Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) ovat mallintunnistusreseptoreita (PRR), jotka ovat ratkaisevassa asemassa synnynnäisen immuunivasteen käynnistämisessä havaitsemalla mahdolliset haitalliset patogeenit. Nisäkkäillä TLR:ien määrä vaihtelee lajeittain: ihmisellä on 10 TLR:ää ja hiirellä 12 TLR:ää. Ne ovat erikoistuneet tunnistamaan bakteerien, virusten, sienten ja loisten konservoituneita molekyylirakenteita. Kullakin TLR:llä on laaja valikoima spesifisyyksiä (kuva 1).
- TLR1, 2, 4 ja 6 tunnistavat bakteerien lipidejä
- TLR3, 7 ja 8 tunnistavat viruksen RNA:ta
- TLR9 tunnistaa bakteerin DNA:ta
- TLR5 ja 10 tunnistavat bakteeri- tai loisproteiineja
TLR:t ovat tyypin I transmembraanireseptoreita, jotka koostuvat solunulkoisesta domeenista, joka osallistuu mikrobituotteen tunnistamiseen, ja sytoplasman hännässä olevasta TIR-domeenista, joka rekrytoi erilaisia signaalimolekyylejä, jotka puolestaan aktivoivat tulehdukseen ja mikrobien vastaiseen puolustukseen osallistuvien geenien transkriptiota. Kukin TLR räätälöi immuunivasteen aistimansa patogeenin mukaan.
TLR:ien signalointi alkaa adaptaattoriproteiinien rekrytoitumisella niiden sytoplasman häntään.
Pääadaptaattoreita on kaksi: MYD88 ja TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 ja 9 käyttävät MYD88:a
- TLR 3 ja 4 käyttävät TRIF:iä
Lisäksi TLR1, 2, 4 ja 6 tarvitsevat MYD88:n rekrytoimiseen toista adaptaattoria TIRAP:ia ja TLR4 TRAM:ia TRIF:in rekrytoimiseksi. Nämä adaptorit rekrytoivat useita proteiineja, kuten kinaaseja, jotka käynnistävät erilaisia signalointikaskadeja.
TLR:t aktivoivat kolme pääreittiä:
- MAP-kinaasireitti (ERK, p38 ja JNK)
- NFkB-reitti
- IRF-reitti
TLR:ien välittämät signaalireitit johtavat transkriptiotekijöiden translokaatioon, kuten NFkB:n ja IRF:n tumaan, jossa ne aktivoivat useiden immuunivasteeseen osallistuvien geenien transkriptiota, mikä lopulta johtaa patogeenin eliminointiin.
Seuraavassa on lueteltu joitakin TLR-stimulaation indusoimia tekijöitä:
- Pro-inflammatoriset sytokiinit, kuten IL-6, TNF-alfa ja IL-12
- Anti-inflammatoriset sytokiinit, kuten IL-10
Nämä sytokiinit muokkaavat T-soluvastausta.
- I-tyypin IFN:t, jotka osallistuvat anti-virusreaktioihin
- Kemokiinit, jotka houkuttelevat muita immuunisoluja infektiokohtaan
- Kemokiinireseptorit, jotka mm, mahdollistavat TLR-aktivoitujen solujen siirtymisen imusolmukkeisiin
- Antimikrobiset molekyylit
- Ko-stimulatoriset molekyylit, kuten CD80/86 ja CD40, jotka osallistuvat T-solujen aktivoitumiseen antigeenin esittelevien solujen toimesta
TLR-signaalinanto on tärkeää myös antigeenin vastaanoton ja esittelyn tehostamiseksi.
Huolimatta siitä, että eri TLR:illä on useita yhteisiä signaalireittejä, ne pystyvät kuitenkin säätämään kunkin signaalikaskadin laatua, voimakkuutta ja kestoa luodakseen immuunivasteen, joka on spesifinen sen patogeenin kannalta, jota ne aistivat
.