Gentamysiini: annostelu ja seuranta

Gentamysiini on aminoglykosidi-antibiootti, jota käytetään yleisesti infektioiden hoidossa ja kirurgisessa profylaksiassa. Se ei imeydy suolistosta, kun sitä annetaan suun kautta, ja siksi se annetaan pääasiassa lihaksensisäisenä tai laskimonsisäisenä injektiona. Gentamisiini voi aiheuttaa vakavia annokseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten nefrotoksisuutta ja peruuttamatonta kuulon heikkenemistä, joten on tärkeää varmistaa, että potilaat saavat oikean annoksen ja että heitä seurataan säännöllisesti.

Valmisteen käyttöaiheet

Aminoglykosideilla on bakterisidinen aktiivisuus joihinkin Gram-positiivisiin ja useimpiin aerobisiin ja fakultatiivisiin anaerobisiin Gram-negatiivisiin bakteereihin. Ne vaikuttavat estämällä proteiinisynteesiä. Kun ne ovat bakteerisolun sisällä, ne sitoutuvat ribosomin 30S-alayksikköön aiheuttaen mRNA:n lukuvirheitä, mikä johtaa bakteerien normaalin proteiinisynteesin keskeytymiseen
. Koska aminoglykosidien imeytyminen bakteereihin on riippuvainen hapesta, ne eivät siksi ole aktiivisia anaerobeja vastaan.

Gentamisiinia käytetään yleisesti virtsatieinfektioiden, sepsiksen, vatsaontelon sisäisten infektioiden, endokardiitin, lantion tulehdussairauksien ja komplisoituneiden iho-, luu- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon. Sitä käytetään usein vakavampiin gramnegatiivisiin infektioihin tai yhdessä laajakirjoisen beetalaktaamiantibiootin kanssa grampositiivisten bakteerien torjumiseksi.

Gramnegatiivisia bakteereja voi olla vaikea hoitaa niiden soluseinän monimutkaisuuden vuoksi. Soluseinää vastaan aktiivisia beetalaktaamiantibiootteja (esim. piperasilliini/tazobaktaami) voidaan ottaa samanaikaisesti aminoglykosidin soluun tunkeutumisen helpottamiseksi, mikä lisää tehoa ja kestävyyttä,

.

Amino
glykosidit voivat aiheuttaa pikkulapsille kuulo- tai tasapainohermovaurioita, jos niitä käytetään raskauden toisen tai kolmannen kolmanneksen aikana, ja niitä tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää. Jos hoitoa tarvitaan, gentamysiini on suositeltavin aminoglykosidi, koska vaikka se läpäisee istukan, sitä ei ole yhdistetty kehitystoksisuuteen
. Sitä voidaan käyttää myös potilailla, jotka imettävät
.

Gentamisiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on myasthenia gravis, jossa neuromuskulaarinen transmissio voi olla heikentynyt. Sitä on myös vältettävä potilailla, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa nefrotoksisuutta (esim. siklosporiini, amfoterisiini B) ja ototoksisuutta (esim. furosemidi).

annostus

Gentamisiini annetaan yleensä hitaana bolusinjektiona kahden tai kolmen minuutin kuluessa tai laskimonsisäisenä infuusiona 30 minuutin kuluessa.

Saatavilla on erilaisia annostelusuunnitelmia, joissa kaikissa käytetään potilaan painon korjattua versiota annoksia laskettaessa. Ihanteellista ruumiinpainoa (IBW) on käytettävä kaikilla ei-lihavilla potilailla, ellei todellinen ruumiinpaino ole pienempi; näillä potilailla on käytettävä todellista ruumiinpainoa.

Aminoglykosidit eivät jakaudu rasvakudokseen, koska ne ovat erittäin hydrofiilisiä. Siksi lihavien potilaiden annostuslaskelmissa on käytettävä korjattua ruumiinpainoa (CBW) eikä IBW:tä (ks. ”Gentamysiinin ruumiinpainon laskeminen”).

Gentamysiini ja muut aminoglykosidit puhdistuvat munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää, että munuaisten toiminta arvioidaan ennen hoidon aloittamista. On tärkeää varmistaa, että käytetään tarkkaa munuaistoiminnan arvoa toksisuusriskin vähentämiseksi. Ylipainoisilla potilailla munuaistoimintaa laskettaessa on käytettävä IBWarvoa.

Gentamisiinin bakterisidinen aktiivisuus on pitoisuusriippuvainen, ja hoidossa tulisi pyrkiä huippupitoisuuteen, joka on kahdeksasta kymmenkertainen keskimääräiseen inhiboivaan pitoisuuteen
n (MIC) verrattuna.
Aminoglykosideilla on myös merkittävä post-antibioottinen vaikutus ja ne aiheuttavat bakteerien kasvun estymisen jo lyhyen altistuksen jälkeen. Tämä
merkitsee sitä, että käytetään matalien lääkepitoisuuksien jaksoja lääketoksisuuden minimoimiseksi ilman, että teho heikkenee.

Useimpien infektioiden hoidossa voidaan käyttää myös pidennettyjä intervallihoitoja (esim. kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu) perinteisempien moninkertaisten päivittäisten annostelujen sijasta, mikä vähentää toksisuuden mahdollisuutta. Tämä on suurelta osin syrjäyttänyt usean päivittäisen annostelun, ja siihen kuuluu 5 mg/kg:n annostelu, jossa käytetään Hartfordin nomogrammia, sekä yksilölliset lähestymistavat.
Pidentyneiden annosvälien hoito ei ehkä sovellu raskaana oleville tai endokardiittia sairastaville potilaille, koska näyttöä tämän annosteluohjelman käytöstä näillä potilailla ei ole. Pidennettyjä intervallihoitoja tulisi myös välttää potilailla, joilla on palovammoja yli 20 % kehon kokonaispinta-alasta, tai potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 20 ml/min.

Muut aminoglykosidit (esim. amikasiini, streptomysiini ja tobramysiini) voidaan annostella samankaltaisilla menetelmillä, mutta niissä käytetään erilaisia annos-painosuhteita.

TAULUKKO 1: Potilasryhmät, jotka mahdollisesti tarvitsevat suurennettuja annoksia
Potilasryhmä	Peruste suurennetuille annoksille
Kystinen fibroosi	Lisääntyneen solunulkoisen nesteen lisääntyminen, mikä johtaa lisääntyneeseen jakaantumistilaan, lisääntynyt eliminaatio (jopa 50 %)
Pitkät palovammat	Eliminaation lisääntyminen
Intensiivinen lääkehoito. hoito	Lisääntynyt jakautumistilavuus ja hypermetabolinen tila
Askiitit	Lisääntynyt solunulkoinen neste, johtaa lisääntyneeseen jakautumistilavuuteen
Obesiteetti	Nouseva solunulkoinen neste, joka johtaa lisääntyneeseen jakautumistilavuuteen. Näitä potilaita on seurattava tarkoin, sillä ali- ja yliannostus on helppoa

Moninkertainen vuorokausiannoshoito
käsittää gentamysiinin d
vuorokausiannoksen, joka on yhteensä 3-5 mg/kg jaettuna kolmeen annokseen. Nämä annokset on annettava lihaksensisäisenä tai hitaana laskimonsisäisenä injektiona vähintään kolmen minuutin aikana; infuusiota ei pidä käyttää, koska se voi heikentää huipputason tarkkuutta. Yleisimmin käytetty annos on 80 mg kolme kertaa päivässä. Gentamysiinipitoisuudet ennen annosta (trough) on tarkistettava 24 tunnin hoidon jälkeen (tavoite <2 mg/l) ja huippupitoisuudet on mitattava tunti annoksen jälkeen (tavoite 5-10 mg/l). Jotkin infektiot, kuten
Pseudomonas spp. saattavat vaatia suurempaa annosta korkeampien huipputasojen saavuttamiseksi.

5mg/kg annostelu
tarkoittaa, että p
potilaalle annetaan laskimonsisäinen gentamysiinin aloitusannos 5mg/kg, ellei kreatiniinipuhdistuma ole <20ml/min, jolloin on käytettävä pienempää annosta (esim. 2-3mg/kg). Kreatiniinipuhdistuman lähtötaso on tarkistettava kaikilta potilailta (ks. kohta ”Seurantavaatimukset”). Pienempien gentamysiiniannosten käyttäminen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, toksisuuden vähentämiseksi ei vaikuta hoidon tehoon
.

Annostelutiheys ja seuraavan annoksen ajankohta riippuvat potilaan munuaistoiminnasta. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on >60 ml/min, annokset on annettava 24 tunnin välein. Tätä pidennetään 36 tunnin välein niille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 40-59 ml/min, ja 48 tunnin välein niille, joiden puhdistuma on 20-39 ml/min. Potilailta, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20ml/min, gentamysiiniarvot on mitattava 48 tunnin välein, ja he saavat seuraavan annoksensa, kun arvot laskevat tasolle <1 mg/l.

Gentamysiiniarvot ennen annosta (trough-arvot) on mitattava neljä tuntia ennen seuraavaa annosta. Ennen annoksen antamista on oltava pitoisuus <1 mg/l, ennen kuin seuraava annos voidaan antaa toksisuuden minimoimiseksi. Jos läpilyöntitaso on yli 1 mg/l, annos on jätettävä ottamatta, kunnes taso laskee alle 1 mg/l. Huippupitoisuuksien mittaaminen ei yleensä ole tarpeen 5
mg/kg annostelun aikana.

Hartford
nomogrammiohjelmat perustuvat amerikkalaisen tutkimuksen tuloksiin, jossa potilaat saivat 7mg/kg gentamysiiniä ja saivat seuraavan annoksen arvioidun kreatiniinipuhdistuman perusteella. Raporttien mukaan vain 27 potilaalle (1,2 %) kehittyi nefrotoksisuutta ja kolmelle potilaalle ototoksisuutta
. Sitä ei pidä käyttää potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min.

Ensimmäinen gentamysiiniannos on annettava 7 mg/kg, ja gentamysiinipitoisuus on mitattava 6-14 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. Tätä tasoa on verrattava Hartfordin nomogrammiin (ks. ”Hartfordin gentamysiinin nomogrammi”) sopivan annosteluvälin määrittämiseksi. Jos esimerkiksi yhdeksän tunnin kuluttua potilaan seerumin gentamysiinipitoisuus on 4 mg/l, potilaan tulisi saada annos 24 tunnin välein; jos seerumin pitoisuus on 8 mg/l, annos tulisi antaa 36 tunnin välein.

Jos gentamysiinipitoisuus laskee 48 tunnin rajan yläpuolelle, Hartfordin nomogrammi ei välttämättä ole sopiva annosteluohjelma, ja yksilöllistä farmakokineettistä annostelua tulisi harkita. Jos gentamisiinia jatketaan siitä huolimatta, seuraavaa annosta ei saa antaa ennen kuin gentamisiinipitoisuus veressä on <
2 mg/l.

Jos munuaistoiminta pysyy vakiona, gentamisiinipitoisuuksia on seurattava kahdesti viikossa ja annoksia on mukautettava sen mukaisesti.

Synergiakuurit (esim, beetalaktaamiantibioottien kanssa endokardiitin hoidossa), sisältävät 1 mg/kg suonensisäistä gentamysiiniä, joka annetaan kahdeksan tunnin välein. Gentamysiinipitoisuus ennen annostelua (trough) on tarkistettava 24 tunnin kuluttua ja sen jälkeen kahdesti viikossa (tavoite <1mg/L). Myös gentamysiinin huippupitoisuudet, jotka otetaan tunnin kuluttua annostelusta, voidaan mitata (tavoite 3-5 mg/l).

Potilaan farmakokinetiikkaan perustuvaa yksilöllistä annostelua voidaan myös käyttää. Tämä tarkoittaa, että hoito räätälöidään potilaalle, mikä takaa tarkan annostelun, paremman tehon ja pienemmän toksisuuspotentiaalin. Se on hyödyllistä myös potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tämä lähestymistapa on kuitenkin monimutkainen, sillä se edellyttää kliinisten farmaseuttien ryhmän laajaa panosta osana ympärivuorokautista palvelua, ja se edellyttää tarkkaa kirjaamista annosten antoajankohdista ja tasojen säännöllisestä ottamisesta, jotta voidaan varmistaa, että tietoja tulkitaan oikein.

TAULUKKO 2: Seurantavaatimukset
Vaadittava seuranta	Perustelut	Seurannan tiheys
Lääkkeen pitoisuudet	Tehokkuus ja haittavaikutusriskin minimointi.	Aluksi päivittäin, mutta voidaan siirtyä kahteen kertaan viikossa, jos potilaan hoito on vakaa.
Munuaistoiminta	Aminoglykosidien käytön salliminen riippuu munuaistoiminnasta.	Jos lähtötilanteen munuaistoiminta on normaali, potilasta on seurattava kahdesti viikossa. Jos lähtötilanteen munuaistoiminta on häiriintynyt tai munuaistoiminta heikkenee, potilasta on seurattava päivittäin hoidon aikana.
Paino	Painon vaihtelut voivat vaikuttaa annokseen.	Paino lähtötilanteessa ja sen jälkeen viikoittain.
Kuuloaisti	Ototoksisuutta ja vestibulotoksisuutta voi esiintyä, ja ne ovat palautumattomia haittavaikutuksia.	Paino lähtötilanteessa ja viikoittain.

Haittavaikutukset ja seuranta

Kaikilta potilailta s
on tehtävä munuaisten toimintakoe ennen gentamysiinin aloittamista, ja munuaisten toiminta on arvioitava säännöllisesti (ks. ”Seurantavaatimukset”). Ennenaikaiset imeväiset ja vastasyntyneet tarvitsevat laajaa seurantaa, jos heille määrätään gentamysiiniä niiden munuaisten kypsymättömyyden vuoksi. Jos munuaistoiminta heikkenee hoidon aikana, aminoglykosidiannosta on muutettava vastaavasti.

Nestetasapainoa on seurattava tarkoin ja nestehukka on korjattava ennen hoidon aloittamista. Veren seerumiarvot on mitattava usein, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilta ja iäkkäiltä potilailta. Niitä ei saa ottaa siitä linjasta, jota käytetään lääkkeen antamiseen.

Gentamysiinin tärkeimmät haittavaikutukset ovat annokseen liittyviä. Haitallisia haittavaikutuksia ovat ototoksisuus, joka on palautumaton, ja nefroptoksisuus. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan haittavaikutuksista, kuten huimauksesta, pahoinvoinnista ja kuulon heikkenemisestä, viipymättä.

Haittavaikutukset ja toksisuus liittyvät läheisesti hoidon pitkittyneeseen kestoon. Hoito aminoglykosideilla tulisi mahdollisuuksien mukaan rajoittaa eikä se saisi ylittää seitsemää vuorokautta. Public Health Englandin ”start smart then focus” -ohjeissa suositellaan, että antibiootit tarkistetaan 48-72 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta, ja jos hoitoa halutaan jatkaa, olisi dokumentoitava uusi tarkistus tai hoidon lopettamispäivä
. Brittiläinen
National Formulary suosittelee, että hoidon kesto ei saisi ylittää seitsemää päivää.