Entyvio

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Vedolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti α4β7-integriiniin ja estää α4β7-integriinin vuorovaikutussuhteen limakalvon adressiinisolujen adheesiomolekyyli-1 (MAdCAM-1) ja estää muisti-T-lymfosyyttien siirtymistä endoteelin läpi tulehtuneeseen ruoansulatuskanavan parenkyymikudokseen. Vedolitsumabi ei sitoudu α4β1- ja αEβ7-integriineihin eikä estä niiden toimintaa, eikä se antagonisoi α4-integriinien vuorovaikutusta verisuonisolujen adheesiomolekyyli-1:n (VCAM-1) kanssa.

Autolizumabi ei sido tai estä α4β1- ja αEβ7-integriinien toimintaa eikä vastusta α4-integriinien vuorovaikutusta verisuonisolujen adheesiomolekyyli-1:n (VCAM-1) kanssa.

Autolizumabilla ei voida estää α4- ja VCAM-1:n (VCAM-1) vuorovaikutusta. MAdCAM-1 ilmentyy pääasiassa suolen endoteelisoluissa, ja sillä on kriittinen rooli T-lymfosyyttien kotiutumisessa suolen imukudokseen. α4β7-integriinin ja MAdCAM-1:n vuorovaikutuksen on arveltu olevan tärkeä tekijä kroonisessa tulehduksessa, joka on haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia leimaava tekijä.

Farmakodynamiikka

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa ENTYVIO-valmistetta käytettiin annoksina 0,2-10 mg/kg (johon sisältyy suositellun annoksen ulkopuolisia annoksia), havaittiin α4β7-reseptorien kyllästymistä suoliston immuunivalvontaan osallistuvissa verenkierrossa olevien lymfosyyttien alaryhmissä.

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa ENTYVIO-valmistetta käytettiin annoksina 0,2-10 mg/kg ja 180-750 mg (joihin sisältyvät suositellun annoksen ulkopuoliset annokset) terveillä koehenkilöillä ja potilailla, joilla oli haavainen paksusuolentulehdus tai Crohnin tauti, vedolitsumabi ei lisännyt neutrofiilien, basofiilien, eosinofiilien, B- auttaja- ja sytotoksisten T-lymfosyyttien, muistiauttavien T- auttaja-T-lymfosyyttien kokonaismäärää, monosyyttien tai luonnollisten tappajasolujen määrää.

Vaiheen 2 haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilta potilailta, jotka altistuivat ENTYVIOlle neljän tai kuuden viikon ajan, otetuissa peräsuolen biopsianäytteissä havaittiin ruoansulatuskanavan tulehduksen vähenemistä verrattuna lumelääkekontrolliin histopatologisesti arvioituna.

14 terveillä koehenkilöillä tehdyssä tutkimuksessa ENTYVIO ei vaikuttanut aivoselkäydinliuoksen CD4+-lymfosyyttisolujen lukumäärään, CD8+-lymfosyyttisolujen lukumäärään tai CD4+:CD8+-suhteisiin .

Farmakokinetiikka

Samankaltaista farmakokinetiikkaa havaittiin haavaista paksusuolitulehdusta ja Crohnin tautia sairastavilla potilailla, joille annettiin 300 mg ENTYVIOa 30 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona viikoilla 0 ja 2, minkä jälkeen annettiin 300 mg:aa ENTYVIOa kahdeksan viikon välein viikosta 6 alkaen (taulukko 3).

Taulukko 3 . Vedolitsumabin pitoisuuksien keskiarvo ± SD potilailla*, joilla on haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti

Potilaspopulaatio	Viikot 0-6	Viikot 6-52 ENTYVIO 8 viikon välein
	Seerumin läpilyöntikonsentraatio viikolla 6 (mcg/ml)	Seerumin läpilyöntikonsentraatio viikolla 46† (mcg/ml)
Ulceratiivinen paksusuolen tulehdus	26.3 ± 12.9 (N=210)	11.2 ± 7.2 (N=77)
Crohnin tauti	27.4 ± 19.2 (N=198)	13.0 ± 9.1 (N=72)
* Tiedot UC-tutkimusten I ja II sekä CD-tutkimusten I ja III potilaista, joista oli saatavilla farmakokineettisiä tietoja; tiedot potilaista, joilla oli vedolitsumabivasta-aineita, jätettiin pois. † Seerumin vakaan tilan trough-pitoisuus.

Pysyvän vedolitsumabivasta-aineen havaittiin pienentävän huomattavasti vedolitsumabin seerumipitoisuuksia joko havaitsemattomiksi tai merkityksettömiksi viikoilla 6 ja 52 (n=8).

Vedolitsumabin puhdistuma riippuu sekä lineaarisista että epälineaarisista reiteistä; epälineaarinen puhdistuma pienenee pitoisuuksien kasvaessa. Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että lineaarinen puhdistuma oli noin 0,157 l/vrk, seerumin puoliintumisaika oli noin 25 vuorokautta 300 mg:n annoksella ja jakaantumistilavuus noin 5 l.

Vedolitsumabia ei havaittu 14 terveen koehenkilön aivo-selkäydinnesteessä (CSF:ssä) viidessä viikossa sen jälkeen, kun heille oli annettu kerta-annoksena laskimonsisäisesti 450 mg ENTYVIO-valmistetta (joka on puolitoistakertainen suositeltuun annokseen verrattuna).

Erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että tautitilan vaikeusasteella, ruumiinpainolla, aiemmalla hoidolla TNF:n salpaajahoidolla, iällä (18-78 vuotta), seerumin albumiinilla, samanaikaisesti annetuilla immunomodulaattoreilla (mukaan lukien atsatiopriini, 6-merkaptopuriini, metotreksaatti) ja samanaikaisesti annetuilla aminosalisylaateilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta ENTYVIOn farmakokinetiikkaan.

Vedolitsumabin farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, ei ole tutkittu.

Kliiniset tutkimukset

Kliiniset tutkimukset haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla

ENTYVIOn turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (UC-tutkimukset I ja II) aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea-asteinen aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus (UC eli ulseratiivinen paksusuolitulehdus), joka määriteltiin siten, että Mayon pistemääräksi oli määriteltynä kuudesta kahteentoista ja Endoskopian osa-alueeksi oli määriteltynä kaksi tai kolme. Mayo-pistemäärä vaihtelee nollasta 12:een, ja siinä on neljä osa-asteikkoa, jotka kukin pisteytetään nollasta (normaali) kolmeen (vaikein): ulostamistiheys, peräsuolen verenvuoto, endoskopian löydökset ja lääkärin kokonaisarvio. Endoskopian ala-arvoksi kaksi määritellään selvä eryteema, verisuonikuvion puuttuminen, hauraus ja eroosiot; endoskopian ala-arvoksi kolme määritellään spontaani verenvuoto ja haavaumat.

Yhdysvalloissa (USA) mukana olleilla potilailla, joilla oli edellisen viiden vuoden aikana ollut riittämätön vaste tai intoleranssi immunomodulaattorihoitoon (ts, atsatiopriini tai 6-merkaptopuriini) ja/tai riittämätön vaste, vasteen häviäminen tai intoleranssi TNF-salpaajalle. Yhdysvaltojen ulkopuolella aiempi kortikosteroidihoito riitti osallistumiseen, jos potilaat olivat edellisen viiden vuoden aikana olleet kortikosteroidiriippuvaisia (eli eivät pystyneet onnistuneesti vähentämään kortikosteroidihoitoa ilman, että UC:n oireet palasivat) tai jos heillä oli riittämätön vaste tai intoleranssi kortikosteroideille.

Potilaat, jotka olivat saaneet natalitsumabia joskus aiemmin, ja potilaat, jotka olivat saaneet TNF:n salpaajaa viimeisten 60 päivän aikana, suljettiin pois osallistumisesta. Natalitsumabin tai TNF-salpaajan samanaikainen käyttö ei ollut sallittua.

UC-tutkimus I

Uc-tutkimuksessa I 374 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkona (3:2) saamaan ENTYVIO 300 mg:aa tai lumelääkettä laskimonsisäisenä infuusiona viikolla 0 ja viikolla 2. Tutkimukseen osallistui kaksi potilasta. Tehoa arvioitiin viikolla 6. Aminosalisylaattien, kortikosteroidien (prednisoniannos ≤30 mg/vrk tai vastaava) ja immunomodulaattoreiden (atsatiopriini tai 6merkaptopuriini) samanaikainen vakaa annostelu oli sallittua viikkoon 6 asti.

Potilaat saivat lähtötilanteessa kortikosteroideja (54 %), immunomodulaattoreita (atsatiopriini tai 6merkaptopuriini) (30 %) ja/tai aminosalisylaatteja (74 %). Kolmekymmentäyhdeksällä prosentilla potilaista TNF:n salpaajahoito ei tuottanut riittävää vastetta, vaste oli hävinnyt tai se oli ollut sietämätöntä. Kahdeksallatoista prosentilla potilaista oli riittämätön vaste, kyvyttömyys vähentää hoitoa tai intoleranssi vain aiempaan kortikosteroidihoitoon (eli he eivät olleet saaneet aiemmin immunomodulaattoreita tai TNF:n salpaajia). Lähtötilanteen Mayo-pisteiden mediaani oli yhdeksän ENTYVIO-ryhmässä ja kahdeksan lumelääkeryhmässä.

Kontaktienergiaa koskevassa tutkimuksessa I suurempi osuus ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista kuin lumelääkehoitoa saaneista potilaista saavutti kliinisen vasteen viikolla 6 (määritelty taulukossa 4). Suurempi osuus ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista saavutti myös kliinisen remissiovasteen viikolla 6 (määritelty taulukossa 4). Lisäksi suuremmalla osalla ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista limakalvon endoskooppinen ulkonäkö parani viikolla 6 (määritelty taulukossa 4).

Taulukko 4. ENTYVIO-hoito. Potilaiden osuus, jotka saavuttivat tehon päätepisteet viikolla 6 (UC-tutkimus I)

Päätepiste	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-value	Treatment Difference and 95% CI
Clinical response* at Week 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Kliininen remissio† viikolla 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Limakalvon endoskooppisen ulkonäön paraneminen‡ viikolla 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Kliininen vaste: täydellisen Mayo-pistemäärän pieneneminen ≥3 pistettä ja ≥30% lähtötasosta ja siihen liittyvä peräsuolen verenvuodon osa-arvojen pieneneminen ≥1 piste tai absoluuttisen peräsuolen verenvuodon osa-arvojen pieneneminen ≤1 piste. † Kliininen remissio: täydellisen Mayo-pistemäärän pieneneminen ≤2 pistettä ja yksikään yksittäinen osa-arvopiste ei saa olla alle >1 piste. ‡ Limakalvon endoskooppisen ulkonäön paraneminen: Mayo-endoskopian osapisteytys 0 (normaali tai inaktiivinen tauti) tai 1 (eryteema, vähentynyt verisuonikuvio, lievä hauraus).

UC-tutkimus II

Jotta potilaat voitiin satunnaistaa hoidon saajiksi UC-tutkimukseen II, potilaiden oli saatava ENTYVIO-valmistetta, ja heidän oli saatava kliininen hoitovaste rasitusvaste rasitusvuorokauden 6 aikana. Potilaat saattoivat tulla joko UC-tutkimuksesta I tai ryhmästä, joka sai ENTYVIOa avoimesti.

Uc-tutkimuksessa II 373 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkona (1:1:1) johonkin seuraavista hoitomuodoista viikolla 6 alkaen: ENTYVIO 300 mg kahdeksan viikon välein, ENTYVIO 300 mg neljän viikon välein tai lumelääke neljän viikon välein. Tehoa arvioitiin viikolla 52. Samanaikaiset aminosalisylaatit ja kortikosteroidit olivat sallittuja viikon 52 ajan. Samanaikaiset immunomodulaattorit (atsatiopriini tai 6-merkaptopuriini) olivat sallittuja Yhdysvaltojen ulkopuolella, mutta ne eivät olleet sallittuja viikon 6 jälkeen Yhdysvalloissa.

Viikolla 6 potilaat saivat kortikosteroideja (61 %), immunomodulaattoreita (atsatiopriini tai 6-merkaptopuriini) (32 %) ja aminosalisylaatteja (75 %). 32 prosentilla potilaista vaste TNF-salpaajahoitoon oli riittämätön, vaste oli hävinnyt tai TNF-salpaajahoito oli sietämätöntä. Viikolla 6 Mayo-pisteiden mediaani oli kahdeksan ENTYVIOn kahdeksan viikon välein -ryhmässä, ENTYVIOn neljän viikon välein -ryhmässä ja lumelääkeryhmässä. Potilaiden, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen viikolla 6 ja jotka saivat kortikosteroideja, oli aloitettava kortikosteroidien leikkaushoito viikolla 6.

Keskustulehdustutkimus II:ssa ENTYVIO-hoitoa saaneissa ryhmissä suurempi prosenttiosuus ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista kuin lumelääkettä saaneissa ryhmissä saavutti kliinisen remissiotuloksen viikolla 52 ja säilytti kliinisen vasteensa ennallaan (kliininen vaste molemmilla kerroilla sekä viikolla 6 että viikolla 52) (taulukko 5). Lisäksi suurempi prosenttiosuus ENTYVIO-hoitoa saaneiden ryhmien potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista oli kliinisessä remissiossa sekä viikolla 6 että viikolla 52, ja limakalvon endoskooppinen ulkonäkö oli parantunut viikolla 52 (taulukko 5). Niiden potilaiden alaryhmässä, jotka saavuttivat kliinisen vasteen viikolla 6 ja jotka saivat kortikosteroidilääkitystä lähtötilanteessa, suurempi osa potilaista ENTYVIO-hoitoa saaneissa ryhmissä kuin lumelääkkeellä hoidetuissa ryhmissä lopetti kortikosteroidilääkityksen ja oli kliinisessä remissiossa viikolla 52 (taulukko 5).

Neljän viikon välein annosteltavasta ENTYVIO-annosteluohjelmasta ei ilmennyt kliinistä lisähyötyä verrattuna kahdeksan viikon välein annosteltavaan annosteluohjelmaan. Neljän viikon välein tapahtuva annostelujakso ei ole suositeltu annostelujakso.

Taulukko 5. Potilaiden osuus, jotka saavuttivat tehon päätepisteet viikolla 52* (UC-tutkimus II)

Päätepiste	Placebo† N=126	ENTYVIO 8 viikon välein N=122	p-arvo	Hoitoero ja 95% CI
Kliininen remissio viikolla 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Kliininen vaste sekä viikolla 6 että viikolla 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Limakalvon endoskooppisen ulkonäön paraneminen‡ viikolla 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Kliininen remissio sekä viikolla 6 että 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Kortikosteroiditon kliininen remissio§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Potilaiden on saavutettava kliininen vaste viikolla 6 jatkaakseen UC-tutkimukseen II. Tähän ryhmään kuuluvat potilaat, jotka eivät olleet kliinisessä remissiossa viikolla 6. † Lumelääkeryhmään kuuluvat ne potilaat, jotka saivat ENTYVIO-valmistetta viikolla 0 ja viikolla 2 ja satunnaistettiin saamaan lumelääkettä viikosta 6 viikkoon 52. ‡ Limakalvon endoskooppisen ulkonäön paraneminen: Mayo-endoskopian osa-arvot 0 (normaali tai passiivinen tauti) tai 1 (eryteema, vähentynyt vaskulaarinen kuvio, lievä haurastuneisuus) viikkona 52. § Kliininen oireen paraneminen, jossa ei käytetä mitään muuta kuin lääkkeitä: Arvioidaan niiden potilaiden alaryhmässä, jotka saivat kortikosteroideja lähtötilanteessa ja joilla oli kliininen vaste viikolla 6 (n=72 lumelääkettä ja n=70 ENTYVIO-valmistetta kahdeksan viikon välein). Kortikosteroiditon kliininen remissio määriteltiin niiden potilaiden osuudeksi tässä alaryhmässä, jotka lopettivat kortikosteroidien käytön viikkoon 52 mennessä ja jotka olivat kliinisessä remissiossa viikolla 52.

Kliiniset tutkimukset Crohnin taudissa

EnTYVIOn turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (CD-tutkimukset I, II ja III) aikuispotilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea-asteinen aktiivinen Crohnin tauti (CD) (Crohnin taudin aktiivisuusindeksin pistemäärät 220-450).1

Osallistuneilla yhdysvaltalaisilla (USA) potilailla oli edellisen viiden vuoden aikana ollut riittämätön vaste tai intoleranssi immunomodulaattorihoidolle (ts, atsatiopriini, 6merkaptopuriini tai metotreksaatti) ja/tai riittämätön vaste, vasteen häviäminen tai intoleranssi yhdelle tai useammalle TNF-salpaajalle. Yhdysvaltojen ulkopuolella aiempi kortikosteroidihoito riitti osallistumiseen, jos potilaat olivat edellisen viiden vuoden aikana kortikosteroidiriippuvaisia (eli eivät pystyneet onnistuneesti vähentämään kortikosteroidihoitoa ilman, että CD:n oireet palasivat) tai jos heillä oli riittämätön vaste tai intoleranssi kortikosteroideille.

Potilaat, jotka olivat saaneet natalitsumabia joskus aiemmin, ja potilaat, jotka olivat saaneet TNF:n salpaajaa viimeisten 30-60 vuorokauden aikana, suljettiin pois tutkimukseen osallistumisesta. Natalitsumabin tai TNF-salpaajan samanaikainen käyttö ei ollut sallittua.

CD-tutkimus I

CD-tutkimuksessa I 368 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkona (3:2) saamaan ENTYVIO 300 mg:aa tai lumelääkettä laskimonsisäisenä infuusiona viikolla 0 ja viikolla 2. Tehoa arvioitiin viikolla 6. Aminosalisylaattien, kortikosteroidien (prednisoniannos ≤30 mg/vrk tai vastaava) ja immunomodulaattorien (atsatiopriini, 6merkaptopuriini tai metotreksaatti) samanaikainen vakaa annostelu oli sallittua viikon 6 ajan.

Aloitusvaiheessa potilaat saivat kortikosteroideja (49 %), immunomodulaattoreita (atsatiopriini, 6merkaptopuriini tai metotreksaatti) (35 %) ja/tai aminosalisylaatteja (46 %). Neljäkymmentäkahdeksalla prosentilla potilaista vaste TNF-salpaajahoitoon oli riittämätön, vaste oli hävinnyt tai TNF-salpaajahoito oli sietämätöntä. Seitsemällätoista prosentilla potilaista oli riittämätön vaste, kyvyttömyys vähentää hoitoa tai sietämättömyys vain aiempaan kortikosteroidihoitoon (eli he eivät olleet saaneet aiemmin immunomodulaattoreita tai TNF:n salpaajia). Lähtötilanteen CDAI-pisteiden mediaani oli 324 ENTYVIO-ryhmässä ja 319 lumelääkeryhmässä.

CD-tutkimuksessa I ENTYVIO-hoitoa saaneista potilaista tilastollisesti merkitsevästi suurempi prosenttiosuus saavutti kliinisen remissiotilan (määriteltynä CDAI-arvona ≤150) viikolla 6 lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 6). Ero niiden potilaiden prosentuaalisessa osuudessa, jotka saavuttivat kliinisen vasteen (määritelty CDAI-pistemäärän vähenemisenä ≥100 pistettä lähtötilanteesta), ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä viikolla 6.

CD-tutkimus II

Vertailtuna CD-tutkimukseen I CD-tutkimukseen II osallistui suurempi määrä potilaita, jotka olivat edellisen viisivuotiskauden aikana saaneet riittämättömän vasteen, menettäneet vasteensa tai olivat olleet intolerantteja yhdelle tai useammalle TNF:n estäjälle (76 %); tämä oli analyysin ensisijainen väestö. CD-tutkimuksessa II 416 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti (1:1) saamaan joko ENTYVIO 300 mg tai lumelääkettä viikoilla 0, 2 ja 6. Tehoa arvioitiin viikoilla 6 ja 10. Samanaikaiset aminosalisylaatit, kortikosteroidit ja immunomodulaattorit (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini tai metotreksaatti) olivat sallittuja viikkoon 10 asti.

Aloitusvaiheessa potilaat saivat kortikosteroideja (54 %), immunomodulaattoreita (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini tai metotreksaatti) (34 %) ja aminosalisylaatteja (31 %). Lähtötilanteen CDAI-pisteiden mediaani oli 317 ENTYVIO-ryhmässä ja 301 lumelääkeryhmässä.

Ensisijaisen päätetapahtuman (kliininen remissio viikolla 6) osalta ENTYVIO-hoito ei johtanut tilastollisesti merkitsevään parannukseen lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 6). Toissijaisia päätetapahtumia, mukaan lukien arvioinnit viikolla 10, ei testattu, koska ensisijainen päätetapahtuma ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Taulukko 6. Potilaat ja potilaat.
Kliininen remissio* viikolla 6

7%
(10/148) 15%
(32/220) 0.041‡ 8%
(1%, 14%) CD Trial II†:
Kliininen remissio* viikolla 6 12%
(19/157) 15%
(24/158) NS§ 3%
(-5%, 11%) * Kliininen remissio: CDAI ≤150
† CD-tutkimuksen II ensisijainen analyysijoukko oli potilaat, joilla oli riittämätön vaste, vasteen häviäminen tai intoleranssi yhdelle tai useammalle TNF:n estäjälle (76 % kokonaispopulaatiosta)
‡ Kahden ensisijaisen päätetapahtuman moninkertaisten vertailujen mukautettu p-arvo
§ NS: Ei merkitsevä (Toissijaisia päätetapahtumia, mukaan lukien arvioinnit viikolla 10, ei testattu, koska CD-tutkimus II:n ensisijainen päätetapahtuma ei ollut tilastollisesti merkitsevä)

CD-tutkimus III

Jotta potilaat voitiin satunnaistaa hoitoon CD-tutkimuksessa III, heidän oli saatava ENTYVIO-valmistetta, ja heidän oli oltava kliinisessä vasteessa (määriteltynä CDAI-arvojen alenemisena lähtötilanteeseen nähden vähintään ≥70 prosenttiyksiköllä) viikolla 6. Potilaat saattoivat tulla joko CD-tutkimuksesta I tai ryhmästä, joka sai ENTYVIOa avoimesti.

CD-tutkimuksessa III 461 potilasta satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti (1:1:1) johonkin seuraavista hoitomuodoista viikolla 6 alkaen: ENTYVIO 300 mg kahdeksan viikon välein, ENTYVIO 300 mg neljän viikon välein tai lumelääke neljän viikon välein. Tehoa arvioitiin viikolla 52. Samanaikaiset aminosalisylaatit ja kortikosteroidit olivat sallittuja viikon 52 ajan. Samanaikaiset immunomodulaattorit (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini tai metotreksaatti) olivat sallittuja Yhdysvaltojen ulkopuolella, mutta ne eivät olleet sallittuja viikon 6 jälkeen Yhdysvalloissa.

Viikolla 6 potilaat saivat kortikosteroideja (59 %), immunomodulaattoreita (atsatiopriini, 6-merkaptopuriini tai metotreksaatti) (31 %) ja aminosalisylaatteja (41 %). Viidelläkymmenelläviidellä prosentilla potilaista vaste TNF-salpaajahoitoon oli riittämätön, vaste oli hävinnyt tai TNF-salpaajahoito oli sietämätöntä. Viikolla 6 CDAI-pisteiden mediaani oli 322 ENTYVIO-valmistetta kahdeksan viikon välein saaneiden ryhmässä, 316 ENTYVIO-valmistetta neljän viikon välein saaneiden ryhmässä ja 315 lumelääkeryhmässä. Potilaiden, jotka olivat saavuttaneet kliinisen vasteen (CDAI-pistemäärän lasku lähtötilanteesta ≥70) viikolla 6 ja jotka saivat kortikosteroideja, oli aloitettava kortikosteroidien leikkaushoito viikolla 6.

CD-tutkimuksessa III suurempi osa ENTYVIO-hoitoa saaneiden ryhmien potilaista kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä oli kliinisessä remissiossa (CDAI-pistemääräksi määriteltiin arvoa ≤150) viikolla 52. Suuremmalla prosenttimäärällä potilaista ENTYVIO-hoitoa saaneissa ryhmissä kuin lumelääkettä saaneissa ryhmissä oli kliininen vaste (määritelty CDAI-pistemäärän pienenemisenä ≥100 lähtötasosta) viikolla 52 (taulukko 7). Niiden potilaiden alaryhmässä, jotka saivat kortikosteroideja lähtötilanteessa ja joilla oli kliininen vaste viikolla 6 (määritelty CDAI-pisteiden ≥70 laskuna lähtötilanteesta), suurempi osuus ENTYVIO-hoitoa saaneiden ryhmien potilaista kuin lumelääkettä saaneista potilaista lopetti kortikosteroidien käytön viikkoon 52 mennessä ja oli kliinisessä remissiossa viikolla 52 (taulukko 7).

Neljän viikon välein annosteltavasta ENTYVIO-annosteluohjelmasta ei ollut kliinistä lisähyötyä verrattuna kahdeksan viikon välein tapahtuvaan lääkkeen antoon. Neljän viikon välein tapahtuva annostelujakso ei ole suositeltu annostelujakso.

Taulukko 7. Potilaiden osuus, jotka saavuttivat tehon päätetapahtumat viikolla 52* (CD-tutkimus III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO 8 viikon välein N=154	p-value	Treatment Difference and 95% CI
Clinical remission‡ at Week 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Kliininen vaste§ viikolla 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Kortikosteroiditon kliininen remissio#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Tämä ryhmä sisältää potilaat, jotka eivät olleet kliinisessä remissiossa viikolla 6. Potilaiden on täytynyt saavuttaa kliininen vaste (määritelty CDAI:n ≥70 laskuna lähtötilanteesta) viikolla 6, jotta he voivat jatkaa CD-tutkimukseen III. † Lumelääkeryhmään kuuluvat ne potilaat, jotka saivat ENTYVIO-valmistetta viikolla 0 ja viikolla 2 ja satunnaistettiin saamaan lumelääkettä viikolta 6 viikolle 52 ‡ Kliininen remissio: CDAI ≤150 § Kliininen vaste: ≥100 lasku CDAI:ssa lähtötilanteesta # Kortikosteroiditon kliininen remissio: Arvioitiin niiden potilaiden alaryhmässä, jotka saivat kortikosteroideja lähtötilanteessa ja joilla oli kliininen vaste (määritelty CDAI:n ≥70 laskuna lähtötilanteesta) viikolla 6 (n=82 lumelääkkeellä ja n=82 ENTYVIO-valmisteella kahdeksan viikon välein). Kortikosteroidittomalla kliinisellä remissiolla tarkoitettiin niiden potilaiden osuutta tässä alaryhmässä, jotka lopettivat kortikosteroidien annon viikkoon 52 mennessä ja jotka olivat kliinisessä remissiossa viikkoon 52 mennessä.”

.