Frontiers in Medicine

Background

Artemisia annua on kiinalainen lääkekasvi (tunnetaan myös nimellä ”qing hao” tai ”makea koiruoho”), jolla on todistetusti malariaa ehkäisevä vaikutus (1). Maailman terveysjärjestö (WHO) suosittelee artemisiiniinijohdannaisiin perustuvia yhdistelmähoitoja (ACT) komplisoitumattoman malarian hoitoon yhdessä tehokkaiden malarialääkkeiden kanssa (2). Matkailijoiden kemoprofylaksia riippuu malarian endeemisestä matkakohteesta, ja siihen kuuluu atovaakonin/proguaniilin, klorokiinin, doksisykliinin, meflokiinin tai primakiinin yhdistelmä (3, 4). On kuvattu tapauksia, joissa malariainfektio on saanut alkunsa artemisiiniinijohdannaisten kemoprofylaksiasta (5), eikä WHO suosittele A. annua -kasvimateriaalin käyttöä missään muodossa, tee mukaan luettuna, malarian hoitoon tai ennaltaehkäisyyn (6).

Yrtti- ja ravintolisiä (HDS) käytetään yhä enemmän kaikkialla maailmassa, ja HDS:ien aiheuttamat maksavauriot ovat kasvava huolenaihe (7). Huolimatta ACT-lääkkeiden laajamittaisesta käytöstä malariaa endeemisillä alueilla artemisiniinijohdannaisten aiheuttamat maksavauriot ovat harvinaisia (8, 9). Kumar raportoi tapauksesta, jossa potilaalle kehittyi kolestaattinen maksavaurio kuusi viikkoa sen jälkeen, kun hän oli ottanut suun kautta artemisiiniiniä sisältävää kasviperäistä lisäravinetta yleisen terveyden ylläpitämiseksi (10). Artemisia annua -valmisteen aiheuttamaan maksavaurioon liittyy muutamia muita julkaisuja (9, 11-14). Kiinalainen kiinalaisen lääketieteen yhdistys on hiljattain ehdottanut kliinistä ohjeistusta, jonka avulla voidaan arvioida syy-yhteyttä ja tehdä diagnoosi yrttien aiheuttamasta maksavauriosta (15). Esittelemme tapauksen akuutista kolestaattisesta maksatulehduksesta, joka johtui Artemisia-teen nauttimisesta sytostaattiprofylaksiana Etiopiasta palaavalla potilaalla.

Tapauskuvaus

Sveitsiläisen Baselin yliopistollisen sairaalan päivystyspoliklinikalle esiteltiin 51-vuotias mies, jolla oli ollut huonovointisuutta, vatsavaivoja, kelluvaa keltaista jakkaraa, keltarauhasen keltaisuutta, keltatautia ja sappinokkosihappomyrkytystä, joiden kesto oli kestänyt 4 päivää, ja joka oli menettänyt 6-8 kiloa painostaan viimeisten kuuden viikon aikana. Hän oli palannut 4 viikon matkalta Etiopiasta 3 viikkoa ennen hoitoon hakeutumista. Etiopiassa ollessaan hän nautti päivittäin 1,25 g Artemisia annua -jauheteetä malarian sytostaattiprofylaksiana. Noin 90 prosentissa tapauksista hän laimensi jauheen kiehuvaan veteen, lopuissa 10 prosentissa jauhe nautittiin ruokaan sekoitettuna. Lisäravinne oli ostettu Internetin kautta. Potilas antoi meille pakkauksen, jossa oli alun perin ollut 50 g tummanvihreää jauhetta (kuva 1). Esittelyhetkellä säiliössä oli 2 g, mikä osoittaa, että hän oli nauttinut yhteensä 48 g. Etiopiassa oleskelunsa aikana hän oli nauttinut myös muita teen kaltaisia valmisteita. Tietojemme mukaan näihin aineisiin liittyvää maksatoksisuutta ei ole kuvattu. Hän kielsi käyttävänsä muita reseptilääkkeitä, reseptivapaita lääkkeitä tai kasviperäisiä lääkkeitä. Hänellä ei ollut aiemmin tai suvussa maksasairauksia, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä tai virushepatiitin riskitekijöitä. Hän kertoi, että hänen vaimonsa, joka oli hänen mukanaan Etiopian-matkalla, oli myös käyttänyt Artemesia annua -teetä malariaprofylaksia varten. Hän pysyi koko ajan terveenä.

Hän oli merkittävää keltaisuutta lukuun ottamatta hyvässä yleiskunnossa, ja hänen elintoimintonsa olivat merkitsemättömät (kuumeeton, verenpaine, syke ja hengitystaajuus normaalit).

Laboratoriokokeet osoittivat: alaniiniaminotransferaasi (ALAT) 91 U/L (normaali, 9-59); aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) 42 U/L (normaali, 9-34); emäksinen fosfataasi (ALP) 151 U/L (normaali, 40-130); gammaglutamyylitransferaasi (GGT) 416 U/L (normaali, 12-68); bilirubiini yhteensä 186.6 μmol/l (normaali, 0-24) (konjugoitu bilirubiini 168,5 μmol/l); ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) 0,9 (normaali, 0,9-1,3). Sappihappotaso oli kohonnut al-tasolle 460,5 μmol/l (normaali, 0-8,0). Verenkuva ja c-reaktiivinen proteiini olivat normaalit. Lievää hyponatremiaa ja hypokloremiaa esiintyi, mikä vastaa potilaan lisääntynyttä veden saantia edellisinä päivinä. Serologiset testit akuutin A-, B-, C- ja E-hepatiitin, Epstein-Barr-viruksen ja sytomegalovirusinfektion varalta olivat negatiiviset. Koeruloplasmiini oli normaali. Maksaspesifiset autovasta-aineet (ydinvasta-aine, neutrofiilivasta-aine, sileän lihaksen vasta-aine, antimitokondriovasta-aine, proteinaasi 3 -vasta-aine ja myeloperoksidaasivasta-aine) olivat negatiivisia, ja IgA-, IgM- ja IgG-arvot olivat normaalialueella. Vatsan ultraäänitutkimus osoitti normaalia maksan parenkyymiä, verisuonia ja sappitiehyitä. Maksan elastografia oli koholla (FibroScan, 12,7 kPa, normaali alue <5 kPa).

Potilas arvioitiin myös Sveitsin trooppisen ja kansanterveyslaitoksessa erilaisten mahdollisten infektioperäisten perussairauksien varalta. Rickettsia-täpläkuumeen vasta-aineet olivat positiivisia, mutta tämän ei katsottu liittyvän kliiniseen taudinkuvaan, eikä antibioottihoitoa aloitettu.

Alustava maksabiopsia osoitti portaalista hepatiittia, johon liittyi sappiteiden lymfosyyttinen infiltraatio ja diffuusi intra-kanalikulaarinen ja sytoplasman sisäinen bilirubinostaasi. Fibroosia tai loismateriaalia ei havaittu (kuvat 2A,B). Perifeerisen veren leukosyyttien DNA:sta tehdyssä seuraavan sukupolven sekvensointianalyysissä perifeerisen veren leukosyyttien DNA:n geneettisten varianttien löytämiseksi geeneistä, jotka koodaavat kolmea tärkeintä sappihappojen homeostaasiin vaikuttavaa maksansiirtäjää, nimittäin BSEP:tä, MDR3:a ja FIC1:tä, ei löytynyt mitään tyypillisesti perinnöllisiin kolestaattisiin maksasairauksiin liitettyjä variantteja.

Artemisia-teen toksikologinen analyysi nestekromatografia-massaspektrometrialla ja kaasukromatografia-massaspektrometrialla paljasti seuraavat ainesosat: arteannuin b, deoksiartemisiini, kamferi ja skopoletiini.

Hoito prednisonilla 20 mg kahdesti päivässä ja ursodeoksikolihapolla 500 mg kahdesti päivässä aloitettiin. Jatkuvan keltaisuuden sekä bilirubiinin nousun vuoksi 4 viikon aikana hoidosta huolimatta tehtiin toinen maksabiopsia. Toisessa biopsiassa todettiin vakava intrasytoplasmaattinen sekä intrakanalikulaarinen bilirubinostaasi, ja tulehdus oli vain minimaalinen verrattuna ensimmäiseen biopsiaan (kuvat 2C, D). Kortikosteroidihoito lopetettiin, ursodeoksikolihappoa jatkettiin keltaisuuden häviämiseen ja bilirubiinin (15,3 μmol/l) normalisoitumiseen (kuva 3) sekä sappihappojen merkitykselliseen vähenemiseen (19,5 μmol/l) asti, mikä tapahtui kolme kuukautta taudin puhkeamisen jälkeen.

Tapauksesta ilmoitettiin Sveitsin kansallisen lääkevalmisteviranomaisen (Swissmedic) lääkevalvontayksikölle. Osallistujalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus tämän tapausselostuksen julkaisemiseen.

Keskustelu

Artemisiinijohdannaiset ovat malarian hoidon mutta ei kemoterapian kulmakivi (2). Huolimatta niiden laajasta käytöstä artemisiini-derivaattojen maksavaurioita on kuvattu harvoin (8, 10). Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tapausselostus akuutista kolestaattisesta hepatiitista, joka johtui Artemisia annua -teen nauttimisesta.

Kasvi- ja ravintolisien aiheuttama maksavaurio on kasvavan mielenkiinnon kohteena, koska HDS-valmisteita käytetään yhä enemmän maailmanlaajuisesti (7). HDS:ien nauttimista pidetään usein vaarattomana, mutta niiden käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu yhä useammin haittavaikutuksia (16). Koska HDS:ien pitoisuutta ja koostumusta ei useinkaan ilmoiteta tuoteselosteissa, tuotteen ainesosien laatu ja määrä jäävät tuntemattomiksi. Tapauksessamme diagnoosi Artemisia annua -teen käytöstä johtuvasta HDS:n aiheuttamasta maksavauriosta perustui siihen, että altistumisen ja haittavaikutuksen kehittymisen välillä oli vahva ajallinen yhteys ja että muita mahdollisia syitä ei ollut. Laskimme kausaalisuuden arviointipisteet RUCAM-menetelmän (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (17) mukaisesti ja saimme pistemääräksi 6, joka vastaa ”todennäköistä” syy-yhteyttä epäiltyyn lääkkeeseen. Eri kohdat pisteytettiin seuraavasti: alkamisaika (+2), kulku (+1), riskitekijät (+1), samanaikaiset lääkkeet (-1), muiden maksavaurion syiden poissulkeminen (+2), aiemmat tiedot lääkkeen hepatotoksisuudesta (+1), vaste uudelleenkäytölle (0). Muita tunnistettavia maksasairauden etiologioita ei ollut.

Kumarin aiemmin kuvaamassa tapauksessa esiintyi maksavaurion hepatosellulaarinen malli, jota seurasi pitkittynyt kolestaattinen vaihe (10). Potilaallamme ilmeni pääasiassa kolestaattinen maksavaurio 5 viikkoa Artemisia annua -teen ensimmäisen nauttimisen jälkeen. Oletamme, että luonnollinen kulku oli samanlainen kuin Kumarin tapauksessa, mutta että potilaamme sairastui maksavaurion kehittymisen myöhemmässä vaiheessa. Nautitun yrttiteen toksikologisessa analyysissä tunnistimme lisäksi skopoletiinia ja kamferia, joita esiintyy luonnostaan Artemisia annua -teessä (18, 19) ja jotka ovat saattaneet vaikuttaa kolestaattisen maksavaurion puhkeamiseen.

Artemisiinin johdannaisten aiheuttaman maksavaurion mekanismi on edelleen epäselvä. Artemisiae spp:n kemiallisia komponentteja ovat haihtuvat öljyt, flavonoidit, tanniinit, triterpeenit ja polysakkaridit. Artemisiae spp:stä peräisin olevilla haihtuvilla öljyillä on voimakkaita farmakologisia vaikutuksia ja myrkyllisyyttä, ja äskettäisessä bioinformatiikan lähestymistavassa tunnistettiin erilaisia reittejä, jotka voivat olla mukana maksavaurion kehittymisessä (20). Alttius lääkkeiden aiheuttamalle kolestaattiselle maksavauriolle on yhdistetty sappisuolan vientipumpun polymorfismiin (21, 22). Sen vuoksi etsimme sappihaponkuljettajien variantteja seuraavan sukupolven sekvensoinnilla. Emme havainneet deletioita, duplikaatioita tai patologisia variantteja ABCB11-, ATP8B1- ja ABCB4-geenisekvensseissä (koodaavilla ja rinnakkaisilla alueilla), jotka koodaavat BSEP:tä, FIC1:tä ja MDR3:a (kuva 4). Useita yhteisiä sekvenssivariantteja kuitenkin tunnistettiin. Potilaallamme oli homotsygoottisesti ABCB11-geenin variantti . On keskusteltu siitä, liittyykö tämä polymorfismi hyvänlaatuiseen toistuvaan ja/tai etenevään tuttuun maksansisäiseen kolestaasiin ja raskauden aikaiseen maksansisäiseen kolestaasiin (23, 24). Lisäksi toinen ABCB11-geenin yleinen variantti havaittiin heterotsygoottisena . Tämä variantti on yhdistetty vähentyneeseen proteiinin ilmentymiseen (25) ja primaariseen sappikirroosiin (26, 27). Molemmat geenivariantit ovat kuitenkin aivan liian yleisiä väestössä ollakseen syyllisiä kolestaattisiin maksasairauksiin (28). Transkriptomin systemaattinen sekvensointi voi tällaisissa tapauksissa tunnistaa variantteja geenisekvenssien muilla alueilla tai muissa geeneissä, jotka koodaavat muita maksan transportaattoreita tai sapen muodostukseen osallistuvia proteiineja, kuten ABCC2:ta, ABCC3:a, ABCC4:ää ja tiukka liitosproteiini 2:ta (tight junction protein 2, TJP2) (21) (21).

Johtopäätöksenä kuvaamme tapauksen, jossa vakava HDS:n aiheuttama kolestaattinen maksavaurio oli yhteensopiva Artemisia annua -teen nauttimisen kanssa. Olisi pyrittävä vähentämään artemisiiniinijohdannaisten käyttöä malarian ehkäisyyn, sillä se on WHO:n suositusten mukaan tehotonta ja voi lisäksi aiheuttaa haittoja. Lisäksi tapaus osoittaa, että ymmärryksemme HDS:n aiheuttaman maksavaurion patofysiologiasta ja alttiudesta on vielä riittämätön.

Tietojen saatavuusilmoitus

Kaikki tämän tutkimuksen tietokokonaisuudet sisältyvät käsikirjoitukseen/täydentäviin tiedostoihin.

Eettiset näkökohdat

Eettistä tarkastusta ja hyväksyntää ei vaadittu tässä raportoitavaan yksittäiseen kliiniseen tapauskertomukseen paikallisen lainsäädännön ja laitosvaatimusten mukaisesti. Potilas/osallistuja antoi kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa osallistumiseen.

Author Contributions

FR-R kirjoitti käsikirjoituksen ensimmäisen luonnoksen. SH, CB, AL-T, MZ ja AJ kirjoittivat käsikirjoituksen osia. FR-R, SH, SR, MZ, KR, JB, AJ, MH, AL-T, LT ja CB osallistuivat potilaan kliiniseen hoitoon, käsikirjoituksen tarkistamiseen, lukivat ja hyväksyivät toimitetun version.

Interintäristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus suoritettiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.