Merkitys: E-kadheriini (CDH1) on syöpäalttiusgeeni, joka mutatoituu perheissä, joissa esiintyy kliinisesti määritelty perinnöllinen diffuusi mahasyöpä (HDGC). Luotettavat arviot syöpäriskistä ja -spektristä sukusolumutaation kantajilla ovat olennaisen tärkeitä hoidon kannalta. Perheissä, joissa ei ole CDH1-mutaatioita, geneettiseen riskiin perustuva stratifiointi ei ole ollut mahdollista, minkä vuoksi kliiniset vaihtoehdot ovat rajalliset.
Tavoitteet: Johdetaan tarkat arviot maha- ja rintasyöpäriskeistä CDH1-mutaation kantajilla ja määritetään, liittyvätkö muiden geenien sukusolumutaatiot HDGC:hen.
Suunnittelu, asetelma ja osallistujat: CDH1:n sukusolumutaatioiden testaus suoritettiin 183 indeksitapaukselle, jotka täyttivät HDGC:n kliiniset kriteerit. Penetranssi saatiin 75 mutaatiopositiivisesta perheestä tästä ja muista kohorteista, joihin kuului 3858 koehenkilöä (353:lla oli mahasyöpä ja 89:llä rintasyöpä). Sukusolujen DNA:ta 144:ltä HDGC-koehenkilöltä, joilla ei ollut CDH1-mutaatioita, seulottiin 55:n syöpään liittyvän geenin osalta multipleksoidulla kohdennetulla sekvensoinnilla.
Tärkeimmät tulokset ja toimenpiteet: Tarkat arviot CDH1-mutaation kantajien maha- ja rintasyöpäriskeistä ja muiden syöpäalttiusgeenien suhteellisesta osuudesta familiaalisissa mahasyövissä.
Päätelmät ja merkitys: Tämä on suurin raportoitu sarja CDH1-mutaation kantajista, ja se tarjoaa tarkempia arvioita ikään liittyvistä maha- ja rintasyöpäriskeistä, mikä parantaa sairastumattomien kantajien neuvontaa. HDGC-perheissä, joissa ei ole CDH1-mutaatioita, olisi harkittava CTNNA1:n ja muiden kasvainsuppressorigeenien testausta. Kliinisesti määritellyissä HDGC-perheissä voi esiintyä mutaatioita geeneissä (esim. BRCA2), joilla on erilaiset kliiniset seuraukset kuin CDH1:llä. Siksi ehdotamme, että HDGC-oireyhtymä voidaan ehkä parhaiten määritellä CDH1:n ja siihen läheisesti liittyvien geenien mutaatioiden perusteella eikä niinkään kliinisten kriteerien avulla, jotka kattavat perheet, joilla on heterogeeninen alttiusprofiili.