRSA:na, on kuvassa 1 esitetty grampositiivinen kokkimainen anaerobinen bakteeri.1 MRSA on stafylokokkibakteerityyppi, joka on vastustuskykyinen beetalaktaamiantibiooteille, kuten penisilliinille, amoksisilliinille, oksasilliinille ja metisilliinille. MRSA on myös muuttumassa vastustuskykyiseksi mupirosiinille, joka on nykyisin MRSA-infektion hoidossa käytettävä vakioantibiootti.3 MRSA kolonisoituu usein terveiden henkilöiden iholle tai sieraimiin, ja se on suhteellisen vaaraton näissä paikoissa.1 Jos S. aureus pääsee elimistöön (esim. haavat, leikkaushaavat), se voi aiheuttaa infektioita. Tällöin MRSA-infektio voi vaihdella lievästä (esim. näppylätulehdus) hengenvaaralliseen (esim. verenkierron, nivelten tai luiden infektio).1 MRSA leviää kosketuksen kautta, ja se tarttuu yleisimmin julkisissa tiloissa eli sairaaloissa.
Teepuuöljy (TTO) on eteerinen öljy, joka on saatu höyrytislaamalla australialaisesta alkuperäiskasvista Melaleuca alternifoliasta. Teepuuöljyä on käytetty vuosisatojen ajan paikallisena antiseptisenä aineena. TTO:lla uskotaan olevan antibakteerisia, antifungaalisia, antiviraalisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia paikallisesti käytettynä.4 TTO:ta voidaan löytää lisäaineina kauneus- ja terveystuotteissa, kuten shampoossa, saippuassa ja nenäsuihkeessa. Vaikka historialliset anekdootit tukevat TTO:n lääkinnällisiä ominaisuuksia, tällaisia väitteitä tukevia kliinisiä tutkimuksia on tehty vain vähän. Kliiniset tutkimukset, vaikka niitä onkin vähän, osoittavat, että teepuuöljyllä voidaan hoitaa MRSA:n aiheuttamaa ihoinfektiota.4 Teepuuöljyn antimikrobiset ominaisuudet johtuvat siitä, että se kuuluu terpeeneiksi kutsuttuun kemikaaliluokkaan, erityisesti terpinen-4-oliin.4 Teepuuöljyn bakteereja tuhoavat vaikutukset tekevät tästä kasviuutteesta uskottavan lisäyksen tai täydennyksen MRSA:n hoitosuunnitelmaan.
Teepuuöljyn koostumus ja koostumukseen liittyvä kemia
Kaupallisesti saatavilla olevan TTO:n koostumus koostuu lähes 100 kemiallisesta yhdisteestä, jotka on määritetty kaasukromatografia-massaspektrometrisesti.5 TTO koostuu pääasiassa monoterpeeneiksi kutsutusta kemikaaliluokasta. Tyypillisesti monoterpeenit ovat haihtuvia aromaattisia hiilivetyjä, jotka ovat lipofiilisiä, mikä tarkoittaa, että ne voivat liueta rasvoihin tai rasvoihin.4
Terpinen-4-oli, joka on esitetty kuvassa 2, on erityinen monoterpeeniyhdiste, jonka uskotaan olevan ensisijaisesti vastuussa TTO:n antimikrobisesta vaikutuksesta. Tämän hiilivety-yhdisteen neljänteen hiileen on kiinnittynyt yksi alkoholiryhmä. Kaikkien monoterpeenien tapaan terpinen-4-olin pääosin hiilivetyrakenne antaa molekyylille lipofiiliset ominaisuudet.4 Tutkijat väittävät, että monoterpeenien lipofiilinen luonne vaikuttaa osaltaan niiden antimikrobiseen aktiivisuuteen, vaikka antimikrobisen mekanismin tarkkoja yksityiskohtia ei tällä hetkellä tunneta.4 Muita TTO:n sisältämiä monoterpeenisiä yhdisteitä ovat 1,8-sineoli, terpinoleeni ja α-terpineoli, joiden lääkinnällisiä ominaisuuksia myös tutkitaan.4
TTO-koostumusta on kaupallisesti saatavilla eri kemotyyppeinä. Yleisin kemotyyppi on terpiini-4-oli-kemotyyppi, jossa terpiini-4-olin osuus on 30-40 prosenttia kaupallisesti saatavilla olevasta TTO:sta.4 Suhteellisen korkea terpiini-4-olin koostumus on yleisempi kaupallisessa tuotannossa sen osoitetun laajan biologisen vaikutusspektrin vuoksi. 4,5
Antimikrobinen aktiivisuus: Sytoplasminen kalvovaurio
TTO:n antimikrobisen aktiivisuuden kohteena ja ensisijaisena syynä sen laboratorio- ja kliiniseen tehokkuuteen on raportoitu olevan MRSA:n sytoplasmakalvo. Bakteerin solukalvo erottaa fyysisesti solun sisäisen ympäristön ulkoisesta ympäristöstä. Se on selektiivisesti läpäisevä orgaanisille molekyyleille ja ioneille. Sellaisenaan se säätelee veden ja muiden aineiden liikkumista soluun ja solusta ulos.6 Jos kalvon läpäisevyys heikkenisi, sisäisen ja ulkoisen ympäristön välinen este heikkenisi. Näin ollen vieras materiaali voisi päästä soluun helpommin, kun taas sytoplasmamateriaali voisi poistua sieltä helpommin (kuten kuvassa 3 on esitetty).7,2
Tutkijat ovat terpinen-4-oli-molekyylin ja muiden TTO:n komponenttien lipofiilisuuden perusteella ehdottaneet, että TTO voi tunkeutua lipidirikkaisiin biologisiin kalvoihin ja vahingoittaa niitä.4 Tutkimukset, joissa tutkittiin kalvojen eheyttä TTO-käsittelyn jälkeen, osoittavat, että eteerinen öljy häiritsee biologisen kalvon elintärkeää toimintaa.7,2
Coxin ym. tekemässä in vitro (eli laboratoriotutkimuksessa) havaittiin, että TTO-käsittelyssä MRSA:n kalvon läpäisevyys häiriintyi, mikä mahdollisti vieraana aineena olevan propidiumjodidin pääsyn soluun ja solun sytoplasmamateriaaliin kuuluvien kaliumionien poistumisen solun sisältä.7 Toinen in vitro -tutkimus osoitti, että TTO:lla käsitellyn MRSA:n herkkyys natriumkloridille (NaCl), joka on solutoksiini.2 Näiden todisteiden perusteella tutkijat uskoivat, että TTO muutti solukalvoa.
Solunsisäisen materiaalin häviäminen ja kyvyttömyys ylläpitää osmoottista säätelyä ovat johdonmukaisia sellaisen vaikutusmekanismin kanssa, johon liittyy kalvon eheyden menetys. Huolimatta todisteista sytoplasmakalvovauriosta, tämän vaurion molekyylimekanismia ei vielä tunneta, ja se vaatii lisätutkimuksia.4
Hoito ja vaikuttavuus
Pyrkimykset validoida teepuuöljyn (TTO) terapeuttiset ominaisuudet ovat tuottaneet in vitro- ja kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat, että TTO-hoito hävittää MRSA-infektion ja vähentää sitä. Vaikka TTO:lla on in vitro- ja kliinistä tehokkuutta, TTO:n ei ole osoitettu estävän MRSA:n alkuperäistä kolonisaatiota. Useat jäljempänä kuvatut ja kuvassa 4 havainnollistetut tutkimukset tukevat perinteisten parantajien ylläpitämiä väitteitä, joiden mukaan TTO on tehokas mikrobilääke.
In vitro tehokkuus
Teepuuöljyn (TTO) teho MRSA:ta vastaan on osoitettu laboratoriotutkimuksissa, joissa on käytetty viljeltyjä S. aureus -näytteitä. May et al. tekemä in vitro -tutkimus osoitti, että 99,9 % MRSA-isolaatista kuoli TTO:n vaikutuksesta neljässä tunnissa ja että kaikki oli hävitetty kuuden tunnin yhtäjaksoisen altistumisen jälkeen 5 %:lle TTO:lle.8 Nämä tulokset viittaavat siihen, että TTO:n antimikrobiset ominaisuudet tekevät siitä hyvän aineen MRSA:n kontrollointiin ja sen leviämisen vähentämiseen ihmisten keskuudessa.
Kliininen tehokkuus
TTO:n tehokkuus MRSA-viljelmien hävittämisessä in vitro johti kliinisiin testeihin ihmispotilailla, joissa käytettiin TTO:lla tehostettuja tuotteita. TTO:ta voidaan lisätä kaupallisiin tuotteisiin, kuten vartalopesuaineisiin, ihovoiteisiin ja nenävoiteisiin sen antimikrobisten ominaisuuksien vuoksi. Caelli et al. ja Dryden et al. ovat tukeneet TTO-vartalopesun ja -voiteiden kliinistä tehoa MRSA:n dekolonisaatiokeinona.9, 3 Molemmat tutkijat havaitsivat, että TTO-hoito on yhtä tehokasta kuin tavanomainen hoito-ohjelma, mikä osoittaa, että TTO-hoito voi tehostaa MRSA:n hävittämisohjelmaa.
Caelli ym. totesivat kliinisesti, että TTO-hoito oli yhtä tehokasta kuin MRSA:n lääkkeellinen standardihoito.9 Caelli vertasi TTO-hoidon ja standardihoitojen tehoa MRSA:ta vastaan mitattuna hoidon jälkeisillä MRSA-pitoisuuksilla ihmispotilaiden iholla ja nenän sisällä.9 Standardihoitoon verrattuna teepuuöljyn paikallishoito vähensivät MRSA-infektiota useammilla koehenkilöillä tai hävittivät sen. Tästä optimistisesta havainnosta huolimatta pieni otoskoko esti tulosta olemasta tilastollisesti merkittävä. Näin ollen Caelli päätteli, että TTO-hoidolla oli samanlainen vaikutus kuin tavanomaisella lääkehoidolla MRSA:n hävittämisessä. 5
Samankaltaisessa tutkimuksessa Dryden ym. havaitsivat, että TTO-hoito poisti MRSA:han liittyvät ihoinfektiot paremmin kuin tavanomainen lääkehoito. 3 Drydenin kliinisessä tutkimuksessa todettiin, että 5 %:n TTO-vartalopesuaineen ja 10 %:n TTO-voiteen päivittäinen käyttö oli tavanomaista hoitoa tehokkaampaa MRSA-infektioon liittyvien ihomuutosten puhdistamisessa.3 Vaikka tutkimukset viittaavat TTO:n tehoon MRSA:ta vastaan, kliinisiä tutkimuksia olisi tehtävä lisää, jotta TTO:n vaikutuksia MRSA-potilaisiin voitaisiin arvioida kattavasti. Näiden kokeiden perusteella TTO:ta pidettiin riittävän tehokkaana, turvallisena ja hyvin siedettynä, jotta sitä voidaan pitää osana MRSA:n hävittämishoitoa.3
Hermomyrkyllisyys
Huolimatta TTO:n antimikrobisten ominaisuuksien luonnehtimisesta tutkijat eivät ole juurikaan käsitelleet TTO:n paikallisen käytön turvallisuutta ja toksisuutta. TTO:n paikallisen käytön jatkamista perustellaan pääasiassa anekdoottisella todistusaineistolla sen turvallisesta käytöstä pieninä pitoisuuksina.4 TTO:lle altistumisesta johtuvia kuolemantapauksia ei ole raportoitu.4 Vaikka TTO:n turvallisuudesta on vain vähän merkittäviä tieteellisiä tutkimuksia, TTO voi aiheuttaa ärsyttäviä tai allergisia reaktioita iholle levitettynä.4 Konkreettisempaa näyttöä TTO:n myrkyllisyydestä tarvittaisiin, jotta voitaisiin määrittää sen optimaalinen pitoisuus turvallista käyttöä varten.
Herkkyys antibioottiresistenssille TTO:lle altistumisen jälkeen
Saatavilla olevat TTO:n muodot vaihtelevat puhtaasta öljystä vähittäismyyntituotteisiin, jotka on tarkoitettu henkilökohtaiseen terveydenhoitoon, kodinhoitoon ja lemmikkieläinten hoitoon.10 Kaupalliset TTO-valmisteet, joiden ainesosien pitoisuudet voivat vaihdella toisistaan, antavat käyttäjille paremmat mahdollisuudet käyttää TTO:ta tehottomina pitoisuuksina. TTO:n kasvava käyttö merkitsee myös sitä, että mikrobien moninaisuus joutuu kosketuksiin sub-letaalisten TTO-pitoisuuksien kanssa.10 On olemassa huoli siitä, että MRSA:n altistaminen sub-letaalisille TTO-pitoisuuksille voi johtaa antibioottiherkkyyden vähenemiseen (eli antibioottiresistenssin lisääntymiseen). 11
TTO:n aiheuttama antibioottiresistenssi on epätodennäköistä
Tutkimuksen kohteena on edelleen se, vähentääkö TTO-altistus MRSA:n antibioottiherkkyyttä. McMahon ym. ja Thomsen ym. ovat esittäneet todisteita tämän keskustelun molemmille puolille.12,13 Molemmat tutkijat käyttivät samankaltaista koejärjestelyä: he tutkivat eri antibioottien minimaalisten inhiboivien pitoisuuksien (MIC) muutoksia ennen kuin MRSA:ta inokuloitiin teepuuöljyllä 72 tunnin ajan ja sen jälkeen. 12,13 McMahonin keskeisessä tutkimuksessa raportoitiin, että MRSA-isolaattien totuttaminen TTO:n sub-letaaliseen pitoisuuteen lisäsi MRSA:n resistenssiä antibiooteille.12 Yrittäessään toistaa McMahonin havainnot Thomsen sen sijaan havaitsi, että MRSA-isolaattien totuttaminen TTO:n sub-letaaliseen pitoisuuteen ei lisännyt MRSA:n antibioottiresistenssiä.13 Vaikka McMahonin havaintoja ei voitu vahvistaa, heidän keskeinen tutkimuksensa sai aikaan useita lisätutkimuksia, jotka koskivat MRSA:n aiheuttaman antibioottiresistenssin mahdollisuutta.
Jatkotutkimusten mukaan on epätodennäköistä, että TTO aiheuttaisi antibioottiresistenssiä. Hammerin ym. tutkimus tuki Thomsenin ajatusta, jonka mukaan altistuminen subletaalisille teepuuöljymäärille ei ollut yhteydessä antibioottiresistenssin kehittymiseen.14 Hammer väitti myös, että koska monoterpeenit kohdistuvat ”mikrobikalvojen rakenteeseen, toimintaan ja eheyteen, näyttää epätodennäköiseltä, että TTO:n käytöstä syntyisi todellista resistenssiä”.14
TTO:n aiheuttaman antibioottiresistenssin seuraukset
Keskustelu TTO:n aiheuttamasta antibioottiresistenssistä on edelleen ajankohtainen, koska TTO:n aiheuttaman antibioottiresistenssin kliinistä merkitystä ei ole vielä tutkittu.12 Jos havaitaan, että se vaikuttaa antibioottiherkkyyteen, TTO:n pitoisuuksia vähittäismyyntituotteissa voidaan nostaa niin, että altistuminen subletaalisille TTO-pitoisuuksille on vähäisempää.12 Tämä voidaan saavuttaa lainsäädännöllä tai TTO:n formulointia koskevalla sääntelyllä.
Johtopäätökset
Vaihtoehtoisten hoitokeinojen löytäminen MRSA:n hoidossa on erittäin tärkeää antibioottiresistenssin yleistyessä. Dryden on havainnut MRSA:n lisääntyvän resistenssin mupirosiinille, joka on MRSA:n tavanomaisissa hävittämishoidoissa käytettävä ensisijainen antibiootti.3 Koska TTO:lla ei ole juurikaan merkkejä siitä, että se aiheuttaisi MRSA:ssa antibioottiherkkyyttä hoidon yhteydessä, yksi vaihtoehtoinen hoitomuoto on teepuuöljyn käyttäminen mikrobilääkkeenä.13
TTO-valmisteen käyttö on MRSA:n hävittämisessä vertailukelpoinen MRSA:n tavanomaisen hoidon kaltaiseen hoitomuotoiluun verrattuna.9,3 TTO:n bakterisidisten vaikutusten raportoitu mekanismi on sytoplasmakalvon vaurioituminen, jolloin kalvo muuttuu läpäisevämmäksi aineille, kuten vedelle.2 Heikentynyt osmoregulaatio voi johtaa solujen lyysiin.2
Tämänhetkinen tutkimus keskittyy TTO:n vaikutusmekanismiin, turvallisuuteen ja vaikutukseen antibioottiherkkyyteen. Vaikka sytoplasmakalvovaurion uskotaan olevan tärkein bakteereja tappava vaikutus, mekanismi on vielä suurelta osin tutkimatta. Muissa tutkimuksissa tutkitaan kaupallisen teepuuöljyn sytotoksisia vaikutuksia, jos sitä käytetään paikallisesti ihmisen iholle.15 Tällaiset tutkimukset määrittäisivät TTO:n säännöllisen käytön turvallisuuden ja toivottavasti TTO:n optimaalisen vahvuuden farmaseuttista muotoilua varten.
1. JOHDANTO. MRSA-infektio. Kansallisen terveyspalvelun (NHS) verkkosivusto. Viimeksi tarkistettu 23/09/2011. Accessed on 21/03/2013.
2. Carson, C. F., Mee, B. J., Riley, T. V. Melaleuca alternifolia (teepuu) -öljyn vaikutusmekanismi Staphylococcus aureus -bakteeriin, määritetty aikatappo-, lyysi-, vuoto- ja suolan sietokykymäärityksillä sekä elektronimikroskopialla. Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1914-1920. (2002)
3. Dryden, M. S., Dailly, S., Crouch, M. A randomized, controlled trial of tea tree topical preparations versus a standard topical regimen for the clearance of MRSA colonization. J. Hosp. Infect. 56, 283-286 (2004)
4. Carson, C. F., Hammer, K. A., Riley, T. V. Malalueca alternifolia (teepuu) öljy: katsaus antimikrobisiin ja muihin lääketieteellisiin ominaisuuksiin. Clin. Microbiol. Rev. 19, 50-62 (2006)
5. Brophy, J. J., N. W. Davies, I. A. Southwell, I. A. Stiff ja L. R. Williams. Melaleuca terpinen-4-ol -tyyppisen öljyn (Australian teepuu) kaasukromatografinen laadunvalvonta. J. Agric. Food Chem. 37, 1330-1335 (1989)
6. Todar, K. ”Structure and function of bacterial cells” Online Textbook of Bacteriology. 2012 Julkaistu. 15/04/2013 Luettu.
7. Cox, S. D., Mann, C. M., Markham, J. L., Bell, H. C., Gustafson, J. E., Warmington, J. R., Wyllie, S. G. Melaleuca alternifolian (teepuuöljy) eteerisen öljyn (teepuuöljy) mikrobilääkkeiden vaikutustapa. J. Applied Microbiol. 88, 170-175 (2000).
8. May, J., Chan, C. H., King, A., Williams, L., French, G. L. Time kill studies of tea tree oils on clinical isolates. J. Antimicrob. Chemo. 45, 639-643 (2000)
9. Caelli, M., Porteous, J., Carson, C. F., Heller, R., Riley, T. V. Teepuuöljy vaihtoehtona metisilliinille resistentin Staphylococcus aureus -bakteerin paikalliselle dekolonisaatiolle. J. Hosp. Infect. 46, 236-237 (2000)
10. ”Teepuuöljy” American Cancer Society Web-sivusto. 28/11/2008 Tarkistettu. 16/04/2013 Käytetty.
11. Gilbert, P., McBain A. J. Biosidien lisääntyneen käytön mahdollinen vaikutus kuluttajatuotteissa antibioottiresistenssin esiintyvyyteen. Clin. Microbiol. Rev. 16, 189-208 (2003)
12. McMahon, M. A. S., Blair, I. S., Moore, J. E., McDowell, D. A. Habituation to sub-lethal concentrations of tea tree oil (Melaleuca alternifolia) is associated with reduced susceptibility to antibiotics in human pathogens. J. Antimicrob. Chemother. 59, 125-127. (2007)
13. Thomsen, N. A., Hammer, K. A., Riley, T. V. Belkum, A. V., Carson, C. F. Teepuuöljyyn (Melaleuca alternifolia) tottumisen vaikutus Staphylococcus spp. myöhempään herkkyyteen mikrobilääkkeille, triklosaanille, teepuuöljylle, terpinen-4-olille ja karvacrolille. Int. J. Antimicrob. Agents. 41, 343-351. (2013)
14. Hammer, K. A., Carson, C. F., Riley, T. V. Malaleuca alternifolia (Tea Tree) eteerisen öljyn ja tärkeimmän monoterpeenikomponentin terpinen-4-olin vaikutukset yksi- ja monivaiheisen antibioottiresistenssin ja mikrobilääkeherkkyyden kehittymiseen. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 909-915 (2012)
15. Loughlin, R., Gilman, B. F., McCarron, P. A., Tunney, M. M. Comparison of the cidal activity of tea tree oil and terpinen-4-ol against clinical bacterial skin isolates and human fibroblast cells. Letters Applied Microb. 48, 428-433 (2008)
[Toimittanut Karen Leung, Nora Sullivanin opiskelija BIOL187S (Microbial Life) kurssilla The Keck Science Department of the Claremont Colleges keväällä 2013.