Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Kliinisen onkologian farmaseutti
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Kohdunkaulan syöpä on edelleen yleinen sairaus, ja sen osuus kaikista syöpädiagnooseista maailmanlaajuisesti on lähes 10 prosenttia. Kohdunkaulan syövän tiedetään liittyvän ihmisen papilloomavirukseen (HPV), erityisesti korkean riskin (HR) kantoihin, kuten HPV 16 ja 18. HPV-infektio on väestössä yleinen. Useimmat HR-HPV-infektiot kuitenkin häviävät ilman toimenpiteitä noin 6-18 kuukaudessa. Vaikka 9-valenttisen HPV-rokotteen käyttö voi vähentää HR-HPV-infektioita, noin 10 prosentilla naisista on pysyviä HR-HPV-infektioita. Jatkuvat HR-HPV-infektiot aiheuttavat näille potilaille suuren riskin sairastua kohdunkaulan syöpään, koska rokote ei tehoa potilaisiin, jotka ovat jo saaneet HR-kantojen tartunnan. Ainoat käytettävissä olevat toimenpiteet pysyvien HR-HPV-infektioiden hoitamiseksi ovat paikalliset kirurgiset toimenpiteet, mutta poistetut vauriot uusiutuvat usein.
Viime aikoina kiinnostus isännän immuunijärjestelmän muokkaamiseen HR-HPV-infektion hävittämiseksi on lisääntynyt. Judith A. Smith ja kollegat arvioivat AHCC:n, shiitake-sienestä (Lentinula edodes mycelia) valmistetun uutteen, vaikutusta.1 Eläinkokeissa AHCC:llä on havaittu immuunijärjestelmää muokkaavia vaikutuksia, kuten CD4- ja CD8-T-solujen antigeeni-aktivaation tehostaminen sekä luonnollisten tappajasolujen ja muiden antigeenispesifisten T-solujen tuotannon lisääminen. Kliinisissä tutkimuksissa AHCC:llä on osoitettu olevan kyky vähentää infektioriskiä ja parantaa infektioihin liittyviä oireita. Tämän tutkimuksen hypoteesina oli, että AHCC:n lisääminen muokkaisi isännän immuunijärjestelmää, jotta krooninen HR-HPV-infektio voitaisiin tehokkaasti poistaa. Tämä tutkimus on ainutlaatuinen siinä mielessä, että siinä arvioitiin tätä hypoteesia penkistä vuodeosastolle tarkastelemalla in vitro -tutkimuksia, in vivo -hiiritutkimuksia ja ihmistutkimuksia, mikä osoittaa tehokkaan translaatiolääketieteellisen lähestymistavan.
Smith ja kollegat pyrkivät ensin osoittamaan AHCC-lisäyksen tehokkuuden in vitro. Neljää ihmisen kohdunkaulan syövän solulinjaa, mukaan lukien SiHa (HPV 16/18 -positiivinen) ja C-33A (HPV-negatiivinen), hoidettiin kerta-annoksella AHCC:tä pitoisuudella 0,42 mg/ml (arvio kliinisesti merkityksellisestä pitoisuudesta plasmassa valmistajan suositteleman 3 gramman oraalisen annoksen jälkeen). AHCC tukahdutti HR-HPV:n ilmentymistä ensimmäisten 24 tunnin aikana, mutta ilmentyminen palautui 48 tuntiin mennessä. Kun AHCC-lisää annettiin tällä pitoisuudella 24 tunnin välein 7 peräkkäisen päivän ajan, HR-HPV-ekspressio kuitenkin hävisi.
In vivo hiiritutkimuksissa AHCC:tä annettiin annoksena 50 mg/kg kerran päivässä 60 päivän ajan, ja siihen liittyi HR-HPV-ekspression häviäminen, joka säilyi vielä 30 päivän kuluttua lisäannoksen lopettamisesta. Smith ja kollegat suorittivat sitten kaksi pilottitutkimusta potilailla, joilla oli vahvistettu krooninen HR-HPV-infektio, joka oli määritelty yli 2 vuotta kestäneeksi infektioksi. Näiden tutkimusten ensisijaisena tavoitteena oli määrittää AHCC-lisäyksen onnistumisprosentti, joka määriteltiin niiden naisten osuutena, joilla ei ollut HR-HPV-infektiota 6 kuukauden kuluttua lisäyksen aloittamisesta. Ensimmäisessä pilottitutkimuksessa potilaille annettiin AHCC-lisää 3 grammaa suun kautta kerran päivässä tyhjään mahaan. Immuunivastetta koskevien tietojen perusteella annosteluaikaa pidennettiin 3-6 kuukauden jatkuvaan AHCC-lisäykseen, ja AHCC-lisäystä vaadittiin 1 kuukausi ensimmäisen negatiivisen HR-HPV-tuloksen jälkeen. Kuusi potilasta suoritti tämän annostelustrategian, ja heistä neljä potilasta pystyi poistamaan HR-HPV-infektion pysyvästi (ei HR-HPV-DNA:ta yli 30 päivään lisäravinteen antamisen jälkeen). Tämän annostelustrategian yhteydessä ei raportoitu haittavaikutuksia. Lisäksi saatiin päätökseen pilottitutkimus, jossa AHCC:tä täydennettiin 1 grammalla suun kautta kerran päivässä tyhjään vatsaan 6-8 kuukauden ajan sen selvittämiseksi, olisivatko pienemmät annokset myös tehokkaita. Yhdeksän potilasta suoritti tämän pilottitutkimuksen, ja heistä neljällä potilaalla HR-HPV poistui pysyvästi. Kuten toisessa pilottitutkimuksessa, myös tässä annostelustrategiassa ei raportoitu haittavaikutuksia.
Kummassakin ihmisillä tehdyssä pilottitutkimuksessa mitattiin interferoni-beeta-suppressiota, ja tason <25 pg/ml todettiin olevan HR-HPV-infektion onnistuneen puhdistumisen merkkipaalu, joka on havaittu muiden kroonisten virusinfektioiden puhdistumisessa. Kyky tukahduttaa interferoni beeta ja säädellä interferoni gamma on AHCC:n immuunimodulaation määritelty mekanismi, joka johtaa kroonisten HR-HPV-infektioiden puhdistumiseen. Ihmisillä tehdyissä pilottitutkimuksissa AHCC:n 3 gramman annostuksella saavutettiin vaste hieman nopeammin ja johdonmukaisemmin kuin pienemmällä AHCC-annoksella, ja sen siedettävyys oli hyvä. Vahvistavat vaiheen 2 satunnaistetut kaksoissokkoutetut lumekontrolloidut tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä, jotta AHCC:n teho HR-HPV:n puhdistumisessa suuremmassa potilasryhmässä voitaisiin määrittää tarkemmin.
Tämä ”bench-to-bedside” -lähestymistapa mahdollisti sen, että Smith ja tutkimusryhmä pystyivät määrittelemään laboratoriossa tehon, joka voitiin siirtää suoraan potilashoitoon kliinisessä ympäristössä. Tällä hetkellä ei ole saatavilla lääkkeitä kroonisten HR-HPV-infektioiden hävittämiseksi, ja nämä potilaat edustavat naisia, joilla on suuri riski sairastua kohdunkaulan syöpään. Tässä tutkimuksessa Smith ja kollegat pystyivät osoittamaan AHCC:n in vitro -tehokkuuden HR-HPV-dna:n puhdistamisessa, minkä jälkeen HR-HPV-infektio poistui noin 40-60 prosentilla pilottitutkimusten potilaista. Tämä AHCC-lisä oli hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksia raportoitu. AHCC:n aiheuttaman immuunimodulaation mekanismin todettiin olevan interferoni-beeta-tasojen aleneminen, joka on havaittu muiden kroonisten virusinfektioiden yhteydessä. Tämän tutkimuksen tulokset antavat lääkäreille suunnitelmaa, jonka pohjalta he voivat laatia strategian muita tutkimuksia varten, ja ne ovat auttaneet tunnistamaan mahdollisen terapeuttisen strategian tällä kohdunkaulan syövän ennaltaehkäisyn tarpeisiin vastaamattomalla alueella.