Yleiskatsaus
3D-tulostuksen eli additiivisen valmistuksen edistysaskeleet ovat herättäneet huomiota terveydenhuoltoalalla, koska niiden avulla voidaan parantaa tiettyjen sairauksien hoitoa. Esimerkiksi radiologi voisi luoda tarkan kopion potilaan selkärangasta auttaakseen leikkauksen suunnittelussa; hammaslääkäri voisi skannata murtuneen hampaan tehdäkseen kruunun, joka sopii tarkasti potilaan suuhun. Molemmissa tapauksissa lääkärit voivat käyttää 3D-tulostusta valmistamaan tuotteita, jotka sopivat nimenomaan potilaan anatomiaan.
Eikä teknologia rajoitu pelkästään leikkausten suunnitteluun tai räätälöityjen hammasproteesien, kuten kruunujen, valmistamiseen. 3D-tulostus on mahdollistanut räätälöityjen proteesien, kallo-implanttien tai ortopedisten implanttien, kuten lonkkien ja polvien, valmistamisen. Samalla sen mahdollisuudet muuttaa lääkinnällisten tuotteiden valmistusta – erityisesti riskialttiiden laitteiden, kuten implanttien, valmistusta – voivat vaikuttaa potilasturvallisuuteen, mikä luo uusia haasteita elintarvike- ja lääkeviraston (Food and Drug Administration, FDA) valvonnalle.
Tässä aiheeseen liittyvässä tiivistelmässä kerrotaan, miten lääketieteellistä 3D-tulostusta käytetään terveydenhuollossa, miten FDA sääntelee valmistettuja tuotteita ja mitä sääntelykysymyksiä virasto kohtaa.
Mitä on 3D-tulostus ja miten sitä käytetään terveydenhuollossa?
Toisin kuin perinteisissä menetelmissä, joissa tuotteet luodaan muotoilemalla raaka-ainetta lopulliseen muotoon veistämällä, hiomalla tai valamalla, 3D-tulostus on additiivinen valmistustekniikka, jossa luodaan kolmiulotteisia esineitä rakentamalla peräkkäisiä kerroksia raaka-aineista, kuten metalleista, muoveista ja keramiikasta. Esineet valmistetaan digitaalisesta tiedostosta, joka renderöidään magneettikuvasta (MRI) tai tietokoneavusteisesta suunnittelusta (CAD) tehdystä piirustuksesta, jolloin valmistaja voi helposti tehdä muutoksia tai mukauttaa tuotetta halutulla tavalla.1 3D-tulostuksen lähestymistavat voivat erota toisistaan sen suhteen, miten kerrokset kerrostetaan ja millaisia materiaaleja käytetään.2 Markkinoilla on saatavilla erilaisia 3D-tulostimia, jotka vaihtelevat kuluttajille suunnatuista edullisista malleista, joilla voidaan tulostaa pieniä, yksinkertaisia osia, kaupallisen luokan tulostimiin, jotka tuottavat huomattavasti suurempia ja monimutkaisempia tuotteita.
Tähän mennessä suurin osa 3D-tulostuksen avulla kehitetyistä FDA:n arvioimista tuotteista on ollut lääkinnällisiä laitteita, kuten ortopedisiä implantteja; niitä on arvioitu jo yli 100 kappaletta.3 Tällaisella valmistustavan lähestymistavalla on useita kliinisiä etuja. Valmistajat ovat esimerkiksi käyttäneet 3D-tulostustekniikoita luodakseen laitteita, joilla on monimutkainen geometria, kuten polviproteeseja, joissa on huokoinen rakenne, joka voi helpottaa kudoksen kasvua ja integroitumista.4. 3D-tulostuksen avulla voidaan myös luoda kerralla kokonainen tuote tai laitteen komponentti, kun taas muut valmistustekniikat saattavat vaatia useiden osien valmistamista erikseen ja niiden yhteenruuvaamista tai -hitsaamista.
Koska tämäntyyppisessä valmistuksessa ei tarvita muotteja tai useita erikoislaitteita ja koska malleja voidaan muokata nopeasti, 3D-tulostusta voidaan käyttää myös potilaan anatomian perusteella potilaskohtaisesti sovitettujen tuotteiden luomiseen. Esimerkkeinä voidaan mainita nivelproteesit, kalloimplantit ja hammasproteesit.5 Vaikka jotkut suuret valmistajat valmistavat ja markkinoivat näitä tuotteita, tämäntasoista räätälöintiä käytetään myös potilaan hoitopaikassa niin sanotussa point-of-care-valmistuksessa. Tämä 3D-tulostettujen lääkinnällisten tuotteiden tilauksesta tapahtuva valmistus perustuu potilaan kuvantamistietoihin. Hoitopisteessä tulostettavia lääkinnällisiä laitteita ovat muun muassa potilaalle sopivat anatomiset mallit, proteesit ja kirurgiset oppaat, jotka ovat välineitä, joiden avulla kirurgit voivat ohjata leikkauskohtaa leikkauksen aikana. Niiden yhdysvaltalaisten sairaaloiden määrä, joissa on keskitetty 3D-tulostuslaitos, on kasvanut nopeasti viime vuosikymmenen aikana: vuonna 2010 niitä oli vain kolme, ja vuoteen 2019 mennessä niitä on jo yli sata.6 Teknologian kehittyessä tämä hoitopistemalli voi yleistyä entisestään.
3D-tulostuksella on potentiaalisia sovellusmahdollisuuksia myös muilla tuotealueilla. Parhaillaan tutkitaan esimerkiksi mahdollisuutta käyttää 3D-tulostusta sellaisten lääkkeiden valmistukseen, joissa on mahdollista käyttää ainutlaatuisia annostelumuotoja tai formulaatioita, myös sellaisia, jotka mahdollistavat hitaamman tai nopeamman imeytymisen. FDA hyväksyi vuonna 2015 yhden tällaisen 3D-tulostetun lääkkeen, epilepsialääkkeen, joka on muotoiltu siten, että se antaa suuren annoksen vaikuttavaa ainetta, joka hajoaa nopeasti veteen.7. 3D-tulostusta voitaisiin jonain päivänä käyttää myös sellaisten yksilöllisten hoitojen valmistamiseen, joissa yhdistetään useita lääkkeitä yhdeksi pilleriksi eli ns. polypillereiksi.8 Lisäksi tutkijat käyttävät biotulostimia solu- ja kudosrakenteiden, kuten ihonsiirtojen9 ja elinten10 , luomiseen, mutta nämä sovellukset ovat vielä kokeiluvaiheessa.11
Miten 3D-tulostusta säännellään?
FDA ei sääntele 3D-tulostimia itseään; sen sijaan FDA sääntelee 3D-tulostuksen avulla valmistettuja lääkintätuotteita. Tarvittavan sääntelyn tarkastelun tyyppi riippuu valmistettavan tuotteen tyypistä, tuotteen käyttötarkoituksesta ja potilaille mahdollisesti aiheutuvista riskeistä. Laitteita – tällä hetkellä yleisintä 3D-tulostamalla valmistettua tuotetyyppiä – sääntelee FDA:n laite- ja radiologiaterveyskeskus, ja ne luokitellaan johonkin kolmesta sääntelyluokasta eli luokasta. (Virasto voi säännellä myös näiden laitteiden valmistukseen liittyviä kuvantamislaitteita ja ohjelmistokomponentteja, mutta niitä tarkastellaan erikseen.)
FDA luokittelee laitteet niiden riskin tason ja kohtuullisen varmuuden antamiseksi turvallisuudesta ja tehokkuudesta tarvittavien viranomaisvalvontatoimenpiteiden perusteella.12 Luokan I laitteet ovat vähäriskisiä, ja niihin kuuluvat muun muassa siteet ja käsikäyttöiset kirurgiset instrumentit. Luokkaan II kuuluvia laitteita pidetään kohtalaisen riskialttiina, ja niihin kuuluvat esimerkiksi infuusiopumput, kun taas luokkaan III kuuluvia laitteita, joita pidetään erittäin riskialttiina, ovat tuotteet, jotka ovat elämää ylläpitäviä tai elintoimintoja ylläpitäviä, joilla on olennainen merkitys ihmisten terveyden heikentymisen ehkäisemisessä tai jotka aiheuttavat kohtuuttoman suuren sairauden tai vamman riskin. Sydämentahdistin on esimerkki luokan III laitteesta.13
Sääntelytarkkuus lisääntyy kunkin vastaavan luokan myötä. Useimmat luokan I ja jotkin luokan II laitteet on vapautettu FDA:n tarkastuksesta ennen markkinoille saattamista eli markkinoille saattamista edeltävästä tarkastuksesta, mutta niiden on kuitenkin täytettävä valmistus- ja laadunvalvontastandardit. Useimmille luokan II laitteille tehdään niin sanottu 510(k)-arviointi (nimetty Federal Food, Drug and Cosmetic Act -lain asiaa koskevan pykälän mukaan), jossa valmistaja osoittaa, että sen laite ”vastaa olennaisilta osiltaan” markkinoilla olevaa laitetta, mikä vähentää laajan kliinisen tutkimuksen tarvetta. Luokan III laitteiden on jätettävä täydellinen hakemus markkinoille saattamista edeltävää hyväksyntää varten, joka sisältää kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot.14 FDA määrittää sen jälkeen, onko olemassa riittävästi tieteellistä näyttöä sen osoittamiseksi, että uusi laite on turvallinen ja tehokas aiottuun käyttötarkoitukseensa.15
FDA:lla on myös poikkeus räätälöityjä laitteita varten. Räätälöity laite voidaan vapauttaa 510(k)- tai markkinoille saattamista edeltävän hyväksynnän hakemisesta, jos se täyttää tietyt vaatimukset, jotka on määritelty Federal Food, Drug and Cosmetic Act -lain 520(b) §:ssä. Näihin vaatimuksiin kuuluu esimerkiksi se, että valmistaja valmistaa laitetta enintään viisi kappaletta vuodessa ja että se on suunniteltu hoitamaan ainutlaatuista patologiaa tai fysiologista tilaa, jonka hoitamiseen ei ole kotimaassa saatavilla mitään muuta laitetta.16 Lisäksi FDA:lla on mahdollisuus myöntää hätäkäyttölupia tietyille 3D-tulostetuille hengityskonelaitteille, kuten se teki COVID-19-pandemian yhteydessä.17 .
Kaikkien laitteiden, ellei niitä ole erikseen vapautettu, FDA edellyttää noudattavan nykyisiä hyviä tuotantokäytäntöjä, joita kutsutaan laatujärjestelmiä koskeviksi säännöksiksi ja joiden tarkoituksena on varmistaa, että valmis laite täyttää vaaditut eritelmät ja että se valmistetaan riittävällä laatutasolla.18
Vuonna 2017 FDA julkaisi ohjeet siitä, millaisia tietoja 3D-tulostettuja laitteita koskeviin hakemushakemuksiin on sisällytettävä, mukaan lukien potilasta vastaavat laitteet, kuten nivelen korvaavat proteesit ja kraniaaliset implantit. Asiakirja edustaa FDA:n alustavia ajatuksia, ja siinä annetaan tietoa laite- ja valmistusprosessiin ja testaukseen liittyvistä näkökohdista.19 Ohjeissa ei kuitenkaan käsitellä erityisesti hoitopaikkavalmistusta, mikä on mahdollisesti merkittävä puute, kun otetaan huomioon 3D-tulostimien nopea käyttöönotto sairaaloissa viime vuosina. FDA on myös hyväksynyt ohjelmistoja, joiden tarkoituksena on nimenomaan tuottaa 3D-malleja potilaan anatomiasta20 ; on kuitenkin varsinaisen hoitolaitoksen tehtävä käyttää kyseistä ohjelmistoa sen käyttötarkoituksen puitteissa – ja käyttää sitä oikein.
Vaikka FDA:lta ei vielä ole erityisiä ohjeita 3D-tulostusta varten lääkkeiden tai biologisten lääkkeiden alalla, näitä tuotteita säännellään olemassa olevien menettelyjen mukaisesti FDA:n lääkearviointi- ja tutkimuskeskuksen (CDER) tai FDA:n biologisten lääkkeiden arviointi- ja tutkimuskeskuksen (CBER) kautta. Kuhunkin tuotetyyppiin liittyy ainutlaatuisia sääntelyhaasteita, joita molemmat keskukset arvioivat. CDER:n lääkevalmisteiden laatutoimisto (Office of Pharmaceutical Quality) tekee omaa tutkimustaan ymmärtääkseen 3D-tulostuksen mahdollista roolia lääkkeiden kehittämisessä, ja se on koordinoinut toimintaansa lääkevalmistajien kanssa tämän teknologian hyödyntämiseksi.21 Myös CBER on ollut vuorovaikutuksessa sidosryhmien kanssa, jotka tutkivat 3D-tulostuksen käyttöä biologisten materiaalien, kuten ihmiskudoksen, valmistuksessa. Vuonna 2017 entinen FDA:n komissaari Scott Gottlieb sanoi, että FDA suunnitteli tarkastelevansa biotulostukseen liittyviä sääntelykysymyksiä sen selvittämiseksi, tarvitaanko lisäohjeita regeneratiivisen lääketieteen tuotteita koskevan sääntelykehyksen ulkopuolella.22 Tästä tarkastelusta ei kuitenkaan ole tullut myöhemmin päivityksiä.
Lääketieteelliselle 3D-tulostukselle, joka tapahtuu FDA:n sääntelyn soveltamisalan ulkopuolella, on olemassa vain vähän virallista valvontaa. Osavaltioiden lääkelautakunnat voivat ehkä harjoittaa jonkin verran valvontaa, jos tietyn palveluntarjoajan suorittama 3D-tulostus vaarantaa potilaat; nämä lautakunnat kuitenkin yleensä reagoivat tehtyihin valituksiin sen sijaan, että ne tekisivät ennakoivia tutkimuksia. Ainakin yksi lääketieteellinen ammattijärjestö, Radiological Society of North America, on julkaissut ohjeet 3D-tulostuksen hyödyntämisestä hoitopaikassa. Niihin sisältyy suosituksia siitä, miten lääketieteellisestä kuvantamisesta tuotettuja 3D-tulostettuja anatomisia malleja voidaan tuottaa johdonmukaisesti ja turvallisesti, sekä kriteerejä, joiden perusteella 3D-tulostettuja anatomisia malleja voidaan käyttää kliinisesti tarkoituksenmukaisella tavalla diagnoosikäyttöön.23 Muut ammattijärjestöt saattavat seurata esimerkkiä, kun 3D-tulostus yleistyy kliinisissä sovelluksissa; tällaisilla ohjeilla ei kuitenkaan ole sääntelyn voimaa.
FDA:n valvonnan haasteet
3D-tulostus tarjoaa ainutlaatuisia mahdollisuuksia biolääketieteelliselle tutkimukselle ja lääkinnällisten tuotteiden tuotekehitykselle, mutta se aiheuttaa myös uusia riskejä ja valvontahaasteita, koska se mahdollistaa pitkälle räätälöityjen tuotteiden hajautetun valmistuksen – jopa erittäin riskialttiiden tuotteiden, kuten implantoitavissa olevien laitteiden – valmistuksen organisaatioissa tai yksilöissä, jotka voivat olla kokeneempia FDA:n säännöksistä. Viraston tehtävänä on varmistaa, että valmistajat noudattavat hyviä tuotantokäytäntöjä ja että niiden valmistamat tuotteet täyttävät lakisääteiset turvallisuutta ja tehokkuutta koskevat vaatimukset. Kun rekisteröityjen lääkkeiden, biologisten lääkkeiden tai laitteiden valmistajat käyttävät 3D-tulostusta keskitetyissä tiloissa, jotka ovat FDA:n tarkastuksen alaisia, 3D-tulostus ei poikkea muista valmistustekniikoista. Erityisesti lääkinnällisten laitteiden 3D-tulostuksen osalta FDA:n henkilökunta on todennut, että ”yleisnäkemys on, että kyseessä on valmistustekniikka, joka ei ole jotakin eksoottista verrattuna siihen, mitä olemme nähneet ennenkin”.24
Kun 3D-tulostusta kuitenkin käytetään lääkinnällisen tuotteen valmistamiseen hoitopaikassa, valvontavastuu voi olla epäselvempi. Vielä ei ole selvää, miten viraston olisi mukautettava sääntelyvaatimuksiaan sen varmistamiseksi, että nämä 3D-tulostetut tuotteet ovat turvallisia ja tehokkaita aiottuun käyttötarkoitukseensa. FDA ei suoraan sääntele lääketieteen harjoittamista, jota valvovat ensisijaisesti osavaltioiden lääkelautakunnat. Viraston toimivaltaan kuuluvat pikemminkin lääkinnälliset tuotteet. Joissakin kliinisissä skenaarioissa, joissa 3D-tulostusta saatetaan käyttää, kuten leikkauksen suunnittelussa käytettävän anatomisen mallin tulostamisessa tai kenties jonain päivänä ihmiskudoksen tulostamisessa elinsiirtoja varten, tuotteen ja käytännön välistä eroa ei ole aina helppo erottaa.
Tunnustaakseen tämän monitahoisuuden FDA:n laite- ja säteilyturvallisuuskeskus (Center for Devices and Radiological Health) on kehittämässä riskiperusteista viitekehystä, joka käsittää viisi potentiaalista skenaariota, joissa 3D-tulostusta voidaan käyttää lääkinnällisten laitteiden valmistukseen hoidon paikan päällä. (Ks. taulukko 1.)25
Taulukko 1. Käsitteellinen viitekehys 3D-tulostukselle hoitopisteessä
| Skenaario | Kuvaus |
|---|---|
| A) Minimaalinen riski 3D-tulostaminen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta | Tämän skenaarion piiriin kuuluvat laitteet aiheuttaisivat minimaalisen haittariskin potilaille. FDA:n on vielä määriteltävä tämä standardi, mutta se saattaa sisältää potilaan koulutukseen tai neuvontaan käytettävät mallit. |
| B) Valmistajan validoitua prosessia käyttäen suunnittelema laite: avaimet käteen -periaatteella toimiva järjestelmä | Tässä skenaariossa valmistajat myisivät hoitopisteen laitokselle käyttövalmiin paketin tai järjestelmän, joka todennäköisesti sisältää ohjelmiston, laitteiston ja prosessiparametrit. Valmistajan olisi saatava FDA:lta lupa tai hyväksyntä tuotteensa käyttämiselle hoitopaikassa, mikä edellyttäisi sen osoittamista, että tuotespesifikaatiot voidaan täyttää, kun loppukäyttäjä tekee 3D-tulostuksen. Terveydenhuoltolaitos olisi vastuussa siitä, että tuote tulostetaan valmistajan selvitettyjen tai hyväksyttyjen eritelmien mukaisesti ja että tuotetta käytetään selvitettyyn tai hyväksyttyyn käyttötarkoitukseen. |
| C) Valmistajan validoitua prosessia käyttäen suunnittelema laite: Terveydenhuollon ammattihenkilöiden valmiuksia koskevat lisävaatimukset | Tämä on samanlainen kuin edellinen skenaario, paitsi että hoitopisteen laitoksessa saatetaan suorittaa monimutkaisempia valmistus- tai jälkipainatusprosesseja. Hyväksytyssä tai hyväksytyssä laitteessa olisi todennäköisesti merkinnät, joihin sisältyisi lisäohjeita loppukäyttäjälle, ja hyväksymisprosessiin voi sisältyä myös vaatimuksia valmistajan paikan päällä tapahtuvasta testauksesta ja koulutuksesta, jotta terveydenhuollon laitoksen asianmukainen 3D-tulostus olisi helpompaa. Laitos tarvitsisi myös koulutettua henkilökuntaa ja asianmukaiset laitteet. |
| D) Valmistaja sijaitsee yhdessä hoitopaikassa | Tämä skenaario toteutuisi, kun laitteen valmistaja sijaitsee samassa hoitopaikassa tai mahdollisimman lähellä sitä. Valmistaja vastaisi suurimmasta osasta tai kaikista 3D-tulostukseen liittyvistä näkökohdista, mukaan lukien oman henkilöstön ja laitteiden käyttö. |
| E) Terveydenhuoltolaitoksesta tulee valmistaja | Tämän skenaarion piiriin kuuluisi hoitopisteen laitos, joka haluaa tulostaa laitteita, jotka eivät kuulu minimiriskiluokituksen piiriin, mutta haluaa valvoa omaa toimintaansa. Terveydenhuoltolaitoksesta tulisi 3D-tulostuksen valmistaja, ja siten se olisi todennäköisesti vastuussa kaikista sääntelyvaatimuksista sekä laitteiden kehittämisestä, suunnittelusta ja testauksesta. |
Lähteet: U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health Additive Manufacturing Working Group; The American Society of Mechanical Engineers
Balancing innovation and safety at the point of care
Kysymykset liittyvät edelleen kuhunkin hoitopaikkavalmistuksen sääntelyskenaarioon. On esimerkiksi epäselvää, miten ”minimaalinen riski” olisi arvioitava tai määritettävä. Olisiko vain luokan I laitteet katsottava vähäriskisiksi vai onko tämä määrittely luokittelusta riippumaton? Katsotaanko käyttötarkoituksen ulkopuolinen käyttö vähäiseksi riskiksi? Kuka kantaa oikeudellisen vastuun tapauksissa, joissa laitteen valmistaja ja terveydenhuollon laitos tekevät tiivistä yhteistyötä, kuten skenaarioissa B ja C, jos potilaalle voi aiheutua vahinkoa? Kuka varmistaa laitteen laadun, kun otetaan huomioon, että tietty 3D-tulostettu laite riippuu monista tekijöistä, jotka vaihtelevat terveydenhuoltolaitoksesta toiseen (mukaan lukien henkilöstö, laitteet ja materiaalit)? Valmistajan sijoittaminen terveydenhuoltolaitoksen yhteyteen herättää vastuukysymysten lisäksi kysymyksiä valmistajan ja laitoksen välisestä erosta. Lisäksi monet terveydenhuollon laitokset saattavat olla huonosti valmistautuneita täyttämään kaikki laitevalmistajille asetetut viranomaisvaatimukset, kuten laatujärjestelmäsäännökset.26
Yleisemmällä tasolla haasteita syntyy sen määrittämisessä, miten FDA:n olisi käytettävä rajalliset tarkastus- ja täytäntöönpanoresurssinsa, etenkin kun nämä tekniikat yleistyvät ja 3D-tulostettujen laitteiden valmistus hajautuu. Lisäksi kun teknologia kehittyy ja mahdollistaa mahdollisesti räätälöityjen hoitojen, kuten lääkkeiden ja biologisten tuotteiden, kehittämisen, FDA:n muiden keskusten on otettava kantaa 3D-tulostukseen. Viraston on ehkä määriteltävä uusi sääntelykehys, jolla varmistetaan näiden yksilöllisten tuotteiden turvallisuus ja tehokkuus.
Johtopäätökset
3D-tulostaminen tarjoaa merkittäviä lupauksia terveydenhuollon alalla erityisesti siksi, että sen avulla voidaan valmistaa pitkälle räätälöityjä tuotteita hoitopisteessä. Tämä skenaario asettaa kuitenkin myös haasteita riittävälle valvonnalle. Kun 3D-tulostus otetaan laajemmin käyttöön, sääntelyn valvonnan on sopeuduttava, jotta se pysyy mukana ja varmistetaan, että tämän teknologian hyödyt ovat suuremmat kuin mahdolliset riskit.