PDT:tä varten on olemassa monia valoherkisteitä. Ne jakautuvat porfyriineihin, kloriineihin ja väriaineisiin. Esimerkkejä ovat aminolevuliinihappo (ALA), piiftalosyaniini Pc 4, m-tetrahydroksifenyylikloriini (mTHPC) ja mono-L-aspartyylikloriini e6 (NPe6).
Kliiniseen käyttöön kaupallisesti saatavilla olevia fotosensitisaattoreita ovat muun muassa Allumera, Fotofriini, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview ja Laserfyrin ja muita on kehitteillä, esim.esim. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex ja Azadipyrromethenes.
Fotosensibilisaattoreiden suurin ero on se, mihin solun osiin ne kohdistuvat. Toisin kuin sädehoidossa, jossa vaurio kohdistuu solun DNA:han, useimmat fotosensitisaattorit kohdistuvat muihin solun rakenteisiin. Esimerkiksi mTHPC paikallistuu ydinkuoreen. ALA sen sijaan lokalisoituu mitokondrioihin ja metyleenisininen lysosomeihin.
Sykliset tetrapyrroliset kromofooritEdit
Sykliset tetrapyrroliset molekyylit ovat fluorofooreja ja valonherkisteitä. Syklisillä tetrapyrrolijohdannaisilla on luontainen samankaltaisuus elävässä aineessa luonnossa esiintyvien porfyriinien kanssa.
PorfyriinitEdit
Porfyriinit ovat ryhmä luonnossa esiintyviä voimakkaasti värjäytyviä yhdisteitä, joiden nimi on peräisin kreikan kielen sanasta porphura eli violetti. Näillä molekyyleillä on biologisesti tärkeitä tehtäviä, kuten hapenkuljetus ja fotosynteesi, ja niillä on sovelluksia fluoresoivasta kuvantamisesta lääketieteeseen. Porfyriinit ovat tetrapyrrolisia molekyylejä, joiden rungon sydän on heterosyklinen makrosykli, jota kutsutaan porfiiniksi. Porfiinin perusrunko koostuu neljästä pyrrolisesta alayksiköstä, jotka ovat yhteydessä toisiinsa vastakkaisilta sivuilta (α-asemat, numeroituina 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 ja 19) neljällä metaani (CH)-sillalla (5, 10, 15 ja 20), joita kutsutaan mesohiiliatomeiksi/asemiksi. Tuloksena syntyvä konjugoitu planaarinen makrosykli voidaan substituoida meso- ja/tai β-asemissa (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 ja 18): jos meso- ja β-vedyt on substituoitu muilla kuin vetyatomeilla tai -ryhmillä, syntyviä yhdisteitä kutsutaan porfyriineiksi.
Vapaaperäisen porfyriinin kaksi sisintä protonia voidaan poistaa vahvoilla emäksillä, kuten alkoksideilla, muodostaen dianionisen molekyylin; päinvastoin, pyrroleniinin kaksi sisintä nitrogeeniä voidaan protonoida hapoilla, kuten trifluorietikkahapolla, muodostaen dikationisen välituotteen. Tetradentaatti-anioninen laji voi helposti muodostaa komplekseja useimpien metallien kanssa.
Absorptiospektroskopia Muokkaa
Porfyriinin vahvasti konjugoitunut runko tuottaa tyypillisen ultravioletti-näkyvän (UV-VIS) spektrin. Spektri koostuu tyypillisesti voimakkaasta, kapeasta absorptiokaistasta (ε > 200000 l⋅mol-1 cm-1) noin 400 nm:n kohdalla, jota kutsutaan Soret-kaistaksi tai B-kaistaksi ja jota seuraa neljä pidemmän aallonpituuden (450-700 nm), heikompaa absorptiokaistaa (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (vapaapohjaiset porfyriinit)), joita kutsutaan Q-kaistoiksi.
Soret-kaista syntyy voimakkaasta elektronisesta siirtymästä perustilasta toiseen herätettyyn singlettitilaan (S0 → S2); kun taas Q-kaista on seurausta heikosta siirtymästä ensimmäiseen herätettyyn singlettitilaan (S0 → S1). Energian häviäminen sisäisen muuntumisen (IC) kautta on niin nopeaa, että fluoresenssi havaitaan vasta ensimmäisen kiihdytetyn singlettitilan tyhjenemisestä matalamman energian perustilaan (S1 → S0).
Ihanteelliset fotosenitisaattorit Muokkaa
Fotosenitisaattorin keskeinen ominaisuus on kyky kerääntyä mieluiten sairastuneeseen kudokseen ja saada aikaan haluttu biologinen vaikutus tuottamalla sytotoksisia lajeja. Erityiskriteerit:
- Voimakas absorptio, jolla on korkea ekstinktiokerroin sähkömagneettisen spektrin punaisella/läheisellä infrapuna-alueella (600-850 nm) – mahdollistaa syvemmän kudokseen tunkeutumisen. (Kudos on paljon läpinäkyvämpi pidemmillä aallonpituuksilla (~700-850 nm). Pitkien aallonpituuksien ansiosta valo voi tunkeutua syvemmälle ja hoitaa suurempia rakenteita).
- Sopivat fotofysikaaliset ominaisuudet: korkea triplettitilan muodostumisen kvanttituotto (ΦT ≥ 0,5); korkea singlettihapen kvanttituotto (ΦΔ ≥ 0,5); suhteellisen pitkä triplettitilan elinikä (τT, μs:n alueella); ja korkea triplettitilan energia (≥ 94 kJ mol-1). On saavutettu arvot ΦT = 0,83 ja ΦΔ = 0,65 (hematoporfyriini); ΦT = 0,83 ja ΦΔ = 0,72 (etiopurpuriini); ja ΦT = 0,96 ja ΦΔ = 0,82 (tinaetiopurpuriini)
- Matalaa pimeässä tapahtuvaa myrkyllisyyttä ja häviävän pientä sytotoksisuutta valon poissa ollessa. (Valonherkistimen ei pitäisi olla haitallinen kohdekudokselle ennen hoitosäteen kohdistamista.)
- Preferenssikertyminen sairaaseen/kohdekudokseen terveeseen kudokseen nähden
- Nopea poistuminen elimistöstä toimenpiteen jälkeen
- Hyvä kemiallinen stabiilisuus: Yksittäiset, hyvin karakterisoidut yhdisteet, joiden koostumus on tunnettu ja vakio
- Lyhyt ja hyvin tuottava synteettinen reitti (helppo muuntaa usean gramman mittakaavoihin/reaktioihin)
- Yksinkertainen ja vakaa formulaatio
- Liukenee biologisiin väliaineisiin, mikä mahdollistaa laskimonsisäisen antamisen. Muussa tapauksessa hydrofiilisen annostelujärjestelmän on mahdollistettava fotosenitisaattorin tehokas ja vaikuttava kuljettaminen kohdekohtaan verenkierron kautta.
- Matalaa fotobleachingia fotosenitisaattorin hajoamisen estämiseksi, jotta se voi jatkaa singlettihapen tuottamista
- Luonnollinen fluoresenssi (Monet optiset annostelutekniikat, kuten fluoresenssispektroskopia, ovat riippuvaisia fluoresenssista).
Ensimmäinen sukupolviEdit
Ensimmäisen sukupolven fotosenitisaattoreihin HpD:hen ja Photofriniin liittyvät haitat (ihon herkkyys ja heikko absorptio 630 nm:ssä) mahdollistivat jonkin verran terapeuttista käyttöä, mutta ne rajoittivat huomattavasti sovellusta laajemmalla tautialueella. Toisen sukupolven fotosenitisaattorit olivat avainasemassa fotodynaamisen hoidon kehityksessä.
Toinen sukupolviEdit
5-AminolaevuliinihappoEdit
5-Aminolaevuliinihappo (ALA) on aihiolääke, jota käytetään useiden pinnallisten syöpäsairauksien ja kasvainten hoitoon ja kuvantamiseen. ALA on keskeinen esiaste luonnossa esiintyvän porfyriinin, heemin, biosynteesissä.
Haemia syntetisoidaan elimistön jokaisessa energiaa tuottavassa solussa, ja se on hemoglobiinin, myoglobiinin ja muiden hemproteiinien keskeinen rakenneosa. Hemin välitön esiaste on protoporfyriini IX (PPIX), joka on tehokas valoherkistäjä. Itse hem ei ole fotosensitisoija, mikä johtuu makrosyklin keskellä olevan paramagneettisen ionin koordinaatiosta, joka lyhentää merkittävästi virittyneiden tilojen elinikää.
Haemimolekyyli syntetisoidaan glysiinistä ja suksinyylikoentsyymi A:sta (suksinyylikoA). Biosynteesireitin nopeutta rajoittavaa vaihetta ohjaa tiukka (negatiivinen) takaisinkytkentämekanismi, jossa heemin pitoisuus säätelee ALA:n tuotantoa. Tämä kontrolloitu palaute voidaan kuitenkin ohittaa lisäämällä soluihin keinotekoisesti ylimääräistä eksogeenista ALA:ta. Solut reagoivat tähän tuottamalla PPIX:ää (valonherkistävää ainetta) nopeammin kuin ferrokelataasientsyymi pystyy muuttamaan sen heemiksi.
ALA, jota markkinoidaan nimellä Levulan, on osoittautunut lupaavaksi fotodynaamisessa terapiassa (kasvaimet) sekä laskimonsisäisesti että suun kautta annosteltuna että paikallisesti annosteltuna pahanlaatuisten ja ei-pahanlaatuisten dermatologisten sairauksien hoidossa, mukaan lukien psoriaasi, Bowenin tauti ja hirsutismi (vaiheen II/III kliiniset tutkimukset).
ALA kumuloituu nopeammin verrattuna muihin laskimonsisäisesti annosteltuihin antogeeneihin. Tyypilliset PPIX:n antamisen jälkeiset kasvainten kertymisen huipputasot saavutetaan yleensä muutamassa tunnissa; muiden (laskimonsisäisesti annettavien) fotosensibilisaattoreiden huipputasojen saavuttaminen voi kestää jopa 96 tuntia. ALA myös erittyy elimistöstä nopeammin (∼24 tuntia) kuin muut valoherkistimet, mikä minimoi valoherkkyyden haittavaikutukset.
Esteröityjä ALA-johdannaisia, joilla on parempi biologinen hyötyosuus, on tutkittu. Metyyli-ALA-esteri (Metvix) on nyt saatavilla tyvisolusyöpään ja muihin ihovaurioihin. Bentsyyli- (Benvix) ja heksyyliesterijohdannaisia (Hexvix) käytetään ruoansulatuskanavan syöpiin ja virtsarakon syövän diagnostiikkaan.
VerteporfiiniEdit
Bentsoporfyriinijohdannaisen monohapporengas A:ta (BPD-MA), jota markkinoidaan nimellä Visudyne (Verteporfiini, injektionesteisiin), terveysviranomaiset useilla eri oikeudenkäyttöalueilla, mukaan lukien USA:n elintarvike- ja lääkevalvontavirasto (FDA), hyväksyivät märkä-AMD:n hoitoon vuodesta 1999. Sillä on tehty myös vaiheen III kliinisiä tutkimuksia (USA) ihon ei-melanooma-ihosyövän hoitoon.
BPD-MA:n kromofoorilla on punasiirtynyt ja voimistunut pitkän aallonpituuden absorptiomaksimi noin 690 nm:ssä. Valon tunkeutuminen kudokseen tällä aallonpituudella on 50 % suurempi kuin Photofrinilla (λmax. = 630 nm).
Verteporfiinilla on muitakin etuja ensimmäisen sukupolven herkistimeen Photofriniin verrattuna. Se imeytyy nopeasti kasvaimeen (optimaalinen kasvaimen ja normaalin kudoksen suhde 30-150 minuuttia laskimonsisäisen injektion jälkeen) ja poistuu nopeasti elimistöstä, mikä minimoi potilaan valoherkkyyden (1-2 vuorokautta).
PurlytinEdit
Kloriinifotosensitisoija tinaetiopurpurinia markkinoidaan nimellä Purlytin. Purlytinilla on tehty vaiheen II kliinisiä tutkimuksia ihon metastaattisen rintasyövän ja Kaposin sarkooman hoidossa AIDS-potilailla (hankittu immuunipuutosoireyhtymä). Purlytiinia on käytetty menestyksekkäästi muiden kuin psoriaasin ja restenoosin hoitoon.
Kloriinit eroavat emäporfyriineistä pelkistetyn eksosyklisen kaksoissidoksen ansiosta, mikä vähentää konjugoidun makrosyklin symmetriaa. Tämä johtaa lisääntyneeseen absorptioon sähkömagneettisen spektrin näkyvän alueen pitkän aallonpituuden alueella (650-680 nm). Purlytiini on purpuriini; klorofyllin hajoamistuote.
Purlytiinissa on tina-atomi kelatoituneena sen keskusonteloon, mikä aiheuttaa noin 20-30 nm:n punasiirtymän (suhteessa fotofriiniin ja metalloimattomaan etiopurpuriiniin, λmax.SnEt2 = 650 nm). Purlitiinin on raportoitu paikallistuvan ihoon ja aiheuttavan fotoreaktion 7-14 päivää annostelun jälkeen.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroksifenyyli)kloriini (mTHPC) on kliinisissä tutkimuksissa pään ja kaulan alueen syöpien hoitoon kauppanimellä Foscan. Sitä on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa myös maha- ja haimasyöpien, liikakasvun, syöpäleikkauksen jälkeisen kenttästerilisaation ja antibiooteille resistenttien bakteerien torjuntaan.
Foscanin singlettihapen kvanttituotos on verrattavissa muihin kloorifotosenitisaattoreihin, mutta sen lääkeaine- ja valo-annokset ovat pienemmät (se on n. 100 kertaa fotoaktiivisempi kuin Photofrin).
Foscan voi tehdä potilaat valoherkiksi jopa 20 päivän ajan alkuperäisen valaistuksen jälkeen.
LutexEdit
Lutetiumteksafriini, jota markkinoidaan kauppanimillä Lutex ja Lutrin, on suuri porfyriinin kaltainen molekyyli. Teksafyriinit ovat paisutettuja porfyriinejä, joilla on penta-aasiydin. Se absorboi voimakkaasti 730-770 nm:n alueella. Kudoksen läpinäkyvyys on optimaalinen tällä alueella. Tämän seurauksena Lutex-pohjainen PDT voidaan (mahdollisesti) toteuttaa tehokkaammin suuremmissa syvyyksissä ja suuremmissa kasvaimissa.
Lutex on edennyt vaiheen II kliinisiin tutkimuksiin rintasyövän ja pahanlaatuisten melanoomien arvioimiseksi.
Lutexin johdannainen Antrin on läpikäynyt vaiheen I kliiniset tutkimukset verisuonten restenoosin ehkäisemiseksi sydämen pallolaajennusleikkauksen jälkeen aktivoimalla valolla vaahtosyyttejä, jotka kerääntyvät valtimolaarisiin plakkien sisään. Toinen Lutex-johdannainen, Optrin, on faasin I tutkimuksissa AMD:n hoidossa.
Teksafyriineillä on myös potentiaalia säteilyherkisteinä (ksytriini) ja kemosensitisereinä. Xsytriiniä, gadolinium-teksafyriiniä (motexafiinigadolinium), on arvioitu vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa aivometastaaseja vastaan ja vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa primaarisia aivokasvaimia vastaan.
ATMPnEdit
9-asetoksi-2,7,12,17-tetrakis-(β-metoksietyyli)-porfyseeni on arvioitu ihotautisovellusten aineeksi psoriasis vulgarista ja pinnallista ei-melanooma-ihosyöpää vastaan.
SinkkiftalosyaniiniEdit
Sinkkiftalosyaniinin liposomaalisella formulaatiolla (CGP55847) on tehty kliinisiä tutkimuksia (vaihe I/II, Sveitsi) ylemmän aerodigestiivisen kanavan levyepiteelisolusyöpää vastaan. Ftalosyaniinit (PC) ovat sukua tetra-aza-porfyriineille. Sen sijaan, että porfyriineillä olisi neljä hiiliatomia meso-asemissa, PC:llä on neljä typpiatomia, jotka yhdistävät pyrrolyyttiset alayksiköt. PC:llä on myös laajennettu konjugaattitie: bentseenirengas on fuusioitunut kunkin neljän pyrrolisen alayksikön β-asemiin. Nämä renkaat vahvistavat kromofoorin absorptiota pidemmillä aallonpituuksilla (porfyriineihin verrattuna). PC:n absorptiokaista on lähes kaksi suuruusluokkaa voimakkaampi kuin hematoporfyriinin korkein Q-kaista. Nämä suotuisat ominaisuudet sekä kyky valikoivasti funktionalisoida niiden perifeerinen rakenne tekevät PC:istä suotuisia valonherkistyskandidaatteja.
Sulfonoitu alumiininen PC-johdannainen (Photosense) on päässyt kliinisiin tutkimuksiin (Venäjä) ihon, rintojen ja keuhkojen pahanlaatuisia kasvaimia sekä ruoansulatuskanavan syöpää vastaan. Sulfonointi lisää merkittävästi PC:n liukoisuutta polaarisiin liuottimiin, myös veteen, jolloin vältytään vaihtoehtoisten levitysvälineiden tarpeelta.
PC4 on piikompleksi, jota tutkitaan verikomponenttien steriloimiseksi paksu-, rinta- ja munasarjasyöpiä sekä glioomaa vastaan.
Monien metallo-PC:iden heikkoutena on, että niillä on taipumus aggregaatiokertymään puskurivesipuskurissa (pH 7,4), jolloin niiden fotokemiallinen aktiivisuus vähenee tai häviää kokonaan. Tämä käyttäytyminen voidaan minimoida detergenttien läsnäollessa.
Metalloituja kationisia porfyratsiineja (PZ), mukaan lukien PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ ja GaPZ+, on testattu in vitro V-79-soluilla (kiinalaisen hamsterin keuhkofibroblastit). Näillä valoherkistimillä on huomattava pimeän myrkyllisyys.
NaftalosyaanitEdit
Naftalosyaanit (NC) ovat laajennettu PC-johdannainen. Niissä on ylimääräinen bentseenirengas kiinnittyneenä jokaiseen isoindoli-alayksikköön PC-rakenteen reuna-alueella. Tämän seurauksena NC:t absorboivat voimakkaasti vielä pidemmillä aallonpituuksilla (noin 740-780 nm) kuin PC:t (670-780 nm). Tämä absorptio lähi-infrapuna-alueella tekee NC:istä ehdokkaita vahvasti pigmentoituneille kasvaimille, kuten melanooma, joilla on huomattavia absorptio-ongelmia näkyvän valon suhteen.
NC-fotosensitioaineisiin liittyviin ongelmiin kuuluu kuitenkin niiden heikompi stabiilisuus, koska ne hajoavat valon ja hapen läsnä ollessa. Metallo-NC:llä, joista puuttuvat aksiaaliset ligandit, on taipumus muodostaa H-aggregaatteja liuoksessa. Nämä aggregaatit ovat fotoinaktiivisia, mikä heikentää NC:iden fotodynaamista tehoa.
PEG-PCL-kopolymeeriin (poly(etyleeniglykoli)-blokki-poly(ε-kaprolaktoni)) kiinnittynyt pii-naftalosyaniini kerääntyy selektiivisesti syöpäsoluihin ja saavuttaa maksimikonsentraation noin yhden päivän kuluttua. Yhdiste mahdollistaa reaaliaikaisen lähi-infrapuna (NIR) -fluoresenssikuvauksen, jonka ekstinktiokerroin on 2,8 × 105 M-1 cm-1, ja yhdistelmävalohoidon, jossa on kaksi fototermistä ja fotodynaamista terapiamekanismia, jotka voivat soveltua adriamysiiniresistentteihin kasvaimiin. Hiukkasten hydrodynaaminen koko oli 37,66 ± 0,26 nm (polydispersiteetti-indeksi = 0,06) ja pintavaraus -2,76 ± 1,83 mV.
Funktionaaliset ryhmätEdit
Porfyriinityyppisten kromoforien perifeerisen funktionaalisuuden muuttaminen voi vaikuttaa fotodynaamiseen aktiivisuuteen.
Diaminoplatinaporfyriineillä on korkea kasvainvastainen aktiivisuus, mikä osoittaa platinakompleksin sytotoksisuuden ja porfyriinilajin fotodynaamisen aktiivisuuden yhteisvaikutuksen.
Positiivisesti varattuja PC-johdannaisia on tutkittu. Kationisten lajien uskotaan paikallistuvan selektiivisesti mitokondrioihin.
Sinkki- ja kuparikationisia johdannaisia on tutkittu. Positiivisesti varautunut sinkkikompleksilla varustettu PC on vähemmän fotodynaamisesti aktiivinen kuin neutraali vastineensa in vitro V-79-soluja vastaan.
Vesiliukoiset kationiset porfyriinit, joissa on nitrofenyyli-, aminofenyyli-, hydroksifenyyli- ja/tai pyridiniumyyli-funktionaalisia ryhmiä, osoittavat vaihtelevaa sytotoksisuutta syöpäsoluille in vitro riippuen metalli-ionin luonteesta (Mn-, Fe-, Zn-, Ni-Ionit) ja funktionaalisten ryhmien lukumäärästä ja tyypistä. Mangaanipyridiniumyylijohdannainen on osoittanut korkeinta fotodynaamista aktiivisuutta, kun taas nikkelianalogi on fotoinaktiivinen.
Toinen metallo-porfyriinikompleksi, rautakelaatti, on fotoaktiivisempi (HIV:n ja simian immunodeficiency-viruksen suhteen MT-4-soluissa) kuin mangaanikompleksit; sinkkijohdannainen on fotoinaktiivinen.
Hydrofiilisten sulfonoitujen porfyriinien ja PC-yhdisteiden (AlPorfyrin ja AlPC) fotodynaamista aktiivisuutta testattiin. Disulfonoituneilla analogeilla (joissa oli vierekkäisiä substituoituja sulfonoituja ryhmiä) oli suurempi fotodynaaminen aktiivisuus kuin niiden di-(symmetrisillä), mono-, tri- ja tetrasulfonoituneilla vastineilla; kasvainaktiivisuus lisääntyi sulfonaatioasteen kasvaessa.
Kolmas sukupolvi Muokkaa
Monet fotosensitisoijat liukenevat huonosti vesiympäristöön, erityisesti fysiologisessa pH:ssa, mikä rajoittaa niiden käyttöä.
Vaihtoehtoiset levitysstrategiat vaihtelevat öljyä vedessä (o/w) -emulsioiden käytöstä kantajiin, kuten liposomeihin ja nanopartikkeleihin. Vaikka nämä järjestelmät voivat lisätä terapeuttisia vaikutuksia, kantajajärjestelmä voi tahattomasti vähentää ”havaittua” singlettihapen kvanttituottoa (ΦΔ): fotosenitisaattorin tuottaman singlettihapen on diffundoitava ulos kantajajärjestelmästä; ja koska singlettihapella uskotaan olevan kapea vaikutussäde, se ei välttämättä saavuta kohdesoluja. Kantaja voi rajoittaa valon absorptiota, mikä vähentää singlettihapen saantoa.
Toinen vaihtoehto, jossa ei esiinny sirontaongelmaa, on osien käyttö. Strategioita ovat esimerkiksi valonherkkien aineiden liittäminen suoraan biologisesti aktiivisiin molekyyleihin, kuten vasta-aineisiin.
MetallointiEdit
Vaihtelevat metallit muodostavat komplekseja valonherkkien makrosyklien kanssa. Useat toisen sukupolven fotosensitisoijat sisältävät kelatoituneen keskeisen metalli-ionin. Tärkeimpiä ehdokkaita ovat siirtymämetallit, vaikkakin ryhmän 13 (Al, AlPcS4) ja ryhmän 14 (Si, SiNC ja Sn, SnEt2) metalleihin koordinoituneita fotosensitisoijia on syntetisoitu.
Metalli-ioni ei anna kompleksille lopullista fotoaktiivisuutta. Hp:n kupari(II)-, koboltti(II)-, rauta(II)- ja sinkki(II)-kompleksit ovat kaikki fotoaktiivisia toisin kuin metallittomat porfyriinit. Teksafyriini- ja PC-fotosenitisaattorit eivät kuitenkaan sisällä metalleja; ainoastaan metallikompleksit ovat osoittaneet tehokasta fotosenitisaatiota.
Keskeinen metalli-ioni, johon useat fotosenitisaattorit ovat sitoutuneet, vaikuttaa voimakkaasti fotosenitisaattorin fotofysikaalisiin ominaisuuksiin. Paramagneettisten metallien kelaatio PC-kromoforiin näyttää lyhentävän triplettien elinikää (jopa nanosekuntien alueella), mikä aiheuttaa vaihtelua triplettien kvanttituottoon ja valoherkistetyn triplettitilan triplettien elinikään.
Tietyistä raskasmetalleista tiedetään, että ne parantavat systeemienvälistä risteytymistä (inter-system crossing, ISC). Yleensä diamagneettiset metallit edistävät ISC:tä ja niillä on pitkä triplettitilan elinikä. Sitä vastoin paramagneettiset lajit deaktivoivat kiihdytettyjä tiloja, mikä lyhentää kiihdytetyn tilan elinikää ja estää fotokemiallisia reaktioita. Poikkeuksia tähän yleistykseen on kuitenkin kuparioktaetyylibentsokloriini.
Monilla metalloituneilla paramagneettisilla teksafyriinilajeilla on triplettitilan elinikä nanosekuntien alueella. Nämä tulokset heijastavat metalloituja PC:tä. Diamagneettisilla ioneilla, kuten Zn2+, Al3+ ja Ga3+, metalloidut PC:t tuottavat yleensä fotosenitisaattoreita, joiden kvanttituotot ja elinajat ovat toivottavia (ΦT 0,56, 0,50 ja 0,34 ja τT 187, 126 ja 35 μs). Fotosensitisoija ZnPcS4:n singlettihapen kvanttituotto on 0,70; lähes kaksi kertaa suurempi kuin useimpien muiden mPC:iden (ΦΔ vähintään 0,40).
Laajennetut metallo-porfyriinitEdit
Laajennetuilla porfyriineillä on suurempi keskeinen sitova ontelo, mikä kasvattaa potentiaalisten metallien valikoimaa.
Diamagneettiset metallo-porfyriinit ovat osoittaneet fotofysikaalisia ominaisuuksia; korkeat triplettikvanttituotot ja tehokas singlettihapen tuottaminen. Erityisesti sinkki- ja kadmiumjohdannaisilla on tripletti-kvanttituotot lähellä ykköstä. Sitä vastoin paramagneettisten metallo-texafyriinien, Mn-Texin, Sm-Texin ja Eu-Texin, triplettikvanttituotot eivät ole havaittavissa. Tämä käyttäytyminen on samansuuntaista kuin vastaavilla metallo-porfyriineillä havaittu käyttäytyminen.
Kadmium-texafyriinijohdannainen on osoittanut in vitro fotodynaamista aktiivisuutta ihmisen leukemiasoluja ja grampositiivisia (Staphylococcus) ja gramnegatiivisia (Escherichia coli) bakteereja vastaan. Tosin seurantatutkimukset ovat olleet rajoitettuja tällä fotosenitisaattorilla kompleksoidun kadmiumionin myrkyllisyyden vuoksi.
Sinkkimetalloituneella seko-porfyratsiinilla on korkea singlettihapen kvanttituotto (ΦΔ 0,74). Tämä laajennettu porfyriinin kaltainen valonherättäjä on osoittanut parasta singlettihappea valonherkistävää kykyä kaikista raportoiduista seko-porfyratsiineista. Platina- ja palladiumjohdannaisia on syntetisoitu, ja niiden singlettihapen kvanttituotot ovat 0,59 ja 0,54.
Metallokloriineja/bakteerikloriineja Muokkaa
Tina(IV)-purpuriinit ovat aktiivisempia ihmisen syöpiä vastaan verrattuna analogisiin sinkki(II)-purpurriineihin.
Sulfonoidut bentsokloorijohdannaiset osoittivat heikentynyttä fototerapeuttista vastetta hiiren leukemian L1210-soluja vastaan in vitro ja rotilla siirrettyä uroteelisolusyöpää vastaan, kun taas tina(IV)-metalloidut bentsokloriitit osoittivat lisääntynyttä fotodynaamista vaikutusta samassa kasvainmallissa.
Kuparioktaetyylibentsoklooriini osoitti suurempaa fotoaktiivisuutta leukemiasoluja kohtaan in vitro ja rotan virtsarakon kasvainmallissa. Se saattaa johtua kationisen iminiumryhmän ja biomolekyylien välisistä vuorovaikutuksista. Tällaiset vuorovaikutukset voivat mahdollistaa elektroninsiirtoreaktiot lyhytikäisen innostuneen singlettitilan kautta ja johtaa radikaalien ja radikaali-ionien muodostumiseen. Kuparittomalla johdannaisella esiintyi tuumorivaste, jossa lääkkeen annon ja fotodynaamisen aktiivisuuden välinen aika oli lyhyt. Lisääntynyttä in vivo -aktiivisuutta havaittiin sinkkibentsokloorianalogilla.
Metallo-ftalosyaanitEdit
PC:n ominaisuuksiin vaikuttaa voimakkaasti keskeinen metalli-ioni. Siirtymämetalli-ionien koordinointi antaa metallokomplekseja, joilla on lyhyet triplettien elinajat (nanosekuntien alueella), mikä johtaa erilaisiin triplettien kvanttituottoihin ja elinajoihin (suhteessa ei-metalloituihin analogeihin). Diamagneettiset metallit, kuten sinkki, alumiini ja gallium, synnyttävät metallo-ftalosyaaneja (MPC), joilla on korkea triplettikvanttituotos (ΦT ≥ 0,4) ja lyhyt elinikä (ZnPCS4 τT = 490 Fs ja AlPcS4 τT = 400 Fs) ja korkea singlettihapen kvanttituotto (ΦΔ ≥ 0,7). Tämän seurauksena ZnPc:tä ja AlPc:tä on arvioitu toisen sukupolven fotosenitisaattoreiksi, jotka ovat aktiivisia tiettyjä kasvaimia vastaan.
Metallo-naftosyaniinisulfobenzo-porfyratsiineja (M-NSBP)Edit
Alumiinia (Al3+) on onnistuttu koordinoimaan M-NSBP:hen. Tuloksena saatu kompleksi osoitti fotodynaamista aktiivisuutta EMT-6-kasvainta kantavia Balb/c-hiiriä vastaan (disulfonoitu analogi osoitti suurempaa fotoaktiivisuutta kuin monojohdannainen).
Metallo-naftalosyaanitEdit
Työskentelyssä sinkki-NC:llä, jossa on erilaisia amido-substituentteja, havaittiin, että paras fototerapeuttinen vaste (Lewisin keuhkokarsinooma hiirillä) saavutettiin tetrabentsamidoanalogilla. Pii(IV)NC:n kompleksit, joissa on kaksi aksiaalista ligandia, ennakoiden, että ligandit minimoivat aggregaation. Disubstituoidut analogit potentiaalisina fotodynaamisina aineina (kahdella metoksietyleeniglykoliligandilla substituoitu siloksaani-NC) ovat tehokas valoherkistäjä hiirten Lewisin keuhkokarsinoomaa vastaan. SiNC2 on tehokas Balb/c-hiirten MS-2-fibrosarkoomasoluja vastaan. Siloksaani-NC:t voivat olla tehokkaita valoherkistimiä Balb/c-hiirten EMT-6-kasvaimia vastaan. Metallo-NC-johdannaisten (AlNc) kyky synnyttää singlettihappea on heikompi kuin vastaavien (sulfonoitujen) metallo-PC:iden (AlPC); tiettävästi 1,6-3 kertaluokkaa heikompi.
Porfyriinisysteemeissä sinkki-ioni (Zn2+) näyttää estävän yhdisteen fotodynaamisen aktiivisuuden. Sitä vastoin korkeammissa/laajennetuissa π-systeemeissä sinkkikelatoidut väriaineet muodostavat komplekseja, joiden tulokset ovat hyviä tai hyviä.
Metalloituja texafyriinejä koskevassa laajassa tutkimuksessa, jossa keskityttiin lantanidi(III)-metalli-ioneihin Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm ja Yb, havaittiin, että kun diamagneettinen Lu(III) kompleksoitui texafyriiniin, syntyi tehokas fotosensitisoija (Lutex). Kun Lu-metallin tilalla käytettiin paramagneettista Gd(III)-ionia, fotodynaamista aktiivisuutta ei kuitenkaan ilmennyt. Tutkimuksessa havaittiin korrelaatio diamagneettisten teksafyriinikompleksien, Y(III), In(III) ja Lu(III), innostuneiden singletti ja tripletti-tilojen elinaikojen ja ISC:n nopeuden sekä kationin atomiluvun välillä.
Paramagneettiset metallo-texafyriinit osoittivat nopeaa ISC:tä. Metalli-ionin valinta vaikutti voimakkaasti triplettien elinaikoihin. Diamagneettisten ionien (Y, In ja Lu) triplettien elinajat olivat 187, 126 ja 35 μs. Paramagneettisten lajien (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 ja Yb-Tex 0,46) saatiin.
Kolme mitattua paramagneettista kompleksia mitattiin huomattavasti pienemmiksi kuin diamagneettiset metallo-texafyriinit.
Yleisesti singlettihapen kvanttituotto seurasi läheisesti triplettikvanttituottoa.
Vaihtelevilla tutkituilla diamagneettisilla ja paramagneettisilla teksafyriineillä on itsenäinen fotofysikaalinen käyttäytyminen suhteessa kompleksin magnetismiin. Diamagneettisille komplekseille olivat ominaisia suhteellisen korkeat fluoresenssikvantituotot, kiihdytettyjen singlettien ja triplettien eliniät ja singlettihapen kvantituotot; selvässä ristiriidassa paramagneettisten lajien kanssa.
+2-varautuneilla diamagneettisilla lajeilla näytti olevan suora yhteys niiden fluoresenssikvantituoton, kiihdytettyjen tilojen elinaikojen, ISC:n nopeuden ja metalli-ionin atominumeron välillä. Suurin diamagneettinen ISC-nopeus havaittiin Lu-Texillä; tämä tulos johtui raskaan atomin vaikutuksesta. Raskaan atomin vaikutus koski myös Y-Texin, In-Texin ja Lu-Texin triplettikvanttien tuottoa ja elinikää. Sekä triplettikvanttien saannot että elinajat pienenivät atomiluvun kasvaessa. Singlettihapen kvanttituotto korreloi tämän havainnon kanssa.
Paramagneettisten lajien osoittamat fotofysikaaliset ominaisuudet olivat monimutkaisempia. Havaitut tiedot/käyttäytyminen eivät korreloineet metalli-ionilla sijaitsevien parittomien elektronien lukumäärän kanssa. Esimerkiksi:
- ISC-nopeudet ja fluoresenssin elinajat pienenivät asteittain atomiluvun kasvaessa.
- Gd-Tex- ja Tb-Tex-kromoforit osoittivat (huolimatta suuremmasta määrästä parittamattomia elektroneja) hitaampia ISC-nopeuksia ja pidempiä elinaikoja kuin Ho-Tex tai Dy-Tex.
Selektiivisen kohdesolujen tuhoutumisen aikaansaamiseksi normaaleja kudoksia suojellen joko valonherkistäjä voidaan levittää paikallisesti kohdealueelle tai kohteet voidaan valaista paikallisesti. Ihosairauksia, kuten aknea, psoriaasia ja myös ihosyöpiä, voidaan hoitaa paikallisesti ja valaista paikallisesti. Sisäisten kudosten ja syöpien kohdalla suonensisäisesti annetut valonherkistimet voidaan valaista endoskooppien ja kuituoptisten katetrien avulla.
Valonherkistimet voivat kohdistua virus- ja mikrobilajeihin, mukaan lukien HIV ja MRSA. PDT:n avulla veri- ja luuydinnäytteissä olevat taudinaiheuttajat voidaan dekontaminoida ennen kuin näytteitä käytetään edelleen verensiirtoihin tai elinsiirtoihin. PDT:llä voidaan myös hävittää monenlaisia ihon ja suuontelon taudinaiheuttajia. Koska lääkkeille vastustuskykyisistä taudinaiheuttajista on nyt tullut vakavia, PDT:tä tutkitaan yhä enemmän uutena mikrobilääkehoitona.