1 Johdanto
Vertailtuna parenteraalisiin antoreitteihin, enteraalinen antotapa, mukaan lukien oraalinen antotapa, sublingvaalinen antotapa ja rektaalinen antotapa, parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä, koska se on ei-invasiivista, kivutonta, yleisesti ottaen turvallista ja edullista (ei tarvita erityistä henkilökohtaista koulutusta eikä aiempaa lääkkeiden sterilointia). Itsehoito on myös etu tätä reittiä käytettäessä, koska potilas osallistuu suoraan hoitoon ja käsitys tehosta lisääntyy . Näiden syiden vuoksi enteraalinen on yleisin määrättyjen lääkkeiden antoreitti. Esimerkkinä mainittakoon, että Yhdysvalloissa 200:sta eniten määrätystä lääkkeestä 83 prosenttia annetaan suun kautta. Yleisimmin määrättyjä terapeuttisia lääkkeitä ovat kipulääkkeet, rasva-arvoja alentavat aineet, antibiootit ja masennuslääkkeet, jotka ovat yleisimpiä käsikauppalääkkeinä hankittuja kipulääkkeitä, yskän- ja flunssalääkkeitä sekä ihonhoitoaineita . Niiden korkeiden valmistuskustannusten vuoksi lääketeollisuuden huippumyynnistä selviytyvät yritykset, jotka valmistavat terapeuttisia monoklonaalisia vasta-aineita .
Tätä antoreittiä ei kuitenkaan suositella vaikuttaville aineille, jotka ovat herkkiä happamalle hajoamiselle tai joilla on heikentynyt vesiliukoisuus tai rajoitettu läpäisevyys suolen limakalvon läpi (esim. peptidit, terapeuttiset valkuaisaineet jne.). Lääkkeiden biofarmaseuttinen luokitusjärjestelmä (BCS) lajittelee eri lääkeaineet niiden liukoisuuden ja läpäisevyyden mukaan, kun ne annetaan suun kautta, ja tätä järjestelmää voidaan käyttää lääkkeen biologisen hyötyosuuden ennusteena (kuva 1). Noin 70 % uusista lääkeaihioista luokitellaan luokkaan II (BCS:n mukaan), ja noin 40 % markkinoilla olevista välittömästi suun kautta vapautuvista lääkkeistä luokitellaan käytännössä liukenemattomiksi .
Kuva 1. Lääkkeiden luokittelu biofarmaseuttisen luokitusjärjestelmän (BCS) mukaan.
Vapaan insuliinin oraalinen biologinen hyötyosuus systeemiseen verenkiertoon on esimerkiksi alle 1 % johtuen sen happamasta hajoamisesta, proteolyyttisten entsyymien läsnäolosta ja sen heikentyneestä läpäisevyydestä suoliston epiteelin läpi . Tämä fysikaalis-kemiallinen este, joka koostuu neljästä kerroksesta, jotka ovat limakalvo, submucosa, muscularis externa ja serosa (tai adventitia), estää patogeenisten antigeenien ja mikro-organismien pääsyn systeemiseen verenkiertoon. Toinen suun kautta annettavien lääkkeiden haittapuoli on se, että mahalaukun tyhjenemisaika vaihtelee potilaiden välillä riippuen iästä, ruoasta, sukupuolesta ja olemassa olevista patologioista, jotka aiheuttavat erilaista lääkkeen imeytymisnopeutta tutkittavasta riippuen.
Lisäksi ensikierron aineenvaihdunta vaikuttaa kohde-elimeen saapuvaan teholliseen lääkeannokseen mahalaukun ruuansulatuksen vuoksi ja entsyymihyökkäyksen vuoksi ruoansulatuskanavan luumenissa (esim, pepsiini ja lipaasi mahalaukussa sekä proteaasit ja lipaasit suolistossa) ja suolen seinämässä yhdessä hajottavien bakteeri- ja maksaentsyymien kanssa. Kun käytetään enteraalista antoa, sublingvaalista ja rektaalista antoreittiä käytetään vähentämään tätä kemiallista ja entsymaattista hajoamista parantaen biologista hyötyosuutta.
Vaikutteinen farmaseuttinen aine on mahdollista säilyttää lisäämällä proteaasinestäjiä entsymaattisen hajoamisen vähentämiseksi tai käyttämällä mahalaukkua suojaavia päällysteitä, kun taas läpäisevyyttä suoliston epiteelin läpi voidaan edistää permeaation tehostajia käyttämällä . Näihin yhdisteisiin perustuvia suolistopäällysteitä tai sekoitematriiseja on käytetty säilyttämään vaikuttava aine kapseleina, tabletteina, hiukkasina, rakeina ja pelletteinä mahalaukun hajoamiselta. Tämä tutkimusala on saanut valtavasti huomiota viimeisten 20 vuoden aikana, ja se on edennyt nopeasti ja räjähdysmäisesti (kuva 2).
Kuva 2. Web of Science -palvelusta (©2019 Clarivate) 28. maaliskuuta 2019 haettujen tietueiden määrä (tietueiden määrä = 3815) ajan kuluessa käyttäen avainsanoina: ”oral drug delivery” tai ”enteric delivery” tai ”enteric drug” tai ”enteric coating” tai gastroprotection.
Luonnollisia polymeerejä, kuten sellakkaa, alginaattia, gelatiinia, kitosaania, guarkumia, ksantaanikumia, tärkkelystä tai zeiiniä, on käytetty säilyttämään vaikuttavia aineita mahalaukun hajoamiselta tai suojelemaan mahalaukkua tiettyjen lääkeaineiden vaikutukselta (esim, aspiriinin toistuva anto aiheuttaa mahalaukun verenvuotoa), jotka ohittavat sen. Kaikista synteettisistä polymeereistä, joita on käytetty mahalaukun suojaamiseen, yleisimpiä ovat metyyliakrylaatti-metakryylihapon kopolymeerit, hydroksipropyylimetyyliselluloosajohdannaiset (HPMC) ja polyvinyylijohdannaiset. Useimmat näistä luonnollisista tai synteettisistä polymeereistä (tai sekoituksista) sisältävät ionisoituvia karboksyyliryhmiä, jotka tekevät niistä liukenemattomia mahalaukun olosuhteissa ja jotka ionisoituvat suolistomiljöössä, liukenevat muodostamalla suoloja emästen tai amiinien kanssa ja vapauttavat lastin. Muut modifioidut polymeerit, joissa on kvaternäärisiä ammoniumryhmiä, vastustavat mahalaukun hajoamista ja kiinnittyvät suolen limakalvoon ja alkavat hitaasti permeabiloitua ja rapautua, jolloin sisältämä lasti vapautuu ajasta ja pH:sta riippumattoman kohdennetusti. Tämän vuoksi on saatavilla suolistopäällysteitä tai hidastetusti vapauttavia päällysteitä, joilla voidaan suojata lääkettä tai mahalaukun limakalvoa ja saada aikaan vaikuttavan aineen pitkäaikainen vapautuminen tiettyyn kohtaan suolistossa. Näin ollen ajallinen tai paikallinen lääkeaineen vapautuminen on mahdollista riippuen käytetyn suolistopäällysteen luonteesta.
Kuten edellä mainittiin, nämä suolistopäällysteet vaimentavat joidenkin lääkeaineiden paikallista ärsyttävää vaikutusta mahalaukun seinämään ja siitä johtuvia haittavaikutuksia (eli ruoansulatushäiriöitä, pahoinvointia, epigastrista täyteyttä ja epämukavaa oloa, ruokahaluttomuutta ja pahoinvointia). Esimerkiksi aspiriinin suolistopinnoitteita on ollut kaupallisesti saatavilla 50-luvulta lähtien. Protonipumpun estäjinä käytettävät atsolit (esim. omepratsoli), joita käytetään mahahaavan, gastroesofageaalisen refluksitaudin ja niihin liittyvien patologioiden hoidossa, on suojattu mahalaukulla, jotta vältettäisiin happoaktivoituminen suussa ja ruokatorvessa ja saavutettaisiin kontrolloitu aktivoituminen vain mahalaukussa . Useita ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), kuten diklofenaakkinatriumia, käytetään laajalti reumasairauksien ja tulehdussairauksien hoidossa, mutta tämä molekyyli hajoaa nopeasti happamaksi indolinonijohdannaiseksi, ja sen vuoksi suositellaan sen gastroproteiinia. Lisäksi maha- ja pohjukaissuolihaavaumat ovat NSAID-lääkkeiden yleisiä sivuvaikutuksia, ja niiden mahasuojausta suolistopäällysteillä tai pH-riippumattomien kestovapauttamisjärjestelmien avulla suositellaan .
Budesonidi on toinen esimerkki yleisestä kortikosteroidista, jota käytetään Crohnin tautia sairastavilla potilailla. Lääke on yleensä päällystetty gastroresistenteillä polymeereillä, jotta saavutetaan kohdennettu annostelu ohutsuoleen ja proksimaaliseen paksusuoleen.
Joitakin lääkkeitä voidaan niiden vaikutuskohdasta riippuen suojata mahalaukun kautta. Esimerkiksi sulfasalatsiinia käytetään ensisijaisena hoitona nivelreumassa, ja sen nopean systeemisen imeytymisen edistämiseksi ei käytetä päällysteitä. Kuitenkin tulehduksellisen suolistosairauden (IBD), haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti hoidettaessa formulaatioon sisällytetään maha-suolesta suojaavia päällysteitä, jotta saavutetaan suolistokohdennus .
Lisäravinteet ja elävät bakteerit (esim. aminohapot, probioottiset bakteerit, vitamiinit jne.) ja ravintolisät ovat myös maha-suojattuja. Esimerkiksi kaliumkloridin kaltaisia mahasuojattuja ravintolisiä on kaupallisesti saatavilla hypokalemian hoitoon . Yleisimmät kuluttajien ostamat ravintovalmisteet (joita Yhdysvalloissa säännellään ravintolisinä ja elintarvikelisäaineina) ovat vitamiineja ja ravintolisiä, painonhallintatuotteita ja urheiluravintovalmisteita. Yleisimmät probiootit ovat grampositiivisia maitohappoa tuottavia Bifidobacteria- ja Lactobacillus-sukujen bakteerikantoja. Vaikka nämä bakteerit kestävät happamia ympäristöjä, maitohappoa tuottavina bakteerikantoina solujen elinkelpoisuus vähenee, kun ne joutuvat kosketuksiin mahanesteiden kanssa. Esimerkiksi Lactobacillus fermentum CECT 5716 -bakteerin CFU-määrän on raportoitu vähentyneen 4 log10:llä sen jälkeen, kun se oli altistunut simuloidulle mahanesteelle (SGF), jonka pH on 1, 2 tunnin ajan. Myös Lactobacillus casei NCIMB 30185:n solujen elinkelpoisuuden on raportoitu vähentyneen 5 login verran sen jälkeen, kun sitä oli upotettu 2 tuntia SGF:ään (pH 1,8) . Monet muut ravintolisät ja elintarvikelisäaineet on suojattu mahasuojalla niiden biologisen aktiivisuuden lisäämiseksi. Esimerkiksi luonnollisten antioksidanttien, kuten katekiinien, ensimmäisen asteen hajoamiskinetiikkaa havaittiin SGF:ssä, ja niiden kemiallisen ja metabolisen aktiivisuuden on raportoitu parantuneen sen jälkeen, kun ne oli suojattu metyyliakrylaatti-metakryylihappokopolymeereillä . Luonnossa esiintyviä ravintoaineita, kuten resveratrolia, on kapseloitu mesohuokoiseen piidioksidiin (esim. MCM-48) nanohiukkasiin ja niiden in vitro -sytotoksisuutta on arvioitu, mikä on osoittanut, että nanokapseloidulla polyfenolilla on parempi sytotoksinen vaikutus ja anti-inflammatorinen aktiivisuus kuin vapaan yhdisteen käytöllä . Joitakin ravintoaineita käytetään rinnakkaislääkkeinä parantamaan kemoterapeuttien onkolyyttistä vaikutusta paksusuolen syöpäsolulinjoihin. Tältä osin Kamel et al. käyttivät kanelimaldehydiä ja rosmariinihappoa luonnollista alkuperää olevina nutraceuticalseina, jotka on formuloitu kiinteisiin lipidin nanohiukkasiin, jotka on ladattu 5-fluorasiililla ja joiden pinta on funktionalisoitu kitosaanilla paksusuolen kohdentamiseksi. Tämä yhdistelmä tuotti synergistisiä vaikutuksia ihmisen paksusuolen karsinooman solulinjoja (HCT-116) vastaan ja korkean mitokondrioiden membraanipotentiaalin tukahduttamisen, kun nutraceuticalit olivat vapaassa muodossaan tai kapseloituina kiinteisiin lipidin nanohiukkasiin.
Erilaiset formulointiprosessit tähtäävät vaikuttavan farmaseuttisen ainesosan stabilointiin ja liukenemiseen ruoansulatuskanavassa, mutta kohdennettu vapautuminen tietyssä paikassa on edelleen haasteellista. Nanoteknologialla pyritään vastaamaan tähän tyydyttämättömään tarpeeseen.