Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ovat mallintunnistusreseptoreita (PRR), jotka ovat ratkaisevassa asemassa synnynnäisen immuunivasteen käynnistämisessä havaitsemalla mahdolliset haitalliset patogeenit. Nisäkkäillä TLR:ien määrä vaihtelee lajeittain: ihmisellä on 10 TLR:ää ja hiirellä 12 TLR:ää. Ne ovat erikoistuneet tunnistamaan bakteerien, virusten, sienten ja loisten konservoituneita molekyylirakenteita. Kullakin TLR:llä on laaja valikoima spesifisyyksiä (kuva 1).

  • TLR1, 2, 4 ja 6 tunnistavat bakteerien lipidejä
  • TLR3, 7 ja 8 tunnistavat viruksen RNA:ta
  • TLR9 tunnistaa bakteerin DNA:ta
  • TLR5 ja 10 tunnistavat bakteeri- tai loisproteiineja

TLR:t ovat tyypin I transmembraanireseptoreita, jotka koostuvat solunulkoisesta domeenista, joka osallistuu mikrobituotteen tunnistamiseen, ja sytoplasman hännässä olevasta TIR-domeenista, joka rekrytoi erilaisia signaalimolekyylejä, jotka puolestaan aktivoivat tulehdukseen ja mikrobien vastaiseen puolustukseen osallistuvien geenien transkriptiota. Kukin TLR räätälöi immuunivasteen aistimansa patogeenin mukaan.

Kuva 1

TLR:ien signalointi alkaa adaptaattoriproteiinien rekrytoitumisella niiden sytoplasman häntään.

Pääadaptaattoreita on kaksi: MYD88 ja TRIF.

  • TLR 1,2,4,5,6,7,8 ja 9 käyttävät MYD88:a
  • TLR 3 ja 4 käyttävät TRIF:iä

Lisäksi TLR1, 2, 4 ja 6 tarvitsevat MYD88:n rekrytoimiseen toista adaptaattoria TIRAP:ia ja TLR4 TRAM:ia TRIF:in rekrytoimiseksi. Nämä adaptorit rekrytoivat useita proteiineja, kuten kinaaseja, jotka käynnistävät erilaisia signalointikaskadeja.

TLR:t aktivoivat kolme pääreittiä:

  • MAP-kinaasireitti (ERK, p38 ja JNK)
  • NFkB-reitti
  • IRF-reitti
Kuvio 2

TLR:ien välittämät signaalireitit johtavat transkriptiotekijöiden translokaatioon, kuten NFkB:n ja IRF:n tumaan, jossa ne aktivoivat useiden immuunivasteeseen osallistuvien geenien transkriptiota, mikä lopulta johtaa patogeenin eliminointiin.

Seuraavassa on lueteltu joitakin TLR-stimulaation indusoimia tekijöitä:

  • Pro-inflammatoriset sytokiinit, kuten IL-6, TNF-alfa ja IL-12
  • Anti-inflammatoriset sytokiinit, kuten IL-10

Nämä sytokiinit muokkaavat T-soluvastausta.

  • I-tyypin IFN:t, jotka osallistuvat anti-virusreaktioihin
  • Kemokiinit, jotka houkuttelevat muita immuunisoluja infektiokohtaan
  • Kemokiinireseptorit, jotka mm, mahdollistavat TLR-aktivoitujen solujen siirtymisen imusolmukkeisiin
  • Antimikrobiset molekyylit
  • Ko-stimulatoriset molekyylit, kuten CD80/86 ja CD40, jotka osallistuvat T-solujen aktivoitumiseen antigeenin esittelevien solujen toimesta

TLR-signaalinanto on tärkeää myös antigeenin vastaanoton ja esittelyn tehostamiseksi.

Huolimatta siitä, että eri TLR:illä on useita yhteisiä signaalireittejä, ne pystyvät kuitenkin säätämään kunkin signaalikaskadin laatua, voimakkuutta ja kestoa luodakseen immuunivasteen, joka on spesifinen sen patogeenin kannalta, jota ne aistivat

.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.